第三节粘附分子的功能
细胞粘附分子在生物发育和免疫应答中的作用
细胞粘附分子在生物发育和免疫应答中的作用从古至今，人类一直在探索生命的奥秘，随着生物学的发展，越来越多的研究表明：细胞粘附分子在生物发育和免疫应答中起着至关重要的作用。
细胞粘附分子是细胞表面的一类重要蛋白质，它们可以使细胞在殖胞形成、胚胎发育、细胞增殖、呼吸、白血病、肿瘤等生物过程中起到粘附、传导信号等多重功能。
一、细胞粘附分子在生物发育中的作用细胞粘附分子在生物发育中发挥着重要的作用，如在胚胎发育过程中，细胞粘附分子参与了细胞的定向迁移、形态改变和胚层移动等过程，它们在细胞粘附、信号转导和分化中起重要的作用。
例如，在胚胎发育的早期，细胞粘附分子E-Cadherin参与了原肠胚的形成和分化，这是一种钙依赖性细胞粘附分子，它主要负责胚胎细胞在成双成对形式下的连接和纠正，维护了细胞的几何位置和边界。
而在胚胎的神经细胞分化和迁移中，细胞粘附分子N-Cadherin则起着重要的作用，它促进了神经元向正确的方向迁移和组织成神经网络，这对于神经系统的正常发育至关重要。
此外，经过多年的研究，发现细胞粘附分子在器官和组织形成中也起到了至关重要的作用，如在脊椎动物的器官形成过程中，细胞粘附分子Integrin参与了肌肉细胞和骨骼细胞的相互作用，在心血管系统中Integrin也参与了心脏和血管的发育。
二、细胞粘附分子在免疫应答中的作用免疫系统是人体抵御外来侵略的主要系统之一，而细胞粘附分子在免疫应答中也扮演着重要的角色。
它们可以协调T细胞、B细胞和其他免疫细胞的运动和相互作用，在免疫应答中起到连接和调节免疫细胞的作用。
例如，细胞粘附分子L-Selectin参与了T细胞和其他免疫细胞的黏附，使其能够在淋巴器官内自然地交互和协调，从而促进了免疫系统的协调。
另外，细胞粘附分子在炎症反应中也扮演着重要的角色，它们可以介导白细胞的运动和聚集，参与白细胞的趋化和粘附，从而实现白细胞的效应和调节，这对于机体对抗病原菌入侵具有重要的意义。
北大医学研究生课程-分子免疫学-CD分子和粘附分子-韩文玲教授
ITAM
免疫受体酪氨酸活化基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motifs, ITAM）：基本结构为YxxL/V，在胞膜相连 的PTK作用下，Y发生磷酸化，招募胞浆中具有SH2结构域的 其它PTK，启动细胞活化。
ITIM
免疫受体酪氨酸抑制基序 （immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs, ITIM ）：基本结 构为I/VxYxxL，在胞膜相连的PTK 作用下，Y发生磷酸化，招募胞浆 中具有SH2结构域的PTP，抑制细 胞活化。
（二）组成、分类及表达特点
1、 组成：CD1-CD350； 2、分类：
（1）T细胞； （2）B细胞； （3）Dc细胞； （4）髓样细胞； （5）粘附分子； （6）细胞因子/趋化因子受体等14种。
3、表达特点： 表达广泛；具有动态表达的特点。 T细胞发育: CD4-CD8-; CD4+CD8+; CD4+ or CD8+。
作用广泛，具有重要免疫调节作用；
协同促进T、B细胞活化。
1、协同T细胞活化的TIM家族TNFRSF成员
TIM家族TNFRSF成员在T细胞活化中的作用
（1）OX40：
主要作用于CD4＋T细胞，尤其是Th2细胞； 在CD28之后发挥作用，维持CD4＋T细胞存 活和免疫记忆； 阻断其作用，可特异抑制TE细胞存活，进而阻 断抗原特异性免疫应答，是自身免疫病治 疗的重要靶点。
（四） BTLA
