头孢氨苄的合成工艺原理
药品生产技术《头孢氨苄合成方案——酰氯法》
头孢氨苄合成方案——酰氯法头孢氨苄〔Cefalein〕属于第一代可口服的头孢菌素。
其结构式如下：3，H2O化学名为〔6R，7R〕-3-甲基-7--8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环辛-2-烯-2-甲酸一水合物。
其合成可以7-ACA为母核，将苯甘氨酸和7-ACA进行缩合，将C-3位乙酰氧基甲基换成甲基；也可以7-ADCA为母核，进行酰化得到。
酰化方法主要有混合酸酐法和酰氯法，这里介绍以7-ADCA为母核酰氯酰化法。
一、合成原理CH COOH2D（—）-苯甘氨酸头孢氨苄PCl5CH COClNH2, HClD（—）-盐酸苯甘氨酰氯7-ADCAH2OCH CONH23HCl二、合成方法1 生产设备浆式搅拌、氯化反响罐、计量罐、离心机、缩合反响罐、别离罐、薄膜蒸发器、双锥真空枯燥器、压缩氮气、电子称2 工艺过程第一步：D〔—〕-苯甘氨酰氯盐酸盐的制备〔氯化〕原料、试剂：D〔—〕-苯甘氨酸30.4kg、乙酸乙酯136.8L、氯化氢适量、五氯化磷58.7kg配料比：〔—〕-苯甘氨酸：乙酸乙酯：氯化氢：五氯化磷=1：：适量：操作：在氯化反响罐中参加D〔—〕-苯甘氨酸和乙酸乙酯，开动搅拌，于5~10℃通氯化氢约3h；再参加五氯化磷，于15℃以下反响5h，料液转入离心机离心过滤，结晶用乙酸乙酯洗涤，甩干，得D〔—〕-苯甘氨酰氯盐酸盐。
〔母液回收处理。
〕第二步：头孢氨苄的制备〔缩合〕原料、试剂：7-ADCA 、盐酸苯甘氨酰氯、二氯乙烷、碳酸氢钠、乙醚、pH试纸配料比：7-ADCA：盐酸苯甘氨酰氯：碳酸氢钠：二氯乙烷：乙醚=1：：：9：4〔体积比〕操作：将二氯乙烷参加缩合反响罐，搅拌下冷却到0℃，参加7-ADCA ，再参加饱和碳酸氢钠溶液〔碳酸氢钠溶解于水中得到〕和的盐酸苯甘氨酰氯，加毕，0℃反响1h，15~2021应2h，反响过程中维持~，反响结束，料液静置分层，将下层二氯乙烷层转入薄膜蒸发器浓缩，剩余物加乙醚，搅拌下析出缩合物结晶。
头孢氨苄片剂生产工艺的研究
头孢氨苄生产工艺流程
提高反应温度：提高反应温度可以提高反应速率，缩短反应时间 优化反应时间：通过实验确定最佳反应时间，提高反应效率 改进反应器设计：改进反应器设计可以提高反应效率，降低能耗 优化原料配比：通过实验确定最佳原料配比，提高产品质量和产量
温度控制：优 化反应温度， 提高反应效率
压力控制：优 化反应压力， 提高反应速率
头孢氨苄原料：头孢氨苄酸、 头孢氨苄钠、头孢氨苄酯等
包装材料：玻璃瓶、塑料瓶、 铝箔等
质量要求：符合国家药品标 准，无毒、无害、无污染
头孢氨苄原料：纯度≥99% 溶剂：无水乙醇，纯度≥99.5% 催化剂：三乙胺，纯度≥99.5%
反应温度：20-30℃ 反应时间：2-3小时 反应压力：常压
原料种类：头孢氨 苄原料包括头孢氨 苄、盐酸、乙醇等
搅拌速度：优 化搅拌速度， 提高反应均匀
性
反应时间：优 化反应时间， 提高反应转化
率
采用高效节能 设备，如高效 电机、变频器
等
优化工艺流程， 减少能源消耗， 提高能源利用
率
采用清洁能源， 如太阳能、风
能等
加强废水、废 气、废渣等污 染物的处理和 回收利用，减
少环境污染
汇报人：
