肝纤维化指数的临床应用评价
应用超声评分联合STE_
∗基金项目:广东省科技厅科研基金资助项目(编号: 2021JH03102)作者单位:518052广东省深圳市华中科技大学协和深圳医院超声科第一作者:彭玉静,女,36岁,大学本科,主治医师㊂E-mail: pyj552@ ㊃病毒性肝炎㊃应用超声评分联合STE/STQ定量检测肝脏硬度评估慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度价值研究∗彭玉静,郭航,陈俊光㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀探讨应用声触诊弹性成像(STE)和声触诊弹性测量(STQ)参数联合超声评分评估慢性乙型肝炎(CHB)患者肝纤维化程度的价值㊂方法㊀2020年1月~2022年12月我院诊治的106例CHB患者,均行肝活检病理学检查,以肝组织肝纤维化Metavir分期为F2及以上为显著性肝纤维化㊂分别使用STE和STQ行肝脏硬度测量(LSM),使用二维超声图像评估肝纤维化超声评分㊂应用受试者工作特征(ROC)曲线评估指标诊断显著性肝纤维化的效能㊂结果㊀在106例CHB患者中,肝组织病理学检查ȡF2期肝纤维化者62例,<F2期者44例;显著性肝纤维化者LSM STE㊁LSM STQ和LSM超声分别为(12.7ʃ2.2)kPa㊁(13.3ʃ2.3)kPa和(10.5ʃ2.2)分,均显著大于无显著性肝纤维化者ʌ分别为(9.2ʃ2.1) kPa㊁(8.9ʃ1.7)kPa和(7.2ʃ1.3)分,均P<0.05ɔ;ROC曲线分析显示,LSM STE㊁LSM STQ和LSM超声诊断CHB患者显著性肝纤维化的AUC分别为0.869(95%CI为0.803~0.935)㊁0.809(95%CI为0.728~0.891)和0.767(95%CI为0.679~ 0.855),其截断点分别为11.6kPa㊁11.9kPa和8.7分,而三者联合诊断的效能显著优于单一指标诊断(其AUC为0.949, 95%CI为0.912~0.986,P<0.05)㊂结论㊀应用LSM联合诊断CHB患者显著性肝纤维化的效能较高,作为无创诊断方法,值得临床进一步验证㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀慢性乙型肝炎;肝纤维化;超声;声触诊弹性成像;声触诊弹性测量;诊断㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2024.03.007㊀㊀Liver fibrosis assessment by US elastography in patients with chronic hepatitis B㊀Peng Yujing,Guo Hang,Chen Junguang.Department of Ultrasound,Union Hospital,Affiliated to Huazhong University of Science and Technology,Shenzhen 518052,Guangdong Province,China㊀㊀ʌAbstractɔ㊀Objective㊀The aim of this study was to investigate the diagnostic performance of sound touch elastography (STE)and sound touch quantify(STQ)combined with ultrasound(US)score for assessment of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B(CHB).Methods㊀106patients with CHB were enrolled in our hospital between January2020and December 2022,and they all underwent liver biopsies for the assessment of liver fibrosis Metavir staging(ȡF2as significant liver fibrosis). The liver stiffness measurement(LSM)was obtained by STE and STQ.The ultrasound score for liver fibrosis was calculated according to the two-dimensional ultrasonography.The receiver operating characteristic(ROC)curve was applied to assess the diagnostic efficacy of US parameters.Results㊀Among the106patients with CHB,theȡF2liver fibrosis were found in62cases and<F2(no significant liver fibrosis)in44cases;the LSM STE,LSM STQ and LSM U S in patients with significant liver fibrosis were (12.7ʃ2.2)kPa,(13.3ʃ2.3)kPa and(10.5ʃ2.2),all significantly greater than[(9.2ʃ2.1)kPa,(8.9ʃ1.7)kPa and(7.2ʃ1.3),respectively,all P<0.05]in patients without significant liver fibrosis;the ROC analysis showed that the AUCs were0.869 (95%CI:0.803-0.935),0.809(95%CI:0.728-0.891)and0.767(95%CI:0.679-0.855),when the LSM STE,LSM STQ and LSM U S were applied for predicting the significant liver fibrosis,and the diagnostic performance of the three parameter combination was much superior to any one of them(the AUC was0.949,with the95%CI of0.912-0.986,P<0.05).Conclusion㊀The combination of LSM STE,LSM STQ and LSM US is greatly efficacious in predicting significant liver fibrosis in patients with CHB,and as a non-invasive diagnosis,it is worthy of further clinical verification.㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Hepatitis B;Liver fibrosis;Ultrasonography;Sound touch elastography;Sound touchquantify;Diagnosis㊀㊀慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)可进展为肝硬化和肝细胞癌㊂肝纤维化是肝脏对慢性损伤的病理性修复反应,也是CHB进展为肝硬化过程的重要病理学改变[1]㊂组织学上,肝纤维化具有可逆性,但进一步发展引起肝小叶结构紊乱㊁肝细胞结节性再生,形成肝硬化的假小叶结构,则难以逆转,故明确CHB患者肝纤维化程度是制定诊疗方案的关键[2]㊂病理学检查是诊断肝纤维化程度的金标准,但系创伤性检查,应用受限㊂超声作为无创性诊断工具,常规二维超声也可通过观察肝实质和肝被膜回声等特征,计算超声评分,评估纤维化程度[3]㊂弹性超声成像是评估组织硬度的新技术,其中声触诊弹性测量(sound touch quantify,STQ)可利用剪切波传导信号,定量评估肝组织硬度[4]㊂声触诊弹性成像(sound touch elastography,STE)则是以二维剪切波弹性成像为基础的新成像技术,能形成直观的㊁彩色编码的弹性图像,较STQ技术能采集到更多的数据,检测结果也更稳定[5]㊂本研究使用超声无创性检查,采用超声评分与STE和STQ联合测量评估CHB 患者肝纤维化程度,现将结果报道如下㊂1 资料与方法1.1一般资料㊀2020年1月~2022年12月我院诊治的CHB患者106例,男性77例,女性29例;年龄为27~62岁,平均年龄为(39.7ʃ5.4)岁㊂符合‘慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)“[6]诊断标准㊂纳入患者检查前未行抗肝纤维化治疗㊂排除标准:⑴合并其他肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒感染;⑵合并自身免疫性肝炎㊁酒精性肝病㊁肝脏肿瘤等其他肝病;⑶合并慢性充血性心力衰竭等引起肝脏淤血性疾病;⑷中度及以上脂肪肝;⑸既往有肝脏介入治疗或手术治疗史㊂1.2超声检查㊀使用迈瑞Renas7彩色多普勒超声诊断仪,探头频率为3.5~5.0MHz㊂检查时,嘱患者仰卧位,右上肢抬至头顶,充分暴露肝区㊂使用二维超声观察肝脏内部回声,接着嘱患者深吸气,将腹部鼓起并屏气以配合扫查㊂参考超声二维图像肝纤维化评分法[7],根据肝脏二维超声特点计分:肝实质回声(光点均匀㊁细腻为1分,回声增强且不均匀㊁粗糙为2分,呈小结节状或斑片状为3分,结节ȡ0.5cm 呈网状或条索状为4分)㊁肝被膜回声(平整㊁光滑为1分,增厚且不平整或见细水纹为2分,小结节状或节段状为3分,波浪状或锯齿状被膜为4分)㊁肝边缘(尖锐为1分,轻度钝化为2分,轻度钝化且形态失常为3分,重度钝化伴形态失常为4分)㊁肝静脉(清晰为1分,变细且清晰为2分,粗细不均或狭窄为3分,纤细或显示不清为4分)㊁脾脏厚度(<4cm 为1分,ȡ4cm且<6cm为2分,ȡ6cm且<8cm为3分,ȡ8cm为4分)㊂以上5项超声特点计分相加为最终超声评分,评分范围为5~20分㊂评分越高,提示肝纤维化程度越严重;在右腋前线第7~9肋间,选择肝右前叶切面,避开肝内大血管㊁肝被膜和胆管等结构,选择直径2.0cm的感兴趣区,切换为STE模式,设置参数:图像深度为8.0cm,弹性量程为30kPa,弹性取样框为4.0cmˑ3.0cm㊂将取样框置于肝被膜下1.0~2.0cm处,嘱患者屏气3~5s,在图像稳定时冻结,记录STE模式下肝脏硬度测量(LSM)值㊂在同一位置测量5次,取中位数;切换为STQ模式,调节取样框为1.5cmˑ1.0cm㊂与STE模式一样,测量肝脏硬度㊂STE测量成功的标准:运动稳定指数ȡ4颗星,且可信度指数>90%(图1A); STQ测量成功的标准:运动稳定指数ȡ4颗星(图1B)㊂图1㊀STE和STQ模式下肝脏硬度检测A:STE模式下检测成功,其运动稳定指数ȡ4颗星,且可信度指数>90%,肝脏弹性测量值为4.79kpa;B:ST Q 模式下检测成功,其运动稳定指数ȡ4颗星,肝脏弹性测量值为6.28kpa1.3肝活检㊀在超声检查后48h内行肝穿刺活检㊂检查前,患者签署知情同意书㊂取肝右叶组织,经10%福尔马林固定㊁石蜡包埋㊁切片㊂应用Metavir 肝纤维化分期标准[8],其中F0为无纤维化,F1为汇管区纤维化㊁无纤维间隔形成,F2为汇管区纤维化伴少量纤维间隔形成,F3为存在明显的纤维间隔, F4为肝硬化㊂ȡF2期为显著性肝纤维化㊂1.4统计学方法㊀应用SPSS26.0软件进行统计学分析,首先应用Shapiro-Wilk进行正态性检验,对符合正态分布的计量资料以(xʃs)表示,采用t检验;计数资料以%表示,采用x2检验或Fisher精确概率计算;应用受试者工作特征(receiver operating char-acteristic,ROC)曲线线性分析,得到曲线下面积(area under the curve,AUC),采用非参数Mann-Whitney U检验比较诊断效能㊂P<0.05为差异有统计学意义㊂2㊀结果2.1两组基线资料比较㊀在106例CHB患者中,肝组织病理学检查发现,Metavir肝纤维化分期为F0期13例,F1期31例,F2期34例,F3期21例和F4期7例,其中ȡF2期显著性肝纤维化者62例,<F2期无显著性肝纤维化者44例;显著性肝纤维化与无显著性肝纤维化者年龄㊁性别㊁体质指数等基线资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),而显著性肝纤维化者LSM STE㊁LSM STQ和SM超声均显著大于无显著性肝纤维化者,差异有统计学意义(均P<0.05,表1)㊂2.2STE和STQ参数联合超声评分诊断CHB患者显著性肝纤维化的效能情况㊀经ROC曲线分析显示, LSM STE㊁LSM STQ和LSM超声评估CHB患者显著性肝纤维化具有较高的诊断效能值(均P<0.05),而三者联合诊断的效能显著优于单一指标诊断(P<0.05,表2㊁图2)㊂表1㊀两组基线资料[%,(xʃs)]比较显著性肝纤维化(n=62)无显著性肝纤维化(n=44)年龄(岁)38.0ʃ5.339.3ʃ5.7男性46(74.2)31(70.5)体质指数(kg/m2)23.1ʃ2.222.9ʃ2.0高血压7(11.3)3(6.8)糖尿病4(6.5)2(4.5)白细胞计数(ˑ109/L)7.9ʃ1.77.4ʃ1.5血小板计数(ˑ109/L)189.4ʃ28.2181.3ʃ25.1 HBV DNA(Ig U/mL) 6.7ʃ1.17.0ʃ1.2 ALT(U/L)61.5ʃ5.959.7ʃ5.7 AST(U/L)49.4ʃ5.348.3ʃ5.1 LSM STE(kPa)12.7ʃ2.2①9.2ʃ2.1 LSM STQ(kPa)13.3ʃ2.3①8.9ʃ1.7 LSM超声(分)10.5ʃ2.2①7.2ʃ1.3表2㊀LSM评估CHB患者显著性肝纤维化的效能截断点AUC95%CI敏感度(%)特异度(%)P值LSM STE11.6kPa0.8690.803~0.93567.790.9<0.001 LSM STQ11.9kPa0.8090.728~0.89175.875.0<0.001 