免疫抑制分子； 活化T细胞和B细胞表达； BTLA缺陷小鼠有自身免疫病发病倾向； 在维持外周免疫耐受和弱化炎症反应方面，与PD-1有 一定的重叠性，其具体功能有待深入研究。
细胞黏附分子
（二）整合素家族
• 概念：整合素家族最初是 此类粘附分子主要介导细 胞与细胞外基质的粘附， 使细胞得以附着而形成整 体而得名。
• 组成：整合素家族的粘附 分子都是由α、β两条链 （或称亚单位）经非共价 键连接组成的异源二聚体。 α、β链共同组成识别配体 的结合点。
整合素分子的基本结构
（二）整合素家族
4）粘附作用是短暂和可逆的，且非高度特异性。
5）粘附分子所介导的粘附作用及信号转导均与粘附 分子密度及其与配体的亲和力有关。
二、黏附分子的结构特点
• CAM的结构由三部分组成： ①胞外区：肽链的N端部分，
带有糖链，负责与配体的识 别； ②跨膜区：多为一次跨膜； ③胞质区：肽链的C端部分， 或与质膜下的骨架成分直接 相连，或与胞内的化学信号 分子相连，以活化信号转导 途径。
三、黏附分子的命名和分类
• 以功能命名：如细胞间黏附分子(ICAM),血管细胞 黏附分子（VCAM），TCR，LFA-1等。
• 以CD命名：统称为CD抗原/分子。
• 粘附分子根据其结构特点可分为： 免疫球蛋白超家族 整合素家族 选择素家族 钙粘素家族 尚未归类的粘附分子
（一）免疫球蛋白超家族
许多参与抗原识别或细胞间相互作用的分子，具有与免疫球蛋 白相似的结构特征，即具有1个或多个免疫球蛋白V样或C样结 构域。将这些分子称为免疫球蛋白超家族。
（一）参与免疫细胞间的相互作用与活化
参与免疫细胞间的相互作用：辅助受体和协同刺激信号
（1）T细胞：CD28/CD80、LFA-1/ICAM-1、LFA2/LFA-3等增强TCR与APC表面抗原肽-MHC复合物 结合的亲和力；
粘附分子对T细胞的双向调节作用
（一）参与免疫细胞间的相互作用与活化
粘附分子的功能
粘附分子的功能第三节粘附分子的功能在体内，一种细胞可能同时表达多种粘附分子，一种粘附分子也可以表达于多种不同的组织细胞，而细胞间的相互粘附作用又可能由多对粘附分子受体/配体共同参与，单从某一对粘附分子的作用难于了解细胞粘附作用的全过程。
本节着重从粘附分子参与的体内某些生理或病理过程来介绍粘附分子的功能，并简述其分子基础。
一、炎症过程中白细胞与血管内皮细胞的粘附炎症过程的一个重要特征就是白细胞粘附、穿越血管内皮细胞，向炎症部位渗出。
这一过程一个重要的分子基础是白细胞与血管内皮细胞粘附分子的相互作用，表2-7例举了参与这一过程的粘附分子。
不同白细胞的渗出过程或渗出过程的不同阶段所涉及的粘附分子不尽相同。
1.不同粘附分子在粘附过程不同阶段所起的作用在体内由于血液处于不断流动状态，白细胞与血管内皮细胞的粘附作用是在血液流动产生的切力作用下进行的，因此白细胞与血管内皮细胞的相互粘附作用有其特殊性。
体内白细胞与血管内皮细胞的粘附作用包括白细胞沿血管壁流动的最初粘附作用，以及随后的加强粘附和穿越内皮细胞的过程。
为了模拟体内血液流动状态，在体外研究白细胞与血管内皮细胞的粘附作用时，采用了特殊的实验装置，使培养液中的中性粒细胞不断流动通过培养状态的单层内皮细胞。
实验表明，在流体产生的切力作用下，CD11/CD18与其配体ICAM-1对于中性粒细胞与血管内皮细胞的最初粘附几乎不起作用。
相比之下，L-seletin分子与其配体E-se lectin的结合则发挥重要的作用，抗L-selectin分子的单克隆抗体可明显阻断这种最初的粘附作用。
在随后发生的中性粒细胞与血管内皮细胞加强粘附并穿越血管内皮细胞的过程中，L-selectin分子与其配体的结合则几乎不起任何作用，而CD11/CD18与其配体的相互作用上升到关键地位。