结晶法：通过 控制温度、浓 度等条件，使 头孢氨苄结晶
出来
萃取法：利用 有机溶剂与头 孢氨苄的溶解 度差异，进行
萃取分离
离子交换法： 利用离子交换 树脂对头孢氨 苄的吸附和交 换作用，进行
分离
膜分离法：利 用膜的渗透性 和选择性，对 头孢氨苄进行
分离
色谱法：利用 色谱柱对头孢 氨苄进行分离， 包括气相色谱 法和液相色谱
反应温度： 控制在2030℃
反应时间： 约2-3小时
头孢氨苄片生产工艺优化
头孢氨苄片生产工艺优化摘要本文对头孢氨苄片生产工艺优化进行了分析。
关键词头孢氨苄片生产工艺头孢氨苄片生产过程工艺控制难，药片包糖衣过程问题多，质量不稳定。
为了满足市场需求，我们对该品种的制粒、包糖衣工序进行了工艺优化。
一、制粒：头孢氨苄片制粒工艺为湿法制粒工艺，口服固体制剂采用的制粒工艺一般为制软材、摇摆制湿颗粒、干燥、整粒、总混，生产流程长，粉尘大。
先进的制粒设备为封闭的，物料输送全部使用真空上料或提升机上料，无摇摆颗粒机制湿颗粒的步骤，防止物料的暴露及粉尘的产生。
原有的制粒工艺不适应先进的生产设备，工艺参数必须重新制定，生产出合格的半成品颗粒。
根据设备的运行参数及湿法制粒工艺的总结，确定新工艺中湿颗粒的制作在湿法混合制粒机中完成，干燥使用沸腾干燥机。
影响湿颗粒制粒的参数包括搅拌速度及切割刀速度，这两个因素影响颗粒成型过程中的硬度、大小；干燥时间的长短直接影响半成品颗粒中细粉量，进而影响颗粒流动性，干燥时间长短取决于干燥时进风温度的高低，所以我们选取搅拌速度、切割速度、进风温度这三个参数作为影响颗粒的因素，每个因素各取三个水平，进行正交试验，以半成品颗粒的休止角（休止角越小，颗粒的流动性越好）检测数据、压片后片子溶出度的数据作为判定参数的依据。
正交试验统计结果如下：水平因素 1 2 3搅拌速度A 100 110 120切割速度B 1000 1200 1500进风温度C 70 75 80试验因素与水平正交试验方案及结果序号搅拌速度（A）切割速度（B）进风温度（C）溶出度（%）休止角（°）1 1 1 1 97 432 13 1 96 423 3 2 1 96 424 2 1 2 95 425 1 2 2 95 436 3 3 2 97 427 3 1 3 98 408 2 2 3 101 399 1 3 3 99 40综合分析，选定A2B2C3为工艺参数的最优组合，头孢氨苄片生产工艺取消了摇摆制粒过程，突破了传统湿法工艺，制软材制粒全部在一个设备中完成，缩短生产流程，提高生产效率。
第七章 头孢胺苄生产工艺
头孢氨苄生产工艺
3. 苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合法 反应全过程
酯氧 重 氯醚成酯水
化化 排 化化盐化解
、
水
扩
解
环
头孢氨苄生产工艺
3. 苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合法 反应流程
酯氧 重 氯 醚 成 酯 水
化化 排 化 化 盐 化 解
扩
水
环
解
结晶过滤干燥 氯亚胺物
结晶过滤干燥 结晶干燥过滤
原
结晶过滤干燥 萃取分层浓缩
头孢氨苄生产工艺
问题
酯还原采用锌加甲酸，可否用强酸进行水解？ 生产过程中使用大量的有机溶剂，保证溶剂 的回收，以减少污染和降低成本, 如何除去有 机溶剂?
