手性药物技术指导原则
化学制药工艺学——第4章
第一节 概述 第二节 外消旋体拆分 第三节 利用前手性原料制备手性药物 第四节 利用手性源制备手性药物
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第一节 概述
一、手性药物与生物活性 手性(chirality) 一个物体不能与其镜像重 合。 手性物体与其镜像被称为对映异构体。
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1 手性分子的构型标记法-1
①R/S (绝对构型) • 顺时针：R1>R2>R3 R构型 • 逆时针：R3>R2>R1 S构型
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2 手性药物
定义：以单一异构体存在并注册的药物 特点：毒副作用小、使用剂量低和疗效高
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例1 L-多巴 (L-Dopa)
活性药物是L-多巴在多巴脱羧酶催化下经脱羧 反应形成的无手性化合物多巴胺。 多巴胺不能透过血脑屏障进入作用部位，因此 L-多巴作为多巴胺的生物前体发挥作用。 多巴脱羧酶具有立体专一性，只对L-多巴发挥 脱羧催化作用。 另外D-多巴不能被人体酶代谢，在体内蓄集， 可引起粒细胞减少等严重不良反应。
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•由等量对映异构体组成的外消旋混合物是一种 低共熔混合物，两种对映异构体互相作用，使 得外消旋混合物的熔点低于任一对映异构体。 •只有外消旋混合物才能利用直接结晶法进行拆 分。
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一、结晶法拆分外消旋混合物
1 结晶法拆分外消旋混合物
在一种外消旋混合物的过饱和溶液中，直接加 入某一对映体晶种，即可得到该对映体，这种结 晶方法叫做直接结晶法。
实际工作中，损失一点产率以获得高光学纯 产物是经常采用的策略。
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例 氨基酸的拆分(生物酶催化)
动力学拆分的不利之处是需要一步额外的反 应，完成非目标立体异构体的消旋化。 在动力学拆分过程中实现非目标异构体自动 消旋化，动力学拆分的最高产率为 100% ，而 不是 50% ，那么，动力学拆分可与其它拆分方 法以及不对称合成相媲美。
手性药物研究指导原则
手性药物质量控制研究技术指导原则一、概述三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性。
具有手性的化合物即称为手性化合物。
手性是自然界的一种基本属性，组成生物体的很多基本结构单元都具有手性，如组成蛋白质的手性氨基酸除少数例外，大都是L-氨基酸；组成多糖和核酸的天然单糖也大都是D构型。
作为调节人类的相关生命活动而起到治疗作用的药物，如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境，则不同的立体异构体所产生的生物活性就可能不同。
手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有手性轴、手性平面、手性螺旋等因素的化合物。
在本指导原则中所指的手性药物主要是指含手性中心的药物，其它类型的手性药物也可参考本指导原则的基本要求。
手性药物是指分子结构中含有手性中心（也叫不对称中心）的药物，它包括单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。
不同构型的立体异构体的生物活性也可能不同，大致可分为以下几种情况【1】：1）药物的生物活性完全或主要由其中的一个对映体产生。
如S-萘普生在体外试验的镇痛作用比其R 异构体强35倍。
2）两个对映体具有完全相反的生物活性。
如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。
3）一个对映体有严重的毒副作用。
如驱虫药四咪唑的呕吐副作用是由其右旋体产生的。
4）两个对映体的生物活性不同，但合并用药有利。
如降压药-萘必洛尔的右旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有保护作用；抗高血压药物茚达立酮【2】的R异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。
进一步的研究表明，S与R异构体的比例为1：4或1：8时治疗效果最好。
5）两个对映体具有完全相同的生物活性【3】。
指导原则解读系列专题_十四_手性药物的合成工艺及结构确证_张震
中国新药杂志[作者简介] 张震,男,讲师,博士,主要从事化学药品技术评价工作。
联系电话:(010)68585566-506,E -m a i l :Z h a n g z h @c d e .o r g .c n 。