已经粘附于血管内皮细胞的中性粒细胞L-selcetin分子表达水平显著下降，在趋化因子（如膜结合IL-8）的诱导下，CD11/CD18表达水平则明显升高。
黏附分子
整合素的配体可分为两类： ①一类是细胞外基质成分，整合素识别这类配体上特 定氨基酸序列；
②另一类配体属于免疫球蛋白家族的黏附分子如 ICAM、VCAM，它们参与细胞与细胞间的黏附。
一些整合素只是在特定时间、特定部位、特定条件 下被激活，活化的整合素能与配体结合并转导不同的信 号。
黏附斑（focal adhesion,FA）为细胞与细胞外基质通过整 合素介导黏附的一种结构。该结构以整合素为中心，整合素 的细胞外区与细胞外基质结合，其β亚基的胞内区直接通过α辅肌动蛋白和踝蛋白与肌动蛋白细丝相连。α-辅肌动蛋白和 踝蛋白能与黏附斑蛋白结合，黏附斑蛋白结合也与肌动蛋白 细丝结合。这样，通过整合素就把细胞外基质与细胞骨架蛋 白偶联起来。 黏附斑在细胞与细胞外基质的黏附和细胞的游走中发挥作 用。当整合素α亚基的胞外区与细胞外基质结合后，整合素发 生聚集，导致整合素β亚基的胞内区直接或间接相连的黏附斑 激酶（focal adhesion kinase,FAK）的激活，该酶是整合素信 号转导通路中的关键酶，激活后又可进一步激活多条细胞内 的信号转导途径，使细胞骨架蛋白重排。整合素除介导细胞 与细胞外基质及细胞间的相互识别和作用外，还是一类广泛 存在于各种细胞表面的能转导信号的受体。它们所介导的信 号转导通路控制细胞的黏附识别和运动性，决定了组织器官 的结构形成和空间定位，与细胞分化和停泊依赖性生长也有
3．细胞表面的寡糖 有些粘附分子如选择素家族 的配体是细胞膜上的寡糖分子。 4．血浆中的可溶性蛋白 如血浆中的纤维蛋白原 和无活性的补体。纤维蛋白原的表面有多个RGD序 列，它可作为连接分子，与多个血小板膜上的整合 素结合，介导血小板之间的粘附反应。细胞表面的 粘附分子通过与一个可溶性的配体结合介导细胞间 的粘附，是细胞间粘附的又一方式
细胞粘附分子在生物学中的作用
细胞粘附分子在生物学中的作用细胞粘附分子是一种蛋白质，主要作用是将细胞与周围环境粘附在一起，并促进细胞和细胞之间的黏附。
细胞粘附分子在生物学中扮演着重要的角色，涉及多个方面的细胞活动，如细胞生长、分化、移动、肿瘤侵袭等。
本文将从不同方面探讨细胞粘附分子在生物学中的作用。
1. 细胞黏附及细胞间相互作用细胞粘附分子与细胞膜内的细胞骨架结合，形成所谓的细胞外基质（ECM）与周围环境接触。
这种作用可以保证细胞在外部环境中的定位和连接。
在组织器官的发育、维护和修复中，细胞间的黏附和相互作用非常重要。
例如，在白血球的迁移过程中，协同作用细胞间的黏附分子能够导致白细胞快速移动到损伤部位发挥抗炎反应。
此外，细胞黏附分子如转铁蛋白受体，可以在身体内储存铁元素并将之转运到全身。
2. 细胞信号传导除了作为白血球移动的驱动力之外，细胞黏附分子还可以参与不同细胞中的信号传递。
例如，当细胞外基质与细胞膜上的黏附分子结合时，可以通过激活胞外信号反应激活内在分子，从而促进细胞活动。
细胞信号传递可以直接影响许多基因表达，从而决定细胞活动的命运。
这种作用与肿瘤发展密切相关。
3. 细胞增殖、分裂和转移在自然状态下，细胞黏附分子在细胞增殖和分裂中起着至关重要的作用。
事实上，细胞形态的改变与各过程之间的联系并不明显。
这表明细胞增殖和分裂过程中细胞黏附分子及其许多相关因素的作用非常重要。
例如，在癌症中，细胞与周围环境的缺失导致病理上不稳定的状态，这必然增加了恶性转移的风险。
因此，分子粘附剂可以直接影响肿瘤转移和代表性肿瘤的样本的生长。