头孢氨苄生产工艺
内容
原理 工艺 流程
头孢氨苄生产工艺
1）酯 化
CH2COHN
O
青霉素G钾盐
S
+ CCl3CH2OH + POCl3
N
三氯乙醇 三氯氧磷
8）水解
NH2
CHC HN O ON
NH2
CHC HN O O
头孢胺苄
S
HCOOH,Zn,MeCN,EtOH
CH3 50℃,0.5h,pH3~3.5
COOCH2CCl3
S
H2O
N
CH3
COOH
头孢氨苄生产工艺
思考题
加入PTS目的是？ 氯化和醚化控制在低温下操作的目的是？
工艺
头孢氨苄生产工艺
酰化物
头孢氨苄生产工艺
2. 苯甘氨酰酸无水酰化法
原理：
以苯甘氨酸为原料，进行二次酰化得到a； 将7-ADCA与三甲基硅烷反应得到b； a+b 得到头孢氨苄
头孢氨苄的生产工艺流程
头孢氨苄的生产工艺流程1. 简介头孢氨苄是一种广谱抗生素，属于第三代头孢菌素类抗生素。
它具有抗菌谱广、疗效显著、副作用较小等优点，在临床上得到广泛应用。
本文将介绍头孢氨苄的生产工艺流程。
2. 原料准备头孢氨苄的生产工艺流程首先需要准备以下原料：•托拉酮：用作头孢氨苄的主要原料，通过化学反应转化为头孢氨苄。
•溶剂：包括有机溶剂和水，用于溶解和反应。
•辅助原料：如酸、碱等，用于调节反应 pH 值等。
3. 反应步骤头孢氨苄的生产主要包括以下反应步骤：3.1 酯化反应首先，将托拉酮与酸反应，进行酯化反应得到中间产物。
此步骤主要是将托拉酮的分子结构改变，使其具备合成头孢氨苄的基础。
3.2 氨解反应将上一步得到的中间产物与氨反应，进行氨解反应。
这一步骤将托拉酮分子中的酯键断裂，并与氨结合形成氨解产物。
3.3 去酸通过去酸操作，将反应中形成的酸中和掉，得到头孢氨苄。
3.4 结晶和精制头孢氨苄的生产流程中，还需要对反应产物进行结晶和精制处理。
通过结晶操作，可以使得头孢氨苄形成纯净的结晶固体。
然后，通过洗涤、过滤等操作，将结晶产物中的杂质去除，从而获得纯度更高的头孢氨苄。
4. 后续处理头孢氨苄的生产工艺流程中，还包括以下后续处理步骤：4.1 干燥将头孢氨苄经过结晶和精制处理后，需要进行干燥操作，以去除结晶固体中的水分，使其达到所需的含水量。
4.2 成品包装最后，将头孢氨苄进行包装，分装成适当的规格，以满足不同用途的需求。
包装过程需要保证卫生条件和生产标准，确保头孢氨苄的质量和安全性。
5. 结论通过上述的生产工艺流程，头孢氨苄可以得到高纯度的产品，并经过干燥和包装等后续处理，生产出符合标准的头孢氨苄制剂。
这些制剂在医疗领域发挥着重要作用，为人们的健康提供了有效的保障。
注意：以上内容仅仅是一个示例，实际的头孢氨苄生产工艺流程可能因生产厂家和工艺技术等因素有所差异。
头孢氨苄酶法合成影响因素概述
头孢氨苄酶法合成影响因素概述摘要：头孢氨苄作为第一代口服的头孢菌素类抗生素，对多种革兰阳性菌和革兰阴性菌均有很强的抗菌活性。
目前我国制药工业中生产头孢氨苄主要是化学合成法，合成过程步骤繁琐，对环境污染严重。
与传统化学合成法相比，生物酶法合成头孢氨苄具有反应条件温和、工艺简便、绿色环保、洁净安全等优点。
对酶法合成头孢羟氨苄的工艺条件进行优化，以7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸7-ADCA为母核，对羟基苯甘氨酸甲酯 D-HPGM为酰基供体，利用青霉素G酰化酶(PGA)在水相体系中酶促合成头孢羟氨苄。
该实验以温度、pH值、侧链与母核的摩尔比、投酶量因素对头孢羟氨苄合成工艺条件进行优化，转化反应过程中按时取样，利用高效液相色谱仪对母核进行定量分析，追踪母核7-ADCA转化率，直至终止反应。
实验结果表明，在温度为20℃、pH6.5、摩尔比1.2:1、投酶量20g、母核浓度13%、采用新A4酶的工艺条件下，母核的转化率可达到99.47%。
关键词：青霉素G酰化酶；头孢氨苄；7-ADCA近年来国内外都在致力于酶法合成的研究，酶法合成头孢氨苄有着许多化学法无可比拟的优点，它具有反应条件温和、工艺操作简单、无需基团保护、清洁安全等优点，酶法制备头孢菌素在工业上有很大的潜力，生物酶的合成方法和路线具有一定的经济效益。