LSM超声8.7分0.7670.679~0.85556.595.5<0.001三项联合-0.9490.912~0.98680.670.5<0.001图2㊀LSM评估CHB患者显著性肝纤维化的ROC曲线3㊀讨论肝纤维化是CHB患者病情进展为肝硬化的重要病理学基础㊂早期肝纤维化具有可逆性,晚期则难以逆转㊂明确肝纤维化程度可为临床制定治疗方案提供指导意见[7-9]㊂肝活检组织病理学检查是诊断肝纤维化的金标准㊂肝纤维化Metavir分期是‘肝纤维化诊断及治疗共识(2019年)“推荐应用的判断肝纤维化程度的标准,具有简单㊁重复性好等优点,但肝穿刺创伤较大,有0.3%患者在穿刺后发生严重并发症,临床难以广泛实施,其应用受限[10]㊂超声作为无创检查手段,是诊断肝纤维化应用最多的工具之一㊂传统二维超声可结合肝脏回声特点㊁肝边缘形态㊁肝静脉特点等评估肝纤维化程度,虽然存在主观性较强等缺陷,但在肝纤维化诊断方面具有一定的应用价值[11]㊂本研究CHB伴有显著性肝纤维化患者超声评分显著高于无显著性肝纤维化患者, LSM超声诊断CHB患者显著性肝纤维化的AUC为0.767(95%CI为0.679~0.855),其截断点为8.7分,提示常规超声检查评分也能初步评估肝纤维化程度㊂肝组织成纤维细胞产生大量的细胞外胶原纤维,导致细胞外基质过度沉积,造成小叶结构紊乱和血流改变,这些改变随肝纤维化程度的加剧而加重,故超声检测肝实质和肝被膜等特征变化也可初步评估肝纤维化程度[12]㊂STE和STQ均是利用声辐射力脉冲诱导形成剪切波,通过声波探测组织力学形变特性,组织硬度越大,其剪切波速度越快[13]㊂STE可结合高质量图像处理技术高分辨和高准确性地形成彩色编码弹性图像,绿色为高质量的剪切波,黄色或红色提示质量差,不仅实时选取图像质量良好的组织硬度值,对于肥胖等弹性成像困难者,还能利用穿透模式提高测量成功率[14,15]㊂STQ技术可定点测量组织硬度,但图像分辨率稍逊于STE技术㊂对于肥胖者,STQ需自行调节图像深度,显示更多的肝实质,且取样框放置需准确,应处于弹性图像中心均匀和稳定的区域,检测失败风险大于STE技术[16,17]㊂另外,考虑到STE和STQ检测均可受呼吸运动等因素的影响,造成测量结果与实际结果之间存在偏差㊂本研究采用同一位置多次测量,取其中位数的方式,避免了测量误差㊂结果显示,STE和STQ检查均成功,LSM STE和LSM STQ诊断CHB患者显著性肝纤维化的截断点分别为11.6kPa和11.9kPa,但LSM STE诊断的AUC 值为0.869(95%CI为0.803~0.935),略高于LSM STQ诊断的AUC值0.809(95%CI为0.728~ 0.891),提示STE技术测量的肝组织硬度更为准确,可能与STE技术具有更好的穿透力,也能减少呼吸运动幅度过大导致的测量值与实际值的偏差,其准确性更高有关[18]㊂此外,本研究经ROC曲线分析发现,LSM STE㊁LSM STQ联合LSM超声诊断CHB患者显著性肝纤维化的AUC值为0.949(95%CI为0.912~0.986),显著优于单一超声参数或评分评估㊂仅采取LSM STE或LSM STQ判断肝纤维化可能过于片面,结合其他超声征象共同判断更有利于提高准确性[19,20]㊂ʌ参考文献ɔ[1]Ozturk A,Olson MC,Samir AE,et al.Liver fibrosis assessment:MR and US elastography.Abdom Radiol(NY),2022,47(9): 3037-3050.[2]Yang M,Wei L.Impact of NAFLD on the outcome of patients withchronic hepatitis B in Asia.Liver Int,2022,42(9):1981-1990.[3]黄平,曾霞,张亚萍,等.肝静脉波形分型联合肝脏超声半定量评分对慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度评估价值研究.实用肝脏病杂志,2022,25(2):187-190.[4]丁世兰,朱成诚,肖春华,等.剪切波弹性成像及血清学模型评估慢性肝病纤维化.中国临床研究,2023,36(1):70-75. 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肝纤维化Ishak评分系统
肝脏I shak评分
肝硬化Ishak评分系统
A 门管区周围或周围间隔区交界面肝炎（碎片状坏死）
0.无
1.轻微（局灶性，少数门管区）
2.轻微/中等（局灶性，大多数门管区）
3.中等（连续性，<50%的门管区及间隔区）
4.严重（连续性，>50%的门管区及间隔区）
B 融合性坏死
0.无
1.局灶性融合性坏死
2.部分区域3区坏死
3.大多数区域3区坏死
4.3区坏死+偶见门管区-中心静脉（P-C）桥接
5.3区坏死+多发性门管区-中心静脉（P-C）桥接
6.全小叶或多发性小叶坏死
C 局灶性（斑状）溶解性坏死，凋亡及局灶性炎症
0.无
1.每*10倍视野下有1个坏死区或更少
2.每*10倍视野下有2-4个坏死区
3.每*10倍视野下有5-10个坏死区
4.每*10倍视野下有10个以上坏死区
D 门管区炎症
0.无
1.轻度，部分或所有门管区
2.中度，部分或所有门管区
3.中度/严重，所有门管区
4.严重，所有门管区
纤维化评分
0.无纤维
1.部分门管区有纤维增生，有或无短的纤维隔膜
2.大多数门管区有纤维增生，有或无短的纤维隔膜
3.大多数门管区有纤维增生，偶见门管区以纤维桥连
4.门管区纤维增生，同时伴有明显的纤维桥连（门管与门管之间及门管与中心静脉之间）
5.明显的桥连（门管与门管和/或门管与中心静脉），偶见结节（不完全硬化）
6.可能或明确的肝硬化
（学习的目的是增长知识，提高能力，相信一分耕耘一分收获，努力就一定可以获得应有的回报）。
慢性乙型肝炎肝纤维化血清学指标的诊断效能评价
含 量较 少 ， 因 传 统 电 阻 抗 法 所 受 到 的 各 方 面 影 响 因 素 （ 如 且 诸
气 泡 、 物 、 胞 碎 片 、 脉 冲 噪声 信 号 等 ） 多 ， 检 测 低 细 胞 污 细 电 较 在 数 标本 时 常受 到干 扰 ， 应 用 电 阻 抗 法 精 确 计 数 胸 腔 积 液 、 要 腹 水 白细 胞还 存 在 许 多 障 碍 ＿ 。不 过 随 着 应 用 激 光 散 射 法 和 流 ６ ］ 式 细胞 术 的新 一 代 全 自动 血 液 分 析 仪 问 世 之 后 ， 白细 胞 进 行 对 化 学法 区别 染 色 检 测 技 术 为 胸 腔 积 液 、 水 等 低 细 胞 数 标 本 的 腹 准 确计 数 分 群 另 辟 了一 条 崭 新 的途 径 ， 渐 显 其 在 该 领 域 的应 并 用 价值 和 广 阔前 景＂ 。本 研 究 之 所 以采 用 Ｂ 一３ ０Ｄ Ｆ ］ Ｃ ５０ ＩＦ通 道
断 方 法 成 为 实验 医学 关注 的焦 点
１ 资料 与 方法
１１ 一般资料 ．
来 计数 胸 腔 积 液 、 水 有 核 细 胞 ， 因 为 Ｄ Ｆ 腹 是 Ｉ Ｆ通 道 是 应 用 化
Ｓ ｘ ｅｔＰ ｎｌｏ ｙｏ ｒ ［ ］ Ｃｉ ａ ｅ ｔｌ Ｈ Ｅ ｐ ｒ ａｅ ｎ Ｃ ｔｍｔ Ｊ ． ｌ Ｌ ｂ Ｈａｍａｏ ， ｙ ｎ
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［］ 许 文 荣 ， 俊 侠 ． 床 血 液 学 检 验 ［ ． 京 ： 南 大 学 出 ２ 谷 临 Ｍ］ 南 东
版 社 ，０ １ ２０ ．
肝纤维化四项指标及其意义
肝纤维化四项指标及其临床意义HA ,Hyaluronidase（透明质酸酶）：为基质成分，可较准确灵敏地反映肝内已生成的纤维量及肝细胞受损状况，有认为本指标较之肝活检更能完整反映出肝全貌，是肝纤维化和肝硬变的敏感指标。
1）血清HA在急肝、慢迁肝时轻度升高；慢活肝时显著升高；肝硬化病人血清HA极度升高。
2）血清HA水平是反映肝损害严重程度、判断有无活动性肝纤维化的定量指标。
3）对慢迁肝与慢活肝的鉴别诊断，慢迁肝HA浓度与正常人无差别，而慢活肝的升高明显。
4）反映肝细胞功能，肝脏纤维化形成和程度，反映肝脏炎症性病变。
5）有助于估价肝病发展趋势，在急性肝炎→慢活肝→肝硬化发展中，血清HA逐步并优于其他肝硬化诊断指标等。
6）肝硬化时，有些病人HA却不升高，与其肝脏合成功能有关LN ,Laminin （层粘连蛋白）：为基底膜中特有的非胶原性结构蛋白，与肝纤维化活动程度及门静脉压力呈正相关，慢活肝和肝硬变及原发性肝癌时明显增高，LN也可以反映肝纤维化的进展与严重程度。
另外，LN水平越高，肝硬变病人的食管静脉曲张越明显。