结论总之，细胞黏附分子在生物学中的作用非常重要。
它们极大地促进了细胞的生长和黏附，维持并调节着细胞的外部环境，为细胞的正常功能提供了基础。
此外，细胞黏附分子在致病生物中的作用值得深入研究，因此，细胞黏附分子将会在基础和应用生物学研究领域中继续发挥重要作用。
第七章 白细胞分化抗原和粘附分子
第七章白细胞分化抗原和粘附分子第一节人白细胞分化抗原(leukocyte differenciation antigen )一、人白细胞分化抗原的概念（一）白细胞分化抗原的概念指造血干细胞在分化成熟为不同谱系、各个谱系分化不同阶段，以及成熟细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面分子。
白细胞分化抗原还表达在红系和巨核细胞/血小板谱系，并广泛分布于许多非造血细胞（血管内皮、成纤维、上皮、神经内分泌细胞等）。
白细胞分化Ag大都是跨膜的糖蛋白，有些是GPI（糖基磷脂酰肌醇）锚定在细胞膜上。
少数白细胞分化抗原是碳水化合物。
根据胞外区结构特点，可分为不同的家族或超家族。
常见的有：IgSF细胞因子受体家族C型凝集素超家族整合素家族TNFSFTNFRSF（二）CD（cluster of differentiation）的概念应用以单克隆抗体鉴定为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一种分化抗原归为同一个分化群，简称CD。
人CD的编号已从CD1～CD350，可大致分为14个组。
（见表7-1、附录Ⅱ）CD即对某一细胞膜上被人们（多个实验室的抗体）鉴定出，公认存在（确认）的分化抗原的称呼。
其后的序号代表该分化抗原的确认顺序。
简单地说，CD是对确认的一种具体的白细胞分化抗原的统一命名。
二、人白细胞分化抗原的功能与免疫相关的人白细胞分化抗原按照功能共刺激（或抑制）分子粘附分子特异性识别抗原受体特异性识别抗原辅助受体模式识别受体受体细胞因子受体★补体受体★NK细胞受体IgFc受体★•附：IgFc受体• 1.IgGFc受体•（1）CD64 （FcγRⅠ）表达于单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞，为IgGFc高亲和力受体。
•（2）CD32 （FcγRⅡ）表达于单核细胞、巨噬细胞、朗格汉斯细胞、粒细胞、B 细胞和血小板，是IgGFc低亲和力受体。
（3）CD16 （FcγRⅢ）表达于NK细胞、巨噬细胞、肥大细胞、中性粒细胞，是IgGFc 低亲和力受体。
细胞粘附分子的种类及其表达与功能
细胞粘附分子的种类及其表达与功能细胞是生物体最基本的组成单位。
细胞内的分子可以对外界环境产生反应，同时也受到大小分子的影响。
在细胞内部，分子会相互作用，形成复杂的结构。
而在细胞与外界交互时，细胞粘附分子则起着非常重要的作用。
本文将介绍几种常见的细胞粘附分子及其表达与功能。
一、整合素整合素是一种跨膜糖蛋白，是细胞外基质与细胞之间的桥梁。
整合素家族成员很多，包括α和β亚基，它们可以结合在一起，形成两个相互交错的齿轮状结构，形成完整的分子。
整合素与胶原蛋白、纤维连接蛋白等细胞外基质分子有着特异的配对结构，可以参与细胞黏附、细胞迁移、细胞与毒素相互作用等生命活动。
在人体内，整合素也有着各种功能，不同类型的细胞表达的整合素也不同。
在免疫系统中，白细胞表达的整合素如LFA-1和VLA-4等，可以与内皮细胞表面的分子结合，促进白细胞穿过血管壁，进入组织；在心血管系统中，血小板表面的整合素可以与内皮细胞表面的von Willebrand因子结合来形成血栓，防止出血。
