肿瘤药理学

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多药耐药与肿瘤
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多药耐药（multidrug resistance,MDR)：
是指细胞对一种药物产生耐药性的同时， 对未接触过的、结构无关的、机制各异的 其它抗肿瘤药物也具有交叉耐药性。
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肿瘤细胞耐药有两种类型：
内在耐药性
获得性耐药性
多药耐药性（MDR)
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经典多药耐药机制
目前研究得比较多的
是该公司2014年中收入159亿美元的一半还要多。这
个新生领域已经开始起飞。
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抗肿瘤药物发展的新趋势：
① ②
开发具有靶向性药物 新剂型的应用
③
④
抗肿瘤新靶点的发现
针对肿瘤干细胞的药物研制
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①开发具有靶向性药物： 靶向性药物具有调节作用和细胞稳定作用。 从三个层次理解靶向性药物:

器官水平的靶向 细胞靶向
ABC转运蛋白
P-糖蛋白与MDR GSH依赖性解毒酶系统 多药耐药性相关蛋白 拓扑异构酶与MDR 肺耐药蛋白 其它（膜流动性、TNF）
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P-糖蛋白与MDR

P-糖蛋白位于细胞膜上，本身是一种转运ATP酶。

P-糖蛋白是一种典型的药物外排泵。
研究认为，许多肿瘤细胞的耐药性主要是因为P-糖
蛋白及其编码基因mdr的过度表达，导致与进入细胞质
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首个批准上市的VEGF抑制剂——Avastin
Pre-Clinical
humanization of antibody targeted against VEGF
Phase I Phase II
Clinical Studies
NDA Review
Phase III
1997
IND 1997 1998 1999 BLA Sept 2003
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④针对肿瘤干细胞的药物研制：
肿瘤干细胞（TSC）又称为肿瘤起始细胞， 是肿瘤细胞群体中具有自我更新能力、分化能力 和有致瘤源性的一群特殊肿瘤细胞，也是能引起 肿瘤增殖的细胞。 通过靶向TSC来遏制肿瘤的生长、复发、 转移等是一种全新的治疗肿瘤的方法。
一些新靶点药物
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新的治疗药物—Gleevec


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肿瘤免疫治疗（综合治疗之一）
主动免疫 治疗
免疫导向 治疗 非特异性主动 免疫治疗
过继性细胞 免疫治疗
细胞因子 疗法
特异性主动 免疫治疗
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主要的生物反应调节剂简介 （biological response modifiers,BRM）
卡介苗（BCG）：是减毒的结核杆菌活菌苗，可增强细胞和体液 免疫功能，刺激T细胞增殖，增强巨噬细胞的吞噬能力，促进 IL-1的产生。 香菇多糖：是从日本香菇中分离得到，主要影响T细胞，可能是 通过促进IL-1和集落刺激因子（CSF）的产生。 左旋咪唑（LMS）：于1966年合成，起初作为广谱驱虫药用于临 床，后发现其具有抗肿瘤和免疫调节作用。 干扰素（IFN）：是1957年发现的，在体内和体外，均有明显的 细胞毒作用及抗肿瘤作用。它的免疫调节作用较为复杂，既有 正调剂又有负调节。IFN是第一个用于癌症治疗的细胞因子， 临床上主要治疗一些血液系统的恶性肿瘤。
1、在肿瘤生长早期，肿瘤细胞量少不足以刺激机体免 疫系统产生足够的免疫应答。待肿瘤长到一定程度，肿 瘤抗原编码基因发生突变，干扰免疫识别过程，肿瘤细 胞从而得以逃逸。
2、在肿瘤形成过程中，某些对免疫监视敏感的肿瘤细
胞被消灭，而不敏感的肿瘤细胞活下来，这种现象称为 “免疫选择”。
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三、免疫抑制作用
免疫与肿瘤
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பைடு நூலகம் 15
抗肿瘤药物发展的新趋势——

免疫治疗
开发具有靶向性药物 新剂型的应用 抗肿瘤新靶点的发现 针对肿瘤干细胞的药物研制
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：
肿瘤免疫学
（tumor immunology)
是研究肿瘤的抗原性、机体对肿瘤的免疫应
原名STI571
口服用药 专一性强，直接攻击肿 瘤细胞 毒副作用小，对正常细 胞影响很小
《时代》杂志
2001年5月美国食品与药物管理局（FDA）批 准Gleevec上市，用于治疗慢性粒细胞白血病！
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阿瓦斯丁（AvastinTM ）
通用名Bevacizumab
由Genentech公司生产 重组的人类单克隆抗体，拮 抗血管内皮生长因子VEGF 有效抑制肿瘤新生血管生成
恶性肿瘤的发生发展与免疫系统发育不全和功能减退 有密切关系 肿瘤免疫抑制主要表现为以下三方面：
抑制性细胞作用 大多为抑制性T细胞 和抑制性巨噬细胞。 通过释放抑制因子 作用于效应细胞， 抑制免疫系统
淋巴因子产生异常
（IFN、IL-2） 肿瘤的生长和进展 与淋巴因子的功能失调 呈正相关
效应细胞功能异常 抑制性细胞及 免疫抑制因子的产生， 可抑制效应细胞（如： NK细胞、LAK细胞、 TIL细胞）的 抗肿瘤作用
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免疫应答
（immune response,IR）
是指机体受抗原刺激后，体内抗原特异性淋巴 细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化或失能、凋亡，进而表 现出一定生物学效应的全过程。