1）反映肝纤维化：正常肝脏间质含少量LN，在肝纤维化和肝硬化时，→肌成纤维细胞增多→大量合成和分泌胶原、LN等间质成分→形成完整的基底膜（肝窦毛细血管化）。
肝窦毛细血管化是肝硬化的特征性病理改变， LN与纤维化程度和门脉高压正相关，纤维化后期升高尤为显著。
2）可诊断酒精肝是否存在门脉高压3）与基底膜相关疾病有关：如先兆子痫孕妇血清较正常妊娠者显著升高，提示可能与肾小球及胎盘螺旋动脉损伤有关。
血清LN与糖尿病、肾小球硬化等疾病有关。
PCIII ,Procollagen Ⅲ（III型前胶原）：反映肝内III型胶原合成，血清含量与肝纤程度一致。
1）PCIII与肝纤维化形成的活动程度密切相关，但无特异性，其它器官纤维化时，PCIII也升高。
2）持续PCIII升高的慢活肝，提示病情可能会恶化并向肝硬变形成发展，而PCIII降至正常可预示病情缓解，说明PCIII 不仅在肝纤维化早期诊断上有价值，在慢性肝病的预后判断上也有意义。
肝纤维化五项
2. PIIINP(III型前胶原氨基端肽) [正常参考值] 血清 <120 μg/L III型前胶原肽对应英文Procollagen III peptide缩写为PIIIP。是指III型前胶原被氨
基端肽酶切掉进入血液循环的部分。由于这部分位于III型前胶原的氨基端，也称 III型前胶原氨基端肽，对应英文Procollagen III N-terminal peptide缩写PIIINP 所以III型前胶原（PCIII）≠III型胶原（CIII）≠III型前胶原肽（PIIIP、PIIINP） III型前胶原肽（PIIIP）== III型前胶原氨基端肽（PIIINP） 肝纤维化时血清PCIII和PIIINP（PIIIP）均升高。都反映PCIII的合成情况；都和纤 维化有显著的定量相关关系。但它们都是间接反映肝纤维的分化情况，都是相对 值。所以国内外不同的实验室报道的正常或病理参考值都有较大的出入。因此， 不同的试剂盒切不可类比。应以所购试剂盒提供的标准品和参考值并结合临床做 为判断的依据。 作者认为，最恰当的名称应统一为III型胶原（CIII）放免诊断试剂盒。
1.慢性迁延性肝炎，慢性活动性肝炎，肝硬化，肝癌血清中的CIV含量依次升高。
2.是诊断早期肝纤维化的较敏感的血清指标。
3.动态检测用于监测肝硬化的预后。
4.用于判断抗纤维化药物疗效。
5.且于酒精性肝炎后肝纤维化的诊断。
G(甘胆酸）
[正常参考值] 空腹 (注意：餐后测定值大大升高!) 血清参考值：<2.7μg/ml。
以上提供的正常值范围，均为我所自身实验室使用 本所药盒设定的正常人范围。
因检测分析方法、检测分析体系、实验条件、技术 水平以及受检人群、受检时间之间存在差异，所测 的正常值会存在一定的差异，所以本正常值仅作参 考，各实验室最好能建立自己的正常值范围。
2023肝纤维化诊断评估与治疗(全文)
2023肝纤维化诊断评估与治疗(全文)肝纤维化的诊断：肝纤维化诊断评估内容■病原学、■临床评估■血清生化学］非创伤性诊断■影像学"■综合诊断,■组织病理学一＞创伤性诊断肝纤维化并无特殊的临床症状和体征，因此其诊断主要靠病理组织学、血清标志物及影像学手段。
1、定量分析近年出现一些新的技术能够帮助全定量分析胶原等细胞外基质情况。
胶原面积比例(CPA)能较为准确的评估肝纤维化程度，可评估进展期或晚期肝纤维化。
另外，还有双光子二次谐波技术对胶原识别具有更高敏感性，可对上百个胶原指标进行位置、数量、物理性质等量化，实现对肝纤维化逆转/进展的细致评价。
2、定性评价预后近期首都医科大学附属北京友谊医院提出了评估肝纤维化/肝硬化逆转的病理新分类〃北京标准〃。
该研究评估了抗病毒治疗前后慢乙肝患者肝穿样本，根据纤维间隔的特点及所占比例，将肝纤维化分为进展为主型(P)、逆转为主型(R)和不确定型⑴，即P-I-R分类。
有助于评估治疗前后分期无法精准反映的变化，也为评估肝纤维化的动态预后变化提供了依据，是对传统的肝纤维化分期分级系统的有益补充。
3、肝纤维化的无创诊断肝脏穿刺组织病理检查毕竟属于有创检查，人们一直致力于寻找无创指标来监测肝纤维化的发展过程和判断抗纤维化的疗效。
近几年来欧洲肝病学会、亚太肝病学会和美国胃肠病学会相继更新无创诊断评价指南，对血清学标志物及肝脏弹性测定为代表的影像检查诊断肝纤维化和肝硬化给予建议。
血清学指标和影像学指标均可以帮助诊断或排除显著肝纤维化和肝硬化，二者联合应用能够提高诊断的准确性。
血清学诊断指标：直接血清学指标：∏I型前胶原氨基端肽(PnINP)、血清透明质酸(HA)、血清层连蛋白(1aminin)、血清IV胶原(C—IV)及其竣基端肽(C1VCP,NCI)和氨基端肽(CIVNP,7S)、血清V1型胶原(CVI)、基质金属蛋白酶(MMPS)、金属蛋白酶组织抑制因子(T1MP-I)、单胺氧化酶(MA0)、赖氨酰氧化酶(1oX)、免疫反应性性脯氨酸羟化酶(ir-PH),N-乙酰氨基葡萄糖苜酶(NAG)以及脯氨酸肽酶(P1D)、P-Z肽酶及胶原酶等多种直接血清学诊断指标。
肝纤维化的检测项目及其临床价值
肝 豆状 核变性 、药物性 肝病 、慢 性胆 道感 染 、原发性 硬 化 性胆管炎 、慢性 心力衰竭 等 。其 中 ，在我 国最 常见 的是慢 性 乙型肝 炎。在各种致病 因素 的作用下 ，肝细胞发生 变性 、 坏死 ，杂 的病理 生理过程 ，大量 的细胞外 基质 在肝 内沉积 ，纤 维组 织增生 ，导致肝纤维 化 。肝纤 维化 的病理 特点 为汇管 区 和
它可受肝脏炎症 活动 指数的影 响 ，在急性肝炎时亦可升 高。 由于血清 Ｐ Ｐ水平 与 Ｐ ⅢＮ ｃⅢ呈正相关 ，故临床上较常进行 操作较为简单 的 Ｐ ｃⅢ检测 。Ｒ Ａ检 测 Ｐ Ｉ ｃⅢ水 平等 于或 大 于 １ ｇ Ｌ时 ，提示存在肝纤维化 。 ８ ／ ２ ３ 血清 Ⅳ型胶原 的检测 ． 因Ⅳ型胶原在合成 代谢过 程 中无 需去 除端肽而 沉积 于 细胞外基质 ，故血清 中Ⅳ型胶 原 的含量升 高反映 了肝血 窦 基 底膜的更新率加快 。基础 和临 床研 究 均发 现 ，血清 Ⅳ型 胶 原水平和肝纤维 化 、门静 脉高压 程度 密切 相关 ，而与肝 脏 炎症 活动指数关 系较小 。ＲＡ检 测肝纤 维 化时 Ⅳ型 胶原 Ｉ 水平大于 １０ ／ 。研究表 明，血清 Ⅳ型胶 原的检 测对判 ４ 异 Ｌ 断肝纤维化和肝硬化均具 有较 高的敏感 度和特异度 。 ２ ４ 血清层粘连 蛋白的检 测 ． 层粘连蛋 白 （ａ ｉｉ，Ｌ ｍ） 和 Ⅳ型胶 原 是基 底膜 的 １ｍｎｎ ａ 主要成分 ，它们对于 细胞 的生 长 、分化 及 运动具有 调节 作 用。血清 中 Ｌ ｍ水平与肝纤维化 程度及 门静脉 压升高程 度 ａ 密切相关。ＲＡ检测 Ｌ ｍ水平大于 １０ ／ Ｉ ａ ８ ｇ Ｌ时 ，提示存 在
慢性乙型肝炎患者肝脏硬度检测和S指数变化及评估肝纤维化程度应用价值探讨
