质子泵抑制剂
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
优化PPI作用的主要途径 延长单次给药的抑酸持续时间
造成药物之间疗效差异的原因
药剂学过程(稳定性/崩解/释放)
同一PPI间差异
药动学过程(ADME）
不同PPI间差异
药效学过程(结合/抑酸) 治疗学过程(修复/愈合)
PPI与H2RA间差异 抑酸药与其他药物类型间差异
药剂学因素
PPIs总体理化性质不稳定 对光、热、湿敏感——有效期
血液中的PPI进入胃壁细胞，聚集在强酸 性的分泌小管中，转化为活性的次磺酰 胺类化合物，与质子泵的半胱氨酸残基 上的巯基共价结合，形成二硫键，使质 子泵失活，从而抑制中枢或外周介导的 胃酸分泌
不同PPI对质子泵作用位点的比较
可逆
不可逆
与Cys 813，Cys822结合在时间上同抑制质子泵的效应相一致， 但cys822 是抑制质子泵的不可逆位点
质子泵抑制剂 （PPI）
PPI的时代
PPI已成为治疗胃酸异常分泌及相关疾病的一 线药物。
1988年奥美拉唑诞生 相继问世兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑及埃
索美拉唑等 全球最常用的处方药之一 2010年，全美PPI销售额达139亿美元，高居药
物销售额第三位
PPI发展史
上市时间 开发商
1988
从药理学角度
各种PPI 在最大抑酸强度上没有差别 但抑酸效应的维持时间有差异
不同治疗目的，对胃内最适pH值所需的维 持时间也不同
酸相关性消化不良—— pH>3 十二指溃疡 ———— pH>3 反流性食管炎 ———— pH>4 根除幽门螺杆菌 ——— pH>5 上消化道出血 ——— pH>6
稳定性受环境pH影响 在碱性环境中相对稳定 在酸性环境中活化并迅速降解
口服制剂的胃不溶性是关键
只有吸收后到达分泌小管腔的药物分子才能发 挥抑酸作用
所有口服PPI均为肠溶包衣制剂
质子泵抑制剂:不同pH值活化时间
起效时间 (分钟)
300
250
200
150
100
50 1.3 7.2
0
雷贝拉唑Baidu Nhomakorabea
84
2.8
奥美拉唑
pH 1.2 pH 5.1
90 2
兰索拉唑
282
4.6
泮托拉唑
Kromer W, et al. Pharmacology 1998; 56:57-70.
CYP2C19遗传多态性的影响
质子泵抑制剂(PPI)的代谢
PPI
CYP2C19
CYP3A4
无活性代谢物
不同PPI代谢对CYP2C19的依赖程度
总体依赖第二次质子化，即pKa2。
Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 2–8.
不同PPI间的pKa
Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 2–8.
瑞典阿斯利 康
1991
日本武田
1994 1999 2000
德国BYK 日本卫材 瑞典阿斯利 康
化学名
商品名
奥美拉唑 洛赛克
兰索拉唑 达克普隆
潘妥拉唑 泰美尼克 雷贝拉唑 波利特 埃索美拉唑 耐信
胃壁细胞上的质子泵类型
P-type： 载体蛋白利用ATP使自身磷酸化， 发生构想的改变来转移质子或其他 离子，如植物细胞膜上的H+泵，动 物细胞膜上的H+-K+-ATP酶等。
质子泵（H+-K+-ATP酶）结构
包括α和β两个蛋白质亚基。 α亚基是由1033或1034个氨基酸组成的
单链蛋白质，它折叠往返通过小管膜7~8 次，分别伸入胞浆和小管腔，实现H+和K+ 交换。 β亚基是由290或291个氨基酸组成的单 链肽，有关它在泌酸过程中的作用尚不 清楚。
质子泵模型
PPI作用机理
常见PPI药动学参数
常用PPIs的临床评价
2009年美国俄勒冈州卫生与科学大学循 证医学中心对5种（奥美拉唑、埃索美拉 唑、兰索拉唑、雷贝拉唑）7个规格PPIs 进行的头对头系统比较与再评价显示， 上述5种PPIs的抑酸效果与不良反应并无 显著区别。
影响PPI作用的因素
影响PPI临床疗效的决定因素 抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度
PPI 酸活化过快（pKa2值大），会快速与位于
质子泵内腔前庭的cys813 结合发挥作用，而 阻止了PPI进一步与位于ATPase深部的 cys822位进行结合。 还原性物质如：谷胱甘肽可以逆转cys813的 结合，而难以对发挥cys822作用。
Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 2–8.