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根据参与免疫应答和介导免疫 效应的组分和细胞种类不同， 将“特异性免疫应答”分为
T细胞介导的
B细胞介导的
细胞免疫
体液免疫
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肿瘤免疫逃逸机制
一、肿瘤细胞缺乏激发机体免疫系统所必需的成分
1、多数肿瘤抗原的免疫原性很弱，不能诱发有效的抗肿瘤 免疫应答。 2、宿主对肿瘤抗原的免疫应答导致肿瘤细胞表面抗原减少 或丢失，导致肿瘤细胞不能被免疫系统识别，得以逃避宿 主的免疫攻击 3、肿瘤细胞抗原加工途径缺陷或改变
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二、肿瘤细胞的特殊性与异常免疫应答
一、肿瘤细胞表面存在肿瘤抗原，机体免疫系统能识别这种抗原并产 生一系列免疫应答，最终导致排斥肿瘤； 二、机体免疫功能受到许多因素影响，其中也包括肿瘤本身对免疫功
能的抑制作用，同时肿瘤细胞在受到宿主免疫系统攻击后出现抗原
调变机制，也使肿瘤逃避宿主的免疫学攻击而得以生长发展。
因此，通过生物应答调节剂调整肿瘤与机体免疫系统的相互关 系，对肿瘤具有一定的免疫治疗作用。
Genentech公司的抗癌新药Avastin于2004年2月26日获得美国食 品和药品管理局（FDA)的批准上市用于一线治疗晚期结直肠癌，这 是世界上首个批准上市的血管内皮生长因子（VEGF)抑制剂。
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答、机体的免疫功能与肿瘤发生发展的相互关系 以及肿瘤的免疫诊断和免疫防治等的学科。
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肿瘤细胞 基因 异 常 表 达
肿瘤细胞 基因
表 达 降 低
突 变
缺 失
肿瘤细胞表面 出现新抗原
肿瘤细胞表面的某些 抗原丢失
以上这些改变使 肿瘤与机体免疫系统的关系 显得十分复杂„„
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肿瘤与机体免疫系统的关系主要显示为两方面：
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肿瘤免疫治疗的策略：

主动免疫治疗（包括非特异性主动免疫治疗和特异性主 动免疫治疗） 免疫导向疗法（将化学、放射性核素等与针对肿瘤抗原 的McAb偶联，制成所谓的“生物导弹”） 过继性细胞免疫治疗（包括LAK、TIL等） 细胞因子疗法（常用的细胞因子有TNF、 IFN、CSF、白 细胞介素类）。
3、抑制DNA修复相关酶的活性
利用DNA聚合酶抑制剂、拓扑异构酶活性抑制剂来 抑制其活性。
4、基因疗法
是从基因水平上抑制或降低与MDR相关的一种或多 种蛋白基因的转录和翻译来达到治疗的目的。
目前许多药物可以用来逆转肿瘤细胞的MDR，但不 能从根本上解决问题，并且具有一定的不良反应，而 基因治疗具有作用特异、敏感性强、不良反应低等优 点。 比如：通过机体免疫系统的一些细胞因子降低MDR 基因mRNA和P-糖蛋白的表达水平;„„
目前逆转耐药药物：
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抗肿瘤药物的研究进展
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2006年世界卫生组织将癌症列入可以控制的慢性 病范畴

2006年CFDA颁布细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究 技术指导原则

2009年CFDA发布抗肿瘤药物药效学指导原则（讨 论稿）
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抗肿瘤药物的三次革命

第一次：1940年后开始出现的细胞毒性化疗药物 环磷酰胺、5-FU

分子靶向
②新剂型的应用：
设计抗癌药物的新剂型和适宜的给药途径，提高抗癌药物 的疗效，降低不良反应。
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③抗肿瘤新靶点的发现： 研究表明，在恶性肿瘤细胞中，细胞的基本生理病 理过程调节失控。这些过程包括：细胞周期的调控、 信号传递通路的阻断、细胞凋亡、端粒酶的稳定性、 血管生成以及胞外基质的相互作用等。可以针对这些 靶点，一些细胞凋亡诱导剂、信号传导阻滞剂、血管 生成抑制剂、化疗与放疗保护剂相继被开发，但是相 比复杂的人体生理调控过程和多因素调控的癌症进程 ，这只是冰山一角。

第二次：从20世纪90年代开始研究，到2000年后在临床上开始使用的
“靶向治疗” 2001年上市的格列维克（Gleevec),治疗BCR-ABL突变慢性白血病

第三次：免疫疗法
2013年施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda先后发布了令人震惊的临 床效果，用于治疗所有治疗无效的黑色素癌晚期患者。
的各种细胞毒药物、抗肿瘤药物等相互结合，并将它 们泵出肿瘤细胞，是胞内药物浓度降低，从而减弱或 消灭其杀伤肿瘤细胞的作用而产生MDR。
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肿瘤多药耐药的治疗策略：

抑制糖蛋白类转运蛋白的表达