·新药申报与审评技术·★指导原则解读系列专题(十四)手性药物的合成工艺及结构确证张 震,黄晓龙,李雪梅(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038) [摘要] 《手性药物质量控制研究技术指导原则》已于2006年12月由国家食品药品监督管理局发布,但国内的研发人员在进行手性药物的研究时,药学研究方面仍然未遵循手性药物研究的一般规律,与手性药物研究的技术要求有较大差距。
现结合审评实践对本指导原则中合成工艺研究及结构确证研究部分进行解读,希望能给申报单位的研究有所帮助。
[关键词] 手性药物;合成工艺;结构确证[中图分类号]R 95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2009)20-1937-05Ma n u f a c t u r e a n ds t r u c t u r e c o n f i r m a t i o no f c h i r a l d r u gZ H A N GZ h e n ,H u a n g X i a o -l o n g ,L I X u e -m e i(C e n t e r f o r D r u g E v a l u a t i o n ,S t a t e F o o d a n d D r u g A d m i n i s t r a t i o n ,B e i j i n g 100038,C h i n a )[A b s t r a c t ] T h e g u i d a n c e f o r t h e q u a l i t y c o n t r o l o f c h i r a l d r u g s h a d b e e n r e l e a s e d b y S F D Ao n D e c .2006.B u t t h e r e s e a r c h l e v e l f o r t h e c h i r a l d r u g s o f t h e d o m e s t i c r e s e a r c h e r s r e m a i n s t o b e v e r y l o wa n d t h e r e s t i l l h a d b e e n m a n y p r o b l e m s i n t h e r e s e a r c h o f t h i s k i n d o f d r u g s .I n t h i s a r t i c l e ,t h e w r i t e r i n t e n d e d t o i l l u m i n a t e t h e e s -s e n c e o f m a n u f a c t u r e a n d s t r u c t u r e c o n f i r m a t i o n p a r t o f t h i s g u i d a n c e a n dt o g i v e s u g g e s t i o n s t o t h e d o m e s t i c r e -s e a r c h e r s .[K e y w o r d s ] c h i r a l d r u g ;m a n u f a c t u r e ;s t r u c t u r e c o n f i r m a t i o n 手性药物是指分子结构中含有手性中心(包括手性碳、手性氮、手性硫等)的药物。
手性药物技术指导建议原则
手性药物药学研究技术指导原则
➢ （二）经过不对称合成 ➢ 1、首先应尽量查阅有关旳文件资料，充分了解所用不对
称合成反应旳反应机理、反应条件、立体选择性等，以选 用合适旳反应 ➢ 2、在工艺研究中应对该步不对称反应旳工艺操作参数进 行筛选优化，对产物旳立体异构体进行严格监测，拟定反 应旳工艺条件与反应产物旳光学纯度控制指标 ➢ 3、引入手性中心后，进行后续反应时仍可能产生外消旋 化，故一样需要根据终产品质控旳难度分别采用不同旳过 程控制方式，来综合控制终产品旳光学纯度。
手性药物药学研究技术指导原则
➢四、构造确证
手性药物构造确证旳总体原则：应注意确证手性药物分 子旳绝对构型，对各手性中心旳绝对构型是R还是S均应确证 清楚。对于单一旳立体异构体，只需确证其绝对构型；而对 于立体异构体旳混合物，需要对各立体异构体旳立体构型及 相互间旳百分比进行确证
手性药物药学研究技术指导原则
手性药物药学研究技术指导原则
➢ （二）手性药物立体构型确证旳主要措施 2．圆二色谱（CD ） 该项测试旳原理主要是经过测定光学活性物质（待测物） 在圆偏振光下旳Cotton效应，根据Cotton效应旳符号取得药物 构造中发色团周围环境旳立体化学信息，并与一种绝对构型已 知旳与待测药物构造相同化合物旳Cotton效应相比较，即可能 推导出待测物旳绝对构型。
手性药物技术指导建 议原则