∗基金项目:青岛市卫健委科研课题(编号:2017-YJZD098)作者单位:266000山东省青岛市城阳区人民医院感染性疾病科(郝岸华,周林,马磊);青岛大学附属医院感染性疾病科(杜忠彩)第一作者:郝岸华,女,40岁,医学硕士,主治医师㊂E-mail: qingyixiaohao123@通讯作者:马磊,E-mail:maleipretty@ ㊃病毒性肝炎㊃慢性乙型肝炎患者肝脏硬度检测和S指数变化及评估肝纤维化程度应用价值探讨∗郝岸华,杜忠彩,周林,马磊㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀探讨慢性乙型肝炎(CHB)患者肝脏硬度检测(LSM)和S指数变化及在评估肝纤维化程度方面的应用价值㊂方法㊀2020年6月~2022年6月我院收治的CHB患者95例,均接受肝穿刺活检,采用Scheuer System评分系统评估肝组织炎症和纤维化程度㊂使用超声弹性成像仪行肝脏硬度检测(LSM),使用全自动生化分析仪检测血生化指标,计算S指数㊂应用SPSS25.0统计学软件绘制受试者工作特征曲线(ROC),计算曲线下面积(AUC),判断LSM和S指数诊断肝纤维化程度的效能㊂结果㊀在95例CHB患者中,经肝组织学检查发现非显著性炎症患者66例,显著性炎症者29例及肝纤维化分期S0~S1者62例,S2者19例和S3~S4者14例;显著性炎症CHB患者LSM和S指数分别为(9.6ʃ1.2) kPa和(0.9ʃ0.2),显著高于非显著性炎症CHB患者ʌ分别为(6.7ʃ0.8)kPa和(0.5ʃ0.1),P<0.05)ɔ;肝纤维化S3~S4的CHB患者LSM和S指数分别为(11.2ʃ2.3)kPa和(1.1ʃ0.2),显著高于肝纤维化S2的CHB患者ʌ分别为(8.4ʃ1.5) kPa和(0.9ʃ0.2),P<0.05ɔ或肝纤维化S0~S1的CHB患者ʌ分别为(5.7ʃ1.1)kPa和(0.4ʃ0.1),P<0.05ɔ;LSM和S指数诊断显著性肝纤维化的AUC分别为0.891(95%CI:0.811~0.946,P<0.001)和0.889(95%CI:0.808~0.944,P<0.001),其敏感度分别为0.879和0.727,特异度分别为0.807和0.887;LSM和S指数诊断进展期肝纤维化的AUC分别为0.872(95%CI:0.787~0.932,P<0.001)和0.807(95%CI:0.713~0.881,P<0.001),其敏感度均为0.786,特异度分别为0.938和0.765㊂结论㊀CHB患者LSM和S指数与肝纤维化程度密切相关,监测LSM和S指数变化有助于评估患者肝纤维化程度㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀慢性乙型肝炎;肝脏硬度检测;S指数;肝纤维化;诊断㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.05.007㊀㊀Changes of liver stiffness measurement and S index in patients with chronic hepatitis B and their performance in evaluating liver fibrosis㊀Hao Anhua,Du Zhongcai,Zhou Lin,et al.Department of Infectious Diseases,People's Hospital, Chengyang District266000,Qingdao,Shandong Province,China㊀㊀ʌAbstractɔ㊀Objective㊀The aim of this study was to explore the changes of liver stiffness measurement(LSM)and S index in patients with chronic hepatitis B(CHB)and their diagnostic performance in evaluating liver fibrosis(LF).Methods㊀A total of 95patients with CHB were enrolled in our hospital between June2020and June2022,and all patients underwent liver biopsy.The histological activity index and fibrosis staging were evaluated by Scheuer scoring system.The ultrasonic elastography was used to detect LSM.Serum glutamyl transpeptidease(GGT),albumin(ALB)and blood platelet count(PLT)were detected and S index was calculated.The receiver operating characteristic(ROC)curves were drawn by SPSS25.0statistical software,and the area under the curve(AUC)was calculated to determine the diagnostic efficacy of LSM and S index for the severity of LF.Results㊀The liver histological examination showed that out of the95patients with CHB,there were66cases with non-significant intrahepatic inflammation and29cases with significant liver inflammation,and there were62cases with liver fibrosis stage S0-S1,19cases with stage S2and14cases with stage S3-S4;the LSM and S index in CHB patients with significant intrahepatic inflammation were (9.6ʃ1.2)kPa and(0.9ʃ0.2),significantly higher than[(6.7ʃ0.8)kPa and(0.5ʃ0.1),respectively,P<0.05)]inpatients without significant liver inflammation;the LSM and Sindex in patient with S3-S4were(11.2ʃ2.3)kPa and(1.1ʃ0.2),significantly higher than[(8.4ʃ1.5)kPa and(0.9ʃ0.2),P<0.05]in patients with S2or[(5.7ʃ1.1)kPa and(0.4ʃ0.1),P<0.05]in patients with S0-S1;the AUCs were0.891(95%CI:0.811-0.946,P<0.001)and0.889(95%CI:0.808-0.944,P<0.001)when the LSM and S index wereapplied to predict significant LF,with the sensitivities(Se)of0.879and0.727,and the specificities(Sp)of0.807and0.887;the AUCs were0.872(95%CI:0.787-0.932,P<0.001)and 0.807(95%CI:0.713-0.881,P<0.001)when the LSM and S index were applied to predict the advanced LF,with the Se of 0.786and0.786,and the Sp of0.938and0.765.Conclusion㊀The LSM and S index are closely correlated to the severity of LF in patients with CHB,and monitoring their changes might be beneficial to evaluate the severity of LF.㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Hepatitis B;Liver stiffness measurement;S index;Liver fibrosis;Diagnosis㊀㊀慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)持续感染超过6个月以上,肝组织发生不同程度炎症坏死和(或)肝纤维化的慢性疾病[1]㊂由于慢性HBV感染导致细胞炎症,而已经坏死的肝细胞就会被机体修复来清除,在肝脏自我修复过程中就会不断出现增生的纤维组织,最终导致正常肝组织受到破坏,从而形成不同程度的纤维组织包绕结节,形成纤维化和假小叶,进而导致肝组织正常结构和血供遭到破坏,形成肝硬化[2,3]㊂肝脏硬度检测(liver stiffness measurement, LSM)是检测肝纤维化程度的一个指标,主要通过超声弹性成像检测㊂既往研究[4]报道,LSM评估CHB 和非酒精性脂肪性肝病患者肝纤维化有较高的准确性㊂S指数是适用于评估CHB患者肝纤维化的非创伤性诊断模型,由血清谷氨酰转肽酶(glutamyl transpeptidase,GGT)㊁白蛋白(albumin,ALB)和血液血小板计数(platelet,PLT)等实验室指标建立的简单组合㊂既往研究[5]报道,S指数在检测显著性肝纤维化和肝硬化方面具有中等的诊断效能,可作为非侵入性评估方法应用于临床㊂本研究检测了CHB 患者LSM和S指数,并探讨了各指标评估肝纤维化的效能,现报道如下㊂1㊀资料与方法1.1研究对象㊀2020年6月~2022年6月我院收治的CHB患者95例,男性59例,女性36例;年龄为26~67岁,平均年龄为(39.5ʃ10.3)岁㊂符合2019年中华医学会制订的‘慢性乙型肝炎防治指南“[6]的诊断标准㊂排除标准:其他嗜肝病毒感染导致的肝炎;合并恶性肿瘤;存在严重的心脑血管疾病;存在血液系统疾病;存在自身免疫性疾病㊂本研究经我院医学伦理委员会批准,患者及其家属签署知情同意书㊂1.2指标检测㊀使用Fibroscan肝脏瞬时弹性检测仪检测LSM;使用日立HITACHI7600-120全自动生化分析仪及其配套试剂检测血生化指标;使用希森美康2800全自动血细胞分析仪及其配套试剂检测外周血PLT计数;S指数=1000ˑGGT(u/L)/[PLT(ˑ109/L)ˑALB(g/L)2][7]㊂1.3肝活检㊀使用16G穿刺针(美国巴德公司)行经皮肝脏穿刺术,获取肝组织(长度>1.5cm),经5%甲醛溶液固定㊁石蜡包埋,使用切片机(德国莱卡公司)切片,行HE染色,阅片㊂参照指南[8],应用Scheuer System评分系统将肝组织纤维化程度分为S0(无肝纤维化)㊁S1(汇管区扩大,肝纤维化)㊁S2 (纤维间隔形成,小叶结构保留)㊁S3(纤维间隔伴小叶结构紊乱,无肝硬化)和S4(早期肝硬化或肯定的肝硬化)㊂将肝纤维化分期ȡS2定义为显著性肝纤维化,将肝纤维化分期ȡS3定义为进展期肝纤维化㊂根据肝组织炎症活动度分为G0(无炎症)㊁G1(汇管区炎症,小叶内变性及少数坏死灶)㊁G2(汇管区及周围轻度碎屑样坏死,小叶内变性㊁点㊁灶状坏死或嗜酸小体)㊁G3(汇管区及周围中度碎屑样坏死,小叶内变性㊁坏死重或见桥接坏死)和G4(汇管区及周围重度碎屑样坏死,桥接坏死范围广,累及多个小叶,小叶结构失常)㊂将肝组织炎症分级ȡG2定义为显著性肝组织炎症㊂1.4统计学方法㊀应用SPSS25.0软件进行统计学分析,应用Shapiro-Wilk进行正态性检验,对符合正态分布的计量资料以(xʃs)表示,两组间比较采用t 检验,多组间比较采用单因素方差分析;应用受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve, ROC)评估各指标判断显著性肝纤维化和进展期肝纤维化的效能,比较各指标曲线下面积(area under the curve,AUC),获得指标评估的截断点,从而得到可判断显著性肝纤维化和进展期肝纤维化灵敏度和特异度较高的指标㊂P<0.05为差异有统计学意义㊂2㊀结果2.1不同肝组织炎症程度的CHB患者LSM和S指数比较㊀经肝组织学检查,在95例CHB患者中发现非显著性炎症(G0~G1)CHB患者66例,显著性炎症(G2~G4)者29例;显著性炎症组LSM和S指数显著大于非显著性炎症组(P<0.05,表1)㊂表1㊀不同肝组织炎症程度的CHB 患者LSM 和S 指数(x ʃs )比较例数LSM(kPa)S 指数非显著炎症66 6.7ʃ0.80.5ʃ0.1显著炎症299.6ʃ1.2①0.9ʃ0.2①㊀㊀与非显著炎症组比,①P <0.052.2不同肝纤维化分期的CHB 患者LSM 和S 指数比较㊀经肝组织学检查,在95例CHB 患者中发现肝纤维化分期S0~S1者62例,S2者19例,S3~S4者14例;S2组LSM 和S 指数显著大于S0~S1组(P <0.05),S3~S4组LSM 和S 指数显著大于S2组(P <0.05,表2)㊂表2㊀不同肝纤维化分期的CHB 患者LSM 和S 指数(x ʃs )比较例数LSM(kPa)S 指数S0~S162 5.7ʃ1.10.4ʃ0.1S2198.4ʃ1.5①0.9ʃ0.2①S3~S41411.2ʃ2.3①②1.1ʃ0.2①②㊀㊀与S0~S1组比,①P <0.05;与S2组比,②P <0.052.3㊀LSM 和S 指数诊断肝纤维化程度的效能㊀LSM 和S 指数诊断显著性肝纤维化和进展期肝纤维化的AUC 相比,差异均无统计学意义(P >0.05,表3㊁表4㊁图1㊁图2)㊂表3㊀LSM 和S 指数诊断显著性肝纤维化的效能AUC截断点敏感度特异度95%CIP 值LSM0.891 6.0kPa0.8790.8070.811~0.946<0.001S 指数0.8890.70.7270.8870.808~0.944<0.001表4㊀LSM 和S 指数诊断进展期肝纤维化的效能AUC截断点敏感度特异度95%CIP 值LSM0.8728.0kPa 0.7860.9380.787~0.932<0.001S 指数0.8070.80.7860.7650.713~0.881<0.001图1㊀LSM 和S 指数判断CHB 患者显著性肝纤维化的ROC分析图2㊀LSM 和S 指数判断CHB 患者进展期肝纤维化的ROC 分析3㊀讨论根据‘2019年中国卫生健康统计年鉴“[9]公布的数据,自2013年开始至2016年,我国乙型肝炎新增患者人数保持在95万左右,到了2017年,出现增长趋势,突破100万,2019年乙型肝炎新增患者人数为100.54万㊂如果HBV 感染被及时干预治疗,能够有效降低病毒的活跃性,但若未及时治疗,肝脏受损日益加重,导致肝纤维化,继而引发肝硬化,甚至最后演变为肝癌[10,11]㊂相关研究[12]报道,进展为肝纤维化和肝硬化是慢性乙型肝炎患者病死的主要原因㊂肝纤维化会使肝脏的微观结构发生紊乱,并使得肝脏功能异常㊂肝纤维化的原发病可引起肝脏体积㊁形态改变,牵拉肝脏外层的包膜,会引起肝区胀痛等不适症状,影响工作和生活[13]㊂临床上,干预肝纤维化的治疗措施主要包括病因治疗㊁抗肝纤维化治疗和中药制剂治疗等,但治疗效果并不十分理想[14]㊂由于CHB 患者肝组织存在不同程度的炎症和肝纤维化,可能会影响抗病毒治疗效果㊂本组病例经肝组织学检查,在95例CHB 患者中,发现非显著性肝组织炎症(G0~G1)者66例,显著性炎症(G2~G4)者29例㊂肝纤维化分期S0~S1者62例,S2者19例,S3~S4者14例㊂本研究提示CHB 