PPI作用消退的三种机制
3天达最大效应
机制1：胞浆内的“静止泵”补充进入分泌膜
机制2：内源性还原物质(GSH)使PPI-酸泵解离
机制3 ：重新合成新的质子泵
Cys 822难以 解离
半寿期54h
PPI作用的靶位
器官水平：胃 细胞水平：壁细胞 亚细胞水平：分泌小管 分子水平：质子泵 (H+-K+-ATP酶） 分子基团：半胱氨酸残基 (cys813,cys822)
Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 2–8.
PPI的pKa包括pKa1和pKa2，pKa1决定第一次质
子化（嘧啶环）, 导致PPI在壁细胞的积聚;
pKa2则决定第二次质子化（苯并咪唑）, 导致壁
细胞中PPI酸活化的速率。当前PPI最大活化速率
质子泵抑制剂
传统的PPI为弱碱性的苯并咪唑化合物。
PPI的作用模式图
PPI为何对胞浆内 的“静止泵”无作
用
PPI的作用与质子泵的循环再生
次磺酰胺 （活化）
HCl
分 泌
pH
pH 1
膜
7.4
PPI
小
管
pH 7
泡
系
壁细胞
PPI的作用过程—酸积聚和酸活化
这两个过程都需在酸性环境（H+）中完成 这两个过程都与PPI内在特性- pKa密切相关
12h以上/天 18h以上/天 18h以上/天 18h以上/天 20h以上/天
反流性食管炎愈合和胃内pH >4 持续时间的关系
8周后患者的治愈率% 100
80
60
40
20
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 小时 胃内 pH >4持续时间
Bell NJ, et al. Gut 1992;33:118-24.
造成药物之间疗效差异的原因
药剂学过程(稳定性/崩解/释放)
同一PPI间差异
药动学过程(ADME）
不同PPI间差异
药效学过程(结合/抑酸) 治疗学过程(修复/愈合)
PPI与H2RA间差异 抑酸药与其他药物类型间差异
药剂学因素
PPIs总体理化性质不稳定 对光、热、湿敏感——有效期
血液中的PPI进入胃壁细胞，聚集在强酸 性的分泌小管中，转化为活性的次磺酰 胺类化合物，与质子泵的半胱氨酸残基 上的巯基共价结合，形成二硫键，使质 子泵失活，从而抑制中枢或外周介导的 胃酸分泌
不同PPI对质子泵作用位点的比较
可逆
不可逆
与Cys 813，Cys822结合在时间上同抑制质子泵的效应相一致， 但cys822 是抑制质子泵的不可逆位点
质子泵抑制剂 （PPI）
PPI的时代
PPI已成为治疗胃酸异常分泌及相关疾病的一 线药物。
1988年奥美拉唑诞生 相继问世兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑及埃
索美拉唑等 全球最常用的处方药之一 2010年，全美PPI销售额达139亿美元，高居药
物销售额第三位
PPI发展史
上市时间 开发商
1988
从药理学角度
各种PPI 在最大抑酸强度上没有差别 但抑酸效应的维持时间有差异
不同治疗目的，对胃内最适pH值所需的维 持时间也不同
酸相关性消化不良—— pH>3 十二指溃疡 ———— pH>3 反流性食管炎 ———— pH>4 根除幽门螺杆菌 ——— pH>5 上消化道出血 ——— pH>6
稳定性受环境pH影响 在碱性环境中相对稳定 在酸性环境中活化并迅速降解
口服制剂的胃不溶性是关键
只有吸收后到达分泌小管腔的药物分子才能发 挥抑酸作用
所有口服PPI均为肠溶包衣制剂
质子泵抑制剂:不同pH值活化时间
起效时间 (分钟)
300
250
200
150
100
50 1.3 7.2
0
雷贝拉唑Baidu Nhomakorabea
84
2.8
奥美拉唑
pH 1.2 pH 5.1
90 2
兰索拉唑
282
4.6
泮托拉唑
Kromer W, et al. Pharmacology 1998; 56:57-70.