手性药物药学研究技术指导原则
一、概述部分（概念和主要性）
1、概念： 三维构造旳物体所具有旳与其镜像旳平面形状完全一
致，但在三维空间中不能完全重叠旳性质，正如人旳左右 手之间旳关系，称之为手性，具有手性旳化合物即称为手 性化合物
手性药物药学研究技术指导原则
2、主要性：
1、药物旳药理作用完全或主要由其中旳一种对映体产生。如S-萘普生旳镇 痛作用比其R异构体强35倍
第四章手性药物制备技术
（三）结晶法拆分非对映异构体的新技术 1、特制的拆分剂——一个发展方向 2、相互拆分—— 拆分剂的两个对映异构体均可以得到， 那么可以运用Marckwald原理，向第一次拆分后的母液 中加入拆分剂的另一个对映异构体，即可得到另一个异 构体产物。 3、用少于1当量的拆分剂进行拆分——理论上，利用形 成非对映异构体进行外消旋体的拆分时，只有其中的一 个立体异构体的结晶从溶液中析出。因此有可能利用 1/2当量的拆分剂来完成经典拆分，这种改进称为半量 方法。
第四章手性药物制备技术
由于手性药物具有副作用少、使用剂量低和疗效以 上高等特点，颇受市场欢迎，销量迅速增长。研究 与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势，随着 合理药物设计思想的日益深入，化合物结构趋于复 杂，手性药物出现的可能性越来越大；另一方面用 单一异构体代替临床应用的混旋体药物，实现手性 转换，也是开发新药的途径之一。
第四章手性药物制备技术
3、拆分参数 一个拆分剂的拆分能力可以用拆分参数S表示，S
等于产物的化学收率K（收率50%时，K=1） 和光学纯 度t（光学纯度100%时，t=1）的乘积。因为拆分的化 学收率最大为50%，得到拆分的手性化合物光学纯度最 大为100% ，所以S最大为1。根据式4-2，S与p和n盐的 溶解度差别有关。
第四章手性药物制备技术
当最低共熔点混合物的组成接近其中一个纯组 分时，收率可达到最大理论量 （如图4-6所示）。 从 1:1混合物得到的纯P盐的最大理论收率可由式4-1计算：
第四章手性药物制备技术
就工业化的实际情况而言，通过一次结晶处理 得到光学纯度大于95%的产物，若化学收率大于 40% ，通常被认为是经济可行的拆分方法。目前存 在的主要问题是理论上尚不能预测两个非对映异构 体盐的溶解度之差，选择拆分剂的有效方法只能是 经验指导下的实践与尝试。
关于手性药物药学研究的几点看法
关于手性药物药学研究的几点看法审评三部药学组关于手性药物药学研究的几点看法审评三部药学组伴随着手性拆分技术以及不对称合成技术的日益成熟，手性药物的研究已成为新药研究的一大热点。
1992年1月美国FDA发布有关手性药物的指导原则。
据不完全统计，1999年美国FDA批准上市的37个新药中，18个为手性药物，其中16个为单一的对映体。
目前世界上正在开发1200种新药中，有820种为手性药物，其中612种以单一的对映体进行开发。
而在实际使用中，手性药物所占的比重也越来越大。
如1999年手性药物在全世界的销售额达到1150亿美元，比1998年的998亿美元增加了15.2%，约占当年药品总收入（3600亿美元）的三分之一。
具体到国内的新药研究领域，对单一的立体异构体药物的研究也越来越重视，申报品种逐渐增加。
由于手性药物的立体化学特征，以及体内酶、受体等生物大分子的立体特异性，对这类药物的研究及审评都有其特殊之处。
为更好地审评此类药物，我专业组先期进行了一些文献调研工作：除美国FDA 外，欧盟（具体要求同ICH）、加拿大及ICH都对手性药物的研发提出了一些具体要求。
药审中心根据以往审评工作结合与国内有关专家的专题讨论，对此问题也提出了初步的审评要点。
现将各方的情况简要概括如下：一、ICH对手性药物的要求ICH的指导原则对合成工艺、结构确证及稳定性研究均无明确要求，对质量标准的要求为：原料药：立体专属性的鉴别试验；规定另一异构体的限度；含测方法最好选用手性分析方法，如为非手性方法，则需同时采用其他对另一异构体的控制手段。
制剂：应有立体专属性的鉴别试验。
如果另一异构体不是降解产物，则不要求检测其含量，但鼓励采用立体专属性方法从严控制。
二、FDA对手性药物的要求对合成工艺、结构确证及质量标准均无明确要求，总体政策是应以立体化学的观点，采用合适的生产及控制手段来保证药物的鉴别、含量、质量及纯度。
但对稳定性研究提出了要求：原料药及制剂的稳定性研究应使用能评价其立体构型完整性的方法。
什么是手性药物
什么是手性药物？四川大学华西药学院郑虎教授解释说，如人体的左右手一样，在空间上不能完全叠合，却能互为镜像的奇特属性，我们就称之为“手”性。
具有互呈镜像结构的化学物分子互称为对映异构体或光学异构体，即左（右）手与右（左）手互称对映异构体。
手性药物是指只含单一对映体的药物，即只有一只“左手”或一只“右手”的药物。
而含有一对对映异构体的药物则好像人的左右手一样，左手——左旋体（（R型，D型，（+）型）与右手——右旋体（（S型，L型，（-）型）以同等的量共生，这样构成的药物称为消旋药物。