患者多数伴有不同程度的肝纤维化㊂因此,临床监测CHB患者肝纤维化程度具有重要的临床意义㊂常用的肝脏穿刺本身是一种有创性的操作,临床不便于多次穿刺㊂因此,采用无创性诊断方法评价肝纤维化具有重要的意义[15]㊂肝脏瞬时弹性成像技术获取LSM和由常规实验室检测指标建立的针对CHB患者的S指数是近年来研究的热点,能评估肝纤维化程度[16,17]㊂因此,本研究检测了CHB患者LSM和S指数,并探讨了各指标与肝纤维化程度的关系,为临床防治肝纤维化提供依据㊂本研究肝纤维化分期为S2~S4的CHB患者LSM和S指数水平显著高于肝纤维化分期为S0~S1的CHB患者或S2的CHB患者㊂已有研究[18,19]表明,LSM和S指数均与肝纤维化分期呈正相关,是肝纤维化的独立预测因素㊂本研究结合上述报道,提示CHB患者LSM和S指数变化可能与肝纤维化密切相关,可作为评估患者肝纤维化程度的有效指标㊂本研究应用LSM和S指数诊断显著性肝纤维化的AUC分别为0.891和0.889,其截断点分别为6.0和0.7㊂LSM与S指数诊断显著性肝纤维化的AUC相比,差异均无统计学意义㊂LSM和S指数诊断进展期肝纤维化的AUC分别为0.872和0.807,其截断点分别为8.0和0.8㊂LSM与S指数诊断进展期肝纤维化的AUC相比,差异均无统计学意义㊂有研究[20]报道,LSM诊断进展期肝纤维化和肝硬化的ROC的AUC均为0.89,本研究结果与上述报道基本一致㊂由血清GGT㊁ALB和血液PLT计算出来的S 指数预测肝细胞癌患者肝纤维化和肝硬化的AUC 分别为0.672和0.679[21]㊂本研究结果高于上述报道,可能是由于本研究纳入CHB患者,肝纤维化程度不同,血清学指标差异较大,肝癌患者可能肝脏损伤更严重,而血清学指标无较大变化,导致S指数的诊断效能有所降低㊂综上所述,CHB患者LSM和S指数与肝纤维化程度密切相关,监测LSM和S指数变化有助于评估肝纤维化程度㊂本研究为单中心研究,可能存在选择偏倚,后期仍需进一步采用多中心㊁大样本临床研究进行深入探讨㊂ʌ参考文献ɔ[1]Tang LSY,Covert E,Wilson E,et al.Chronic hepatitis B infec-tion:A review.JAMA,2018,319(17):1802-1813. 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[7]周琨,郑瑞丹,咸建春,等.从常规指标中建立肝纤维化非创伤性诊断模型.肝脏,2008,13(5):362-367.[8]中华医学会肝病学分会,中华医学会消化病学分会,中华医学会感染病学分会.肝纤维化诊断及治疗共识(2019年).中华肝脏病杂志,2019,27(9):657-667.[9]国家卫生健康委员会.中国卫生健康统计年鉴2019年.中国协和医科大学出版社,2019:14-17.[10]张茜,胡鹏.慢性乙型肝炎治愈新药研究进展.实用肝脏病杂志,2019,22(3):313-317.[11]Tsai KN,Kuo CF,Ou JJ.Mechanisms of hepatitis B virus persist-ence.Trends Microbiol,2018,26(1):33-42.[12]Roehlen N,Crouchet E,Baumert TF.Liver fibrosis:Mechanisticconcepts and therapeutic perspectives.Cells,2020,9(4):875.[13]Kisseleva T,Brenner D.Molecular and cellular mechanisms of liverfibrosis and its regression.Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2021,18(3):151-166.[14]Lambrecht J,van Grunsven LA,Tacke F.Current and emergingpharmacotherapeutic interventions for the treatment of liver fibrosis.Expert Opin Pharmacother,2020,21(13):1637-1650. 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肝纤维化是各种慢性肝损伤最为常见的共同病理转归，是一个慢性渐进性可逆的过程。
其严重程度对慢性肝病的预后判断、抗肝纤维化药物的选择及其疗效评价有重要意义。
反复慢性肝炎活动导致肝脏损伤的直接后果是肝纤维化形成，其最终结局是肝硬化。
目前一致认为肝纤维化是可逆的，甚至早期肝硬化的可逆性也逐渐得到认可[1,2]。
故早期诊断肝硬化及其分期在慢性肝炎治疗中显得尤为重要。
近期，国内有学者建立了一个肝纤维化诊断模型，含有4项独立预测指标（年龄、PLT、GGT、HA），并将其命名为肝纤维化指数（FibroIndex），D = - 6.29 + 1.678 × ln（年龄）- 1.786 × ln（PL T）+ 1.177 × ln（GGT）+ 1.019 ×ln（HA），肝纤维化指数 = 10 × ed/（1+ed）[3]。
我们以病理组织学检查这一金标准进行双盲对照，评价FibroIndex诊断肝纤维化的真实性、可靠性及实用性。
1 资料与方法1.1 病例选择1.1.1 入选条件 2006年12月至2007年12月在我科住院诊治的慢性乙型肝炎患者70例，其中男性48例，女性22例；年龄12～61岁，平均35.7 岁。
所有患者均行肝穿刺活检术，诊断均符合我国2000年病毒性肝炎防治方案标准[4]。
1.1.2 剔除条件 ①合并丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒、EB 病毒感染，酒精性肝病、自身免疫性肝病、胆汁淤积性肝病、遗传代谢性肝病、肝硬化失代偿及肝纤维化指数的临床应用评价张丽娟，张跃新，石光英（新疆医科大学第一附属医院感染科，乌鲁木齐 830054）摘 要：目的验证肝纤维化诊断模型的临床应用价值。
方法对70例慢性乙型肝炎患者进行血清生物化学检测，利用年龄、血小板（PLT）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、透明质酸（HA）4项指标计算肝纤维化指数，均行肝穿刺组织活检并进行肝纤维化分期。
结果作为判断肝纤维化程度的一种无创诊断方法，肝纤维化指数的诊断敏感性为76.19%，特异性为92.86%，符合率为81.43%，阳性预测值为94.12%，阴性预测值为72.22%。
结论利用无创诊断模型评价患者肝纤维化程度具有较高的敏感性、准确性和可重复性，具有较好的临床诊断价值和现实意义。
关键词：肝纤维化；诊断；预测模型Evaluation on clinical application of FibroIndexZHANG Li-juan, ZHANG Yue-xin, SHI Guang-ying (Department of Infectious Diseases, the First Hosiptal Affi liated to Xinjiang Medical University, Wulumuqi 830054, China)Abstract: Objective To verify the clinical valuation of FibroIndex. Methods Serum biochemical markers of seventy patients with chronic hepatitis B were detected. FibroIndex was calculated according to age, platelet (PLT), gamma-glutamyl transpeptidase in enzyme (GGT) and hyaluronic acid (HA). Liver biopsies was carried out and staging of fi brosis