二、选择素选择素是肝素糖蛋白，与整合素一样，是一种跨膜糖蛋白。
不同于整合素的是，选择素具有多种类型，如E选择素、L选择素和P选择素等，可以分别表达在内皮细胞和白细胞等处。
选择素与内皮细胞表面的粘蛋白和糖蛋白相互作用，促进白细胞在血管壁内缘的滚动、黏附和穿过血管壁，参与炎症反应、免疫过程以及其他生命活动。
三、黏附分子黏附分子（cell adhesion molecule，CAM）是一类糖蛋白，它们广泛表达在各种生物系统中。
不同类型的黏附分子在细胞大小、组织、分化状态和背景中表现出不同的表达模式、亚型和功能。
黏附分子分为四类：免疫球蛋白超家族、集合素超家族、整合素家族和药物靶点家族。
免疫球蛋白超家族黏附分子（immunoglobulin superfamily，IgSF）包括ICAM-1、ICAM-2、IgG-SF等，参与到许多的细胞黏附和细胞免疫反应中。
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第三节粘附分子的功能
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第三节粘附分子的功能
在体内，一种细胞可能同时表达多种粘附分子，一种粘附分子也可以表达于多种不同的组织细胞，而细胞间的相互粘附作用又可能由多对粘附分子受体/配体共同参与，单从某一对粘附分子的作用难于了解细胞粘附作用的全过程。
本节着重从粘附分子参与的体内某些生理或病理过程来介绍粘附分子的功能，并简述其分子基础。
一、炎症过程中白细胞与血管内皮细胞的粘附
炎症过程的一个重要特征就是白细胞粘附、穿越血管内皮细胞，向炎症部位渗出。
这一过程一个重要的分子基础是白细胞与血管内皮细胞粘附分子的相互作用，表2-7例举了参与这一过程的粘附分子。
不同白细胞的渗出过程或渗出过程的不同阶段所涉及的粘附分子不尽相同。
1.不同粘附分子在粘附过程不同阶段所起的作用在体内由于血液处于不断流动状态，白细胞与血管内皮细胞的粘附作用是在血液流动产生的切力作用下进行的，因此白细胞与血管内皮细胞的相互粘附作用有其特殊性。
体内白细胞与血管内皮细胞的粘附作用包括白细胞沿血管壁流动的最初粘附作用，以及随后的加强粘附和穿越内皮细胞的过程。
为了模拟体内血液流动状态，在体外研究白细胞与血管内皮细胞的粘附作用时，采用了特殊的实验装置，使培养液中的中性粒细胞不断流动通过培养状态的单层内皮细胞。
实验表明，在流体产生的切力作用下，CD11/CD18与其配体ICAM-1对于中性粒细胞与血管内皮细胞的最初粘附几乎不起作用。
相比之下，L-seletin分子与其配体E-selectin的结合则发挥重要的作用，抗L-selectin 分子的单克隆抗体可明显阻断这种最初的粘附作用。
在随后发生的中性粒细胞与血管内皮细
胞加强粘附并穿越血管内皮细胞的过程中，L-selectin分子与其配体的结合则几乎不起任何作用，而CD11/CD18与其配体的相互作用上升到关键地位。
已经粘附于血管内皮细胞的中性粒细胞L-selcetin分子表达水平显著下降，在趋化因子（如膜结合IL-8）的诱导下，
CD11/CD18表达水平则明显升高。
事实上，L-selectin分子表达下降可减少对已粘附中性粒细胞的牵拉作用，有利于CD11/CD18介导的中性粒细胞的穿越血管内皮细胞过程。
表2-7参与白细胞与血管内皮细胞粘附的粘附分子
白细胞粘附分子（受体）主要表达细胞内皮细胞的粘附分子（相应配体）CD11a/CD18 N.L.M ICAM-1、ICAM-2、ICAM-3 CD11b/CD18 N.L.M ICAM-1 CD11c/CD18 N.L.M VLA-4(CD49d/CD29) L.M ICAM-1 l-selectin(CD62L)