本实验以头孢羟氨苄为模型化合物，采用固定化青霉素G酰化酶催化母核7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)与侧链对羟基苯甘氨酸甲酯(D-HPGM)转化制备头孢羟氨苄，考察了影响酶法合成头孢羟氨苄工艺的因素并优化了工艺条件。
一、材料与方法1、材料。
固定化青霉素G酰化酶新A4(活力单位为250U/g)、固定化青霉素G酰化酶老B4(活力单位为185U/g)、固定化青霉素G酰化酶PGA(高)(活力单位为135U/g)、母核7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸7-ADCA、侧链对羟基苯甘氨酸甲酯D-HPGM及头孢羟氨苄标准品均由长沙凯晓生物科技有限公司提供。
头孢氨苄生产工艺流程
头孢氨苄生产工艺流程引言头孢氨苄是一种广谱抗生素，主要用于治疗各种感染症，特别是对革兰氏阴性菌和一些革兰氏阳性菌具有较强的杀菌作用。
本文将介绍头孢氨苄的生产工艺流程。
原料准备头孢氨苄的生产主要包括原料准备、发酵过程、提取和纯化过程。
首先，我们需要准备以下原料： - 氨苄原料 - 环氧乙烷 - 丙酮 - pH调节剂 - 发酵培养基发酵过程1.首先，将氨苄原料加入发酵罐中，加入适量的发酵培养基，并调节pH值。
2.将发酵罐放入恒温恒湿的发酵室中，控制温度和湿度，提供适宜的生长环境。
3.加入合适的菌种，比如头孢氨苄产生菌株。
4.进行发酵过程，控制气体的流速和发酵罐的搅拌速度，促进细菌的生长和代谢。
5.监测发酵过程中的关键参数，比如pH值、温度和溶氧量，及时调整发酵条件。
6.发酵结束后，采集发酵液作为下一步提取和纯化的原料。
提取和纯化过程1.将发酵液经过压滤或离心分离，分离得到菌体和发酵液。
2.对菌体进行溶细胞处理，使其释放出头孢氨苄。
溶细胞处理的步骤如下：–加入适量的溶细胞剂，如环氧乙烷，破坏菌体结构。
–进行搅拌和离心，将菌体和溶细胞液分离。
–分离得到的溶细胞液中含有头孢氨苄。
3.将溶细胞液进行过滤、浓缩和洗涤，去除杂质。
4.采用适当的色谱技术对溶液进行纯化，去除其中的杂质和次生代谢产物。
5.对纯化得到的头孢氨苄进行对流干燥，得到干燥的粉末成品。
质量控制在头孢氨苄生产过程中，质量控制是非常重要的。
主要的质量控制点包括： - 原料的质量控制，包括氨苄原料和发酵培养基的检验。
- 发酵过程的监控，包括菌株的选取和发酵条件的控制。
- 提取和纯化过程的监控，包括溶细胞处理和纯化步骤的控制。
- 成品的质量控制，包括物理性质和化学性质的检验。
结论头孢氨苄的生产工艺流程主要包括原料准备、发酵过程、提取和纯化过程。
通过严格的质量控制，可以获得高质量的头孢氨苄产品。
这一生产工艺流程在医药工业中得到广泛应用，为治疗各种感染症提供了重要的药物。
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头孢氨苄的合成工艺原理
摘要：本文对头孢氨苄的合成工艺做了综述
关键词：头孢氨苄 7-ADCA 抗生素酶法合成
头孢氨苄(先锋霉素Ⅳ) ,为第一代口服半合成头孢菌素,开发于1967年，1970投放市场[1]，具有抗菌谱广，抗菌活性强，毒性小，可口服等优点。
通过抑制肽转肽酶所催化的转肽反应，使线性高聚物不能交联成网状结构，抑制黏肽的合成，阻止细胞壁的形成，从而使细胞内容物过度生长膨胀至破裂，导致细胞内容物外泄，杀死细菌。
主要用于革兰氏阳性菌和阴性菌感染，并在一定程度上能耐受β-内酞胺酶的作用，所以对于耐青霉素的菌类也有很好的杀菌效果。
其进入体内后吸收迅速而完全，生物利用率高。
由于其吸收好，毒性小，抗菌谱广，药物不良反应轻微等优势而被国内外临床主要应用于呼吸道感染和尿路感染。
头孢氨苄的结构式
在口服头孢菌素类抗生素中，头孢氨苄在临床上应用广泛，需求量也大。
从年产量上看，属于少有的头孢菌素千吨级产品之一，除了满足国内需求还大量出口。
因此，选用合适的头孢氨苄合成方法降低成本增加利润显得尤为重要。