was assessed in all the cases. Results As a non-invasive diagnostic method, the sensitivity, specifi city and consistency of predictive model were 76.19%, 94.12% and 81.43%, respectively. Positive predictive value is 94.12%, while negative predictive value is 72.22%. Conclusions Predictive model is sensitive, accurate and repeatable in evaluating the severity of hepatic fi brosis, so it has good diagnostic value and practical signifi cance.Key words: Liver fi brosis; Diagnosis; Predictive model通讯作者：张跃新 Email: zhangyx3103@肝脏肿瘤；②合并肝外纤维化相关的疾病：风湿病、系统性红斑狼疮、肾功能衰竭、糖尿病、肿瘤等；③半年内接受过干扰素等抗病毒治疗者。
1.2 组织学检查所有患者均签署手术知情同意书后行肝穿刺活检术，抽取标本约1.5～2 cm，福尔马林固定，常规石蜡包埋，切片行HE染色及Masson染色。
按照2000年病毒性肝炎防治方案的标准[4]，将肝纤维化程度分为0～4期（S0～S4），观察汇管区变化，有无纤维化形成及小叶结构。
S0：汇管区无或有轻微炎症，但无肝纤维化；S1：汇管区炎症、纤维化扩大，局限于窦周及小叶内纤维化；S2：汇管区界面炎症较轻、但其周围有纤维化并有纤维间隔形成；S3：汇管区界面炎症较重、有纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化；S4：汇管区界面炎症重，且有早期肝硬化。
1.3 血清学检查 所有患者均于肝活组织检查前后一周内空腹抽血检测血常规、肝功能及血清透明质酸。
肝功能测定采用美国Beckman全自动生化分析仪，血常规采用美国Beckman公司STS五分类血球分析仪测定，透明质酸检测采用DFM-96型16管放射免疫γ计数器测定。
记录血小板（PLT）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）和透明质酸（HA）。
1.4 肝纤维化指数D = -6.29 + 1.678 × ln（年龄）-1.786 ×ln（PLT）+ 1.177 × ln（GGT）+ 1.019 ×ln（HA），肝纤维化指数 = 10 × ed/（1 + ed）。
根据肝纤维化指数判断肝纤维化分期，≤ 3.0为无明显纤维化，> 3.0为发生明显纤维化。
2 结果慢性乙型肝炎患者肝纤维化分期情况见表1。
患者中，乙型肝炎病毒e抗原阳性者14例，e抗原阴性者56例，HBV D NA阳性者46例，阴性者24例。
ALT（60.44 ± 62.54）U/L，AST（43.33 ±41.67）U/L。
按2000年病毒性肝炎防治方案标准，轻度慢性乙型肝炎患者45例，中度24例，亚急性重症肝炎1例；肝脏病理分期：S0期10例，S1期18例，S2期14例，S3期14例，S4期14例。
患者的肝纤维化指数以 > 3.0为判断明显肝纤维化程度的界值，其诊断敏感性为76.19%，特异性为92.86%，误诊率为7.14%，漏诊率为23.81%，阳性预测值为94.12%，阴性预测值为72.22%。
通过肝纤维化指数判断发生明显肝纤维化的诊断与病理标准判断的符合率为81.43%。
3 讨论目前，肝纤维化的诊断依赖于临床表现、血清生物化学指标和影像学的评估。
临床上肝纤维化诊断的金标准仍是肝脏组织的病理学诊断[5]。
但肝穿刺活检取肝组织作为一种侵入性操作在临床应用中存在局限性。
近年来，国外学者陆续建立一些无创诊断肝纤维化的模型或指数，经过临床验证具有较好的诊断价值，并开发出相关的商品化诊断套件[6]。
首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心在慢性乙型肝炎基础上建立了肝纤维化诊断模型，将其命名为肝纤维化指数（FibroIndex），受试者工作特征曲线分析显示，FibroIndex判断≥ S3的ROC曲线下面积为0.889，以积分3.0为界值，诊断的敏感性90.2%，特异性76.1%，准确性82.0%，其积分与肝纤维化分期呈良好的正向线性相关[1]。
我们选择70例慢性乙型肝炎患者计算肝纤维化指数并与肝组织病理检查做对比，发现肝纤维化指数诊断明显肝纤维化的敏感性为76.19%，特异性为92.86%，阳性预测值为94.12%，阴性预测值为72.22%，肝纤维化指数诊断明显肝纤维化与病理标准的符合率为81.43%。
利用肝纤维化指数评价慢性乙肝肝纤维化严重程度具有敏感、准确和可重复性。
国外学者建立的诊断模型均建立在慢性丙型肝炎或酒精性肝病的基础上，而我国慢性肝病大多以慢性HBV感染为主。
FibroIndex建立在慢性乙型肝炎基础上，适表1 慢性乙型肝炎患者肝纤维化分期（例）按指数分期病理分期合计S0～S2S3～S4S0～S232 234 S3～S4102636合计42 2870合我国肝炎流行状况，便于反映乙型肝炎肝脏的病变特征，其构建指标为临床常见指标且易于得到，通过本研究提示肝纤维化指数具有较好的诊断价值和现实意义。
但是由于本研究样本含量有限，而且肝活组织检查作为一种创伤性检查，临床上易被病变较轻者接受，造成纳入研究的重度肝纤维化患者病例数较少，故还需在更大样本量的研究中进一步验证肝纤维化指数的诊断价值。
参考文献[1] Pol S, Carnot F, Nalpas B, et al. Reversibility of hepatitis Cvirus-related cirrhosis[J]. Hum Pathol,2004,35:107-112. [2] Muretto P, Angelucci E, Lucarelli G. Reversibility ofcirrhosis in patients cured of thalassemia by bone marrowtransplantation[J]. Ann Intern Med, 2002,136:667-672.[3] 张文胜, 王宝恩, 王泰龄, 等. 慢性乙型肝炎肝纤维化无创性诊断模型的建立[J]. 中华肝脏病杂志,2006,14:169-173. [4] 中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会．病毒性肝炎的诊断方案[J]．中西医结合肝病杂志,2001,11:56-60. [5] Dienstag JL. The role of liver biopsy in chronic hepatitis C[J].Hepatology, 2002,36:S152-160.[6] Imbert-Bismut F, Ratziu V, Pieroni L, et al. Biochemicalmarkers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virusinfection: a prospective study[J]. Lancet, 2001,357:1069-1075.收稿日期：2008-06-20●消息●中华医学会第十四次全国病毒性肝炎及肝病会议中华医学会感染病学分会与中华医学会肝病学分会定于2009年5月21日～24日在广州市东方宾馆召开“第十四次全国病毒性肝炎及肝病学术会议”。