手性是自然界的本质属性之一，郑教授说，作为生命活动重要基础的生物大分子，如核酸、蛋白质、多糖等分别由具有手性的D-DNA、L-氨基酸、D-单糖构成，载体、酶、受体等也都具有手性，它们一起构成了人体内高度复杂的手性环境。
药物在进入体内后，其药理作用是通过与体内这些靶分子之间的严格手性匹配和分子识别能力而实现的。
立体结构相匹配的药物通过与体内酶、核酸等大分子中固有的结合位点产生诱导契合，从而抑制（或激动）该大分子的生理活性，达到治疗的目的。
一般情况下，具有手性药的药物，它的两个对映体在体内以不同的途径被吸收、活化或降解，所以在体内的药理活性、代谢过程及毒性存在着显著的差异。
当一个有手性的化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。
药物能起作用的仅是其中的一只“手”，这只高活性的“手”我们称为优对映体；而另一只“手”效力微小或干脆使不出“劲”，或不能很好地契合而成为无效对映体，或与其它大分子契合产生不同的药理作用，甚至产生毒性，称为劣对映体。
以前由于对此缺少认识，人类曾经有过惨痛的教训。
发生在欧洲震惊世界的“反应停”事件就是一例。
20世纪50年代，德国一家制药公司开发出一种镇静催眠药反应停（沙利度胺），对于消除孕妇妊娠反应效果很好，但很快发现许多孕妇服用后，生出了无头或缺腿的先天畸形儿。
虽然各国当即停止了销售，但却造成6000多名“海豹儿”出生的灾难性后果。
手性药物质量控制研究报告技术指导原则
手性药物质量控制研究技术指导原则一、概述三维构造的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性。
具有手性的化合物即称为手性化合物。
手性是自然界的一种根本属性，组成生物体的很多根本构造单元都具有手性，如组成蛋白质的手性氨基酸除少数例外，大都是L-氨基酸；组成多糖和核酸的天然单糖也大都是D构型。
作为调节人类的相关生命活动而起到治疗作用的药物，如果在参与体生理过程时涉及到手性分子或手性环境，则不同的立体异构体所产生的生物活性就可能不同。
手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有手性轴、手性平面、手性螺旋等因素的化合物。
在本指导原则中所指的手性药物主要是指含手性中心的药物，其它类型的手性药物也可参考本指导原则的根本要求。
手性药物是指分子构造中含有手性中心〔也叫不对称中心〕的药物，它包括单一的立体异构体、两个以上〔含两个〕立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。
不同构型的立体异构体的生物活性也可能不同，大致可分为以下几种情况【1】：1〕药物的生物活性完全或主要由其中的一个对映体产生。
如S -萘普生在体外试验的镇痛作用比其R异构体强35倍。
2〕两个对映体具有完全相反的生物活性。
如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的冲动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。
3〕一个对映体有严重的毒副作用。
如驱虫药四咪唑的呕吐副作用是由其右旋体产生的。
4〕两个对映体的生物活性不同，但合并用药有利。
如降压药-萘必洛尔的右旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有保护作用；抗高血压药物茚达立酮【2】的R异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。
进一步的研究说明，S与R异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好。
5〕两个对映体具有完全一样的生物活性【3】。
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• 1、概述部分：手性研究很重要 • 2、合成部分：手性原料药合成过程中手性中心的引 入方式及其与其他研究间的关联度 • 3、分析部分：手性药物结构确证及建立质量标准 • 4、制剂部分：处方筛选和确定过程中，如何避免手 性构型发生变化
手性药物药学研究技术指导原则
一、概述部分（概念和重要性）
2. 与稳定性研究间的关系
质量研究应对稳定性研究中采用的手性分析方法进行全面的验证工作，以 保证分析方法的立体专属性。其次，根据稳定性研究中手性杂质的变化情况， 判断手性药物的立体构型在各种环境因素的影响下，以及放置过程中是否稳定， 是否有外消旋化现象的产生，从而确定是否需在质量标准中控制这些手性杂质。
手性药物药学研究技术指导原则
三、原料药的制备
手性药物作为一类特殊的化学药物，对其制备工艺的研究首先需要遵循化学药 物制备工艺研究的指导原则，然后才能考虑其特殊性。在进行制备工艺研究时， 手性药物的一个特殊点即在于：在研究与制备过程中需要随时关注手性中心的变 化，并控制其光学纯度。
（一）、直接从起始原料或试剂中引入