CYP2C19遗传多态性的影响
质子泵抑制剂(PPI)的代谢
PPI
CYP2C19
CYP3A4
无活性代谢物
不同PPI代谢对CYP2C19的依赖程度
总体依赖第二次质子化，即pKa2。
Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 2–8.
不同PPI间的pKa
Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 2–8.
瑞典阿斯利 康
1991
日本武田
1994 1999 2000
德国BYK 日本卫材 瑞典阿斯利 康
化学名
商品名
奥美拉唑 洛赛克
兰索拉唑 达克普隆
潘妥拉唑 泰美尼克 雷贝拉唑 波利特 埃索美拉唑 耐信
胃壁细胞上的质子泵类型
P-type： 载体蛋白利用ATP使自身磷酸化， 发生构想的改变来转移质子或其他 离子，如植物细胞膜上的H+泵，动 物细胞膜上的H+-K+-ATP酶等。
质子泵（H+-K+-ATP酶）结构
包括α和β两个蛋白质亚基。 α亚基是由1033或1034个氨基酸组成的
单链蛋白质，它折叠往返通过小管膜7~8 次，分别伸入胞浆和小管腔，实现H+和K+ 交换。 β亚基是由290或291个氨基酸组成的单 链肽，有关它在泌酸过程中的作用尚不 清楚。
质子泵模型
PPI作用机理
常见PPI药动学参数
常用PPIs的临床评价
2009年美国俄勒冈州卫生与科学大学循 证医学中心对5种（奥美拉唑、埃索美拉 唑、兰索拉唑、雷贝拉唑）7个规格PPIs 进行的头对头系统比较与再评价显示， 上述5种PPIs的抑酸效果与不良反应并无 显著区别。
影响PPI作用的因素
影响PPI临床疗效的决定因素 抑酸持续时间而不是瞬间抑酸强度
PPI 酸活化过快（pKa2值大），会快速与位于
质子泵内腔前庭的cys813 结合发挥作用，而 阻止了PPI进一步与位于ATPase深部的 cys822位进行结合。 还原性物质如：谷胱甘肽可以逆转cys813的 结合，而难以对发挥cys822作用。
Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 2–8.
PPI作用消退的三种机制
3天达最大效应
机制1：胞浆内的“静止泵”补充进入分泌膜
机制2：内源性还原物质(GSH)使PPI-酸泵解离
机制3 ：重新合成新的质子泵
Cys 822难以 解离
半寿期54h
PPI作用的靶位
器官水平：胃 细胞水平：壁细胞 亚细胞水平：分泌小管 分子水平：质子泵 (H+-K+-ATP酶） 分子基团：半胱氨酸残基 (cys813,cys822)
Sachs G, et al. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl. 2), 2–8.
PPI的pKa包括pKa1和pKa2，pKa1决定第一次质
子化（嘧啶环）, 导致PPI在壁细胞的积聚;
pKa2则决定第二次质子化（苯并咪唑）, 导致壁
细胞中PPI酸活化的速率。当前PPI最大活化速率
质子泵抑制剂
传统的PPI为弱碱性的苯并咪唑化合物。
PPI的作用模式图
PPI为何对胞浆内 的“静止泵”无作
用
PPI的作用与质子泵的循环再生
次磺酰胺 （活化）
HCl
分 泌
pH
pH 1
膜
7.4
PPI
小
管
pH 7
泡
系
壁细胞
PPI的作用过程—酸积聚和酸活化
这两个过程都需在酸性环境（H+）中完成 这两个过程都与PPI内在特性- pKa密切相关
12h以上/天 18h以上/天 18h以上/天 18h以上/天 20h以上/天
反流性食管炎愈合和胃内pH >4 持续时间的关系
8周后患者的治愈率% 100
80
60
40
20
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 小时 胃内 pH >4持续时间
Bell NJ, et al. Gut 1992;33:118-24.