N.L.M E-selectin、P-selectin CD15 N E-selectin、P-selectin
注：N：中性粒细胞L：淋巴细胞M：单核细胞
2.膜结合细胞因子在白细胞与血管内皮细胞粘附过程中所起的作用调节上述白细胞粘附分子表达的细胞因子有血管内皮细胞膜表面结合的IL-8、GM-CSF、PAF等对中性粒细胞具有趋化作用的细胞因子，血管内皮细胞所合成的上述细胞因子主要以膜结合（membrane-bound)的形成表达于血管内皮细胞表面。
中性粒细胞与血管内皮细胞的粘附过程是在血管内皮细胞膜结合细胞因子调节作用下多种粘附分子按顺序协调作用的复杂过程（图2-12）。
在中性粒细胞粘附、穿越血管内皮细胞的过程中，IL-8、GM-CSF和PAF等细胞因子发挥着关键的调节作用，没有上述细胞因子的作用，最初粘附到血管内皮细胞的中性粒细胞可能重新回到血流中去。
膜结合细胞因子的存在作用其特殊意义，它可以使细胞因子的作用局限化，促进白细胞的粘附、渗出、游离的细胞因子（IL-8等）作用于白细胞减少其L-selectin 分子的表达，反而抑制白细胞的粘附、渗出。
血管内皮细胞表面不同的膜结合细胞因子不同白细胞粘附作用的选择性激活可能是选择白细胞粘附、渗出过程的因素之一。
图2-12中性粒细胞粘附、穿越血管内皮细胞过程的模式图淋巴细胞的粘附、渗出过程可能采取相似的方式，只是所涉及的粘附分子及粘附激活机制有所不同。
即最初是由seectin分子介导的淋巴细胞与血管内皮细胞的不稳定的粘附，随后血管内皮细胞的膜结合细胞因子作用于淋巴细胞激活其integrin分子，导致加强粘附及穿越血管内皮细胞的过程。
粘附分子在白细胞渗出过程中的重要作用在先天性白细胞粘附缺陷症（leukocyte adhesion deficiency，LAD）发病机理中得到了证实。
该病的临床特征是反复发生难以治愈的感染。
LAD可分为LAD-1和LAD-2两型。
LAD-1型患者白细胞CD11/CD18分子表达缺陷，因此不能与FN和C3bi结合，丧失非特异的调理作用；此外，虽然白细胞可以沿血管壁流动，由于不能与血管内皮细胞表面粘附分子ICAM-1结合，白细胞不能渗出到炎症部位。
LAD-2型患者白细胞S-Lewis x(CD15s）表达缺陷，不能有效的与E-selectin分子结合，白细胞沿血管壁的流动能力显著低于正常人，同样也不能向炎症部位渗出。
因此阻断白细胞与血管内皮细胞的粘附和白细胞的渗出有可能成为预防和治疗性疾病的一种新的手段。
3.细胞因子在白细胞选择性渗出过程中的作用不同炎症具有不同类型的炎细胞浸泣，如急性炎症以中性粒细胞渗出和浸润为主，慢性炎症往往以淋巴细胞浸润为主，Ⅰ型超敏反应的变态反应性炎症以嗜碱性粒细胞的选择性渗出为主，迟发型超敏反应性炎症则以单核细胞、T细胞浸润为特征。
虽然目前对白细胞选择性渗出的机理还不完全明了，但已有的证据
显示粘附分子在不同类型白细胞表达的差异以及细胞因子对粘附分子表达的不同调节作用可能是重要的因素。
如IL-4和IFN-γ作用于血管内皮细胞可以选择性地诱导粘附性粒细胞表达，在中性粒细胞不表达，因此IL-4和IL-4和IFN-γ可以选择性的促进除中性粒细胞以外的白细胞的粘附作用。
IL-4和IFN-γ是由活化T淋巴细胞产生的细胞因子，炎症局部活化T淋巴细胞可能通过产生IL-4和IFN-γ等细胞因子作用于局部血管内皮细胞，促进白细胞的渗出，因此IL-4和IFN-γ可能在免疫介导的炎症性疾病中发挥重要作用。
此外，IL-8、GM-CSF和PAF等膜结合细胞因子也可能是导致白细胞选择性渗出的重要因素。