终产品的光学纯度主要取决于以下两个方面：起始原料或试剂的光 学纯度；后续反应过程是否会影响到已有的手性中心，从而产生外消旋 化的可能性及程度。 在进行工艺研究时，对引入手性中心后的每步反应的中间体中的立 体异构体杂质进行检测。如没有发生外消旋化，则只需根据工艺优化与 验证的结果，在制备工艺中严格控制工艺操作参数即可；如可能会发生 部分外消旋化，则除了需严格控制工艺操作参数外，还需采用可靠的指 标对中间体的光学纯度进行控制，即对该步反应中间体中的立体异构
有相同的抗心率失常作用
结论：具有手性中心的药物，不进行手性研究是
不行的。
手性药物药学研究技术指导原则
手性药物药学研究的基本思路
手性药物药学研究的基本思路为：除了要遵循已有的各项药学研 究技术指导原则外，还需要针对手性药物的特点进行研究。
结构确证研究与原料药制备工艺间的关系
对于通过化学合成制备的手性药物来说，在确证其立体构型时， 应充分利用从制备工艺中所获取的信息，为结构确证提供必要线索，从 而使结构确证研究更容易进行。在鉴定立体异构体杂质的结构时，也可 以结合制备工艺中各步反应的机理与可能的副反应来综合分析，确定杂 质的可能结构范围后，再选择一些针对性强的结构确证方法加以验证， 以减少杂质结构确证研究的工作量，降低其难度
1、概念：
三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一 致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右 手之间的关系，称之为手性，具有手性的化合物即称为手 性化合物
手性药物药学研究技术指导原则
2、重要性：
1、药物的药理作用完全或主要由其中的一个对映体产生。如S-萘普生的镇
痛作用比其R异构体强35倍
手性药物药学研究技术指导原则
四、结构确证
手性药物结构确证的总体原则：应注意确证手性药物分 子的绝对构型，对各手性中心的绝对构型是R还是S均应确证 清楚。对于单一的立体异构体，只需确证其绝对构型；而对 于立体异构体的混合物，需要对各立体异构体的立体构型及 相互间的比例进行确证
手性药物药学研究技术指导原则
Hale Waihona Puke 手性药物药学研究技术指导原则
质量研究及标准制订与其它研究间的关系
1. 与制备工艺间的关系
质量研究时应结合制备工艺，分析工艺中可能产生的手性杂质，确定须在质 量研究中分析检测的目标杂质，然后根据这些杂质是属于非对映异构体还是对 映异构体，选取合适的分析方法，并且有针对性的进行这些杂质的检测方法的 验证工作
手性药物药学研究技术指导原则
（三）消旋体的拆分 采用手性拆分试剂与外消旋的中间体或终产品反应生成 非对映异构体，分离纯化得到所需的非对映异构体，再去掉 手性拆分试剂，从而得到所需的手性药物 1、采用光学纯度尽可能高的拆分试剂 2、尽量纯化与拆分试剂反应所得的非对映异构体，因为这 是控制成品光学纯度的重要步骤
2、两个对映体具有完全相反的药理作用。如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那 朵的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。
3、一个对映体有严重的毒副作用。如驱虫药四咪唑的呕吐副作用即由其右
旋体产生。
手性药物药学研究技术指导原则
4、两个对映体的药理作用不同，但合并用药有利。 5、两个对映体具有完全相同的药理作用。如普罗帕酮的两个对映体即具
（二）手性药物立体构型确证的主要方法 1．X射线衍射法（XRD） 由于单晶X射线衍射法可以独立确定分子的绝对构型，所 以在其他相关信息比较缺乏的情况下，如要确证手性药物的绝 对构型，建议采用单晶X射线衍射法
手性药物药学研究技术指导原则
（二）通过不对称合成 1、首先应尽可能查阅相关的文献资料，充分了解所用不 对称合成反应的反应机理、反应条件、立体选择性等，以 选取合适的反应 2、在工艺研究中应对该步不对称反应的工艺操作参数进 行筛选优化，对产物的立体异构体进行严格监测，确定反 应的工艺条件与反应产物的光学纯度控制指标 3、引入手性中心后，进行后续反应时仍可能产生外消旋 化，故同样需要根据终产品质控的难度分别采用不同的过 程控制方式，来综合控制终产品的光学纯度。
手性药物药学研究技术指导原则
（二）通过不对称合成 1、首先应尽可能查阅相关的文献资料，充分了解所用不 对称合成反应的反应机理、反应条件、立体选择性等，以 选取合适的反应 2、在工艺研究中应对该步不对称反应的工艺操作参数进 行筛选优化，对产物的立体异构体进行严格监测，确定反 应的工艺条件与反应产物的光学纯度控制指标 3、引入手性中心后，进行后续反应时仍可能产生外消旋 化，故同样需要根据终产品质控的难度分别采用不同的过 程控制方式，来综合控制终产品的光学纯度。
四、结构确证
（一）手性药物结构确证的基本原则 手性药物结构确证的总体原则：应注意确证手性药物分 子的绝对构型，对各手性中心的绝对构型是R还是S均应确证 清楚。对于单一的立体异构体，只需确证其绝对构型；而对 于立体异构体的混合物，需要对各立体异构体的立体构型及 相互间的比例进行确证
手性药物药学研究技术指导原则