头孢氨苄的合成通常有两种方法，即化学半合成法[2,3]和生物酶半合成法[4,5], 均采用母链和侧链结合的方式，即以7-氨基-去乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA) 为原料合成。
国内目前在酶法合成头孢氨苄领域技术不成熟，目前主要以化学半合成法为主，但因为化学法步骤复杂，而且使用大量危险的化学原料，反应条件苛刻，污染严重等，用酶法取代化学法已成为7-ACDA生产的必然趋势。
1.化学法半合成
头孢氨苄的化学合成法多以7－氨基－3－去乙酰氧基头孢烷酸(7－ADCA)为起始原料，经成盐或成酯保护后，与左旋苯甘氨酸乙基邓钾盐经保护后的中间体缩合，水解得到头孢氨苄。
[6,7]
2004年，顾勤兰等报道了采用一步结晶法缩短头孢氨苄的结晶工艺过程，降低生产成本，提高总收率，收率达89.4%。
[2]
2016年，李文杰等使用了左旋苯酐氨酸邓钾盐，将其与特务酰氯反应成混酐后，再与经保护的7-ADCA进行缩合、水解、结晶，在适宜条件下可得到收率高、纯度好的头孢氨苄晶体，收率达91%。
[8]
原料7-ADCA的生产技术路线为青霉素经氧化反应制得青霉亚矾，然后在催化剂的作用下，经过扩环重排反应得到扩环酸(即CEFG)，扩环酸再经化学法或酶法将7-位的苯乙酰基侧链裂解得到7-ADCA。
[9]
目前由于生物技术的不断完善和对环境保护要求的提高，而且酶法合成技术日益成熟，化学法裂解的生产工艺已逐渐被淘汰。
2.生物酶半合成法
头孢氨苄的酶法合成技术起始于20世纪70年代。
日本东洋酿造公司采用巨大芽孢杆菌B-400和无色杆菌B-402产生的青霉素酰化酶(青霉素酰基转移酶、青霉素酰胺酶、青霉素乙酰化酶、PenicillinAeylase)为催化剂，缩合制得头孢氨苄，并于1973年开始进行工业化研究。
[10]
我国从上世纪80年代开始进行生物转化β-内酰胺类抗生素方面的研究，并取得了一些成果。
但由于在酰化酶的提取、分离和固定化技术及产物、原料的分离回收技术等方面没有取得实质性的突破. 难以形成技术及经济优势。
因此也难以在生产中实际应用。
近年来，随着生物工程技术和固定化酶技术的快速发展，酶法制备的技术水平也不断得到提高目前。
不仅在青霉素酰化酶的固定化技术方面取得了突破性进展。
已经有性能稳定的工业用固定化酶制品在生产中得到广泛的应用。
迄今为止，酶法合成头孢氨苄工艺技术的发展，已经达到使排放废水中仅含有一些简单的无机盐的程度，对人类生存环境已不
构成危害，因此被誉为绿色路线。
[11] N S COOH O O
N H NH 2H C
COR NH 2
+N S COOH H 2N
O
固定化酶
在酶法制备头孢氨苄的工艺中，使用的侧链可以有多种形态存在，但它们均是D-苯甘氨酸及其衍生物，主要有：苯甘氨酸、苯甘氨酸酯(甲酯、乙酯等)及其盐、苯甘氨酰胺及其盐(硫酸盐、盐酸盐等)。
为了提高7-ADCA 的转化率，侧链化合物往往要比7-ADCA 过量50％～100％或者更多。
要保障头孢氨苄产品的质量和降低生产成本，就必须对未反应的侧链进行回收和利用。
由于在反应中加入的侧链形态不同，回收方法也就不同，目前比较成熟的可以运用于生产的回收方法是：侧链采用苯甘氨酰胺或其无机酸盐投料，反应完毕后加人适当的醛类物质(如苯甲醛等)，使未反应的苯甘氨酰胺与醛反应，生成苯甘氨酰胺西夫碱结晶，从而使未反应的苯甘氨酰胺得到分离回收，回收率可以达到85％。
[12]
3. 讨论
综合生物催化剂在合成β-内酰胺类抗生素(如头孢氨苄)方面的应用来看，该方法不仅可以大大减少化学合成反应步骤，而且还可以大大减少有机废弃物的产率乃至不产生有机废弃物，从而更有利于环境的保护和生产成本的降低。
酶法合成应是一个发展的必然趋势。
当然，这还有许多工作要做，如在分子水平上更多地了解酶的作用机制，合理地设计出高的生物催化活性的酶(包括酶的固定化技术)，使其具有高专一性、高活性、低成本、低失活和高耐受性等。
参考文献：
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