固体制剂技术

固体制剂技术本模块主要有散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸剂、中药丸剂等常用固体剂型，在药物制剂的品种中约占70%。

固体制剂与液体制剂相比，物理、化学稳定性好，生产制造成本较低，服用与携带方便；制备过程的前处理经历相同的单元操作，以保证药物的均匀混合与准确剂量，而且剂型之间有着密切的联系。

固体剂型（如片剂）在规定的时间内未能溶出规定量的药物（称为溶出度不合格），显然该片剂将无法发挥其应有的疗效。

也就是说，片剂口服后，必须经过崩解、溶出、吸收等几个过程，其中任何一个环节发生问题都将影响药物的实际疗效。

上述几个过程可以图解如下：片剂→崩解（裂碎成小颗粒）→药物从小颗粒中溶出→胃肠液中的药物溶液→药物从胃肠粘膜吸收进入血液循环→分布于各个组织器官→发挥治疗作用未崩解的片剂，其表面积十分有限，溶出量很小，溶出速度也很慢；崩解后，形成了众多的小颗粒，所以总表面积急剧增加，药物的溶出量和溶出速度一般也会大大加快。

口服固体剂型吸收快慢的顺序一般是：散剂＞颗粒剂＞胶囊剂＞片剂＞丸剂。

关于药物的理化性质如溶解度、晶型、粒度等对溶出的影响，将在制剂的有效性评价中阐述。

思考对于片剂、散剂、胶囊剂等多数固体剂型来说，Noyes－Whitney方程可说明剂型中药物溶出的规律。

据此，改善药物的溶出速度可采取那些方法？（放在PPT中）提示：Noyes－Whitney方程的形式是：dC/dt = k S Cs 上式表明，药物从固体剂型中的溶出速度dC/dt与溶出速度常数k、药物粒子的表面积S、药物的溶解度Cs成正比。

①可采用药物微粉化的方法来增加表面积S，从而加快药物的溶出速。

②制备研磨混合物：疏水性药物单独粉碎时，随着粒径的减小，比表面积增大，表面自由能增大，粒子易发生重新聚集的现象。

与此同时，会使片剂的疏水性增强，不利于片剂的崩解和溶出。

如果将这种疏水性的药物与大量的水溶性辅料共同研磨粉碎制成混合物，在细小的药物粒子周围吸附着大量水溶性辅料的粒子，这样就可以防止细小药物粒子的相互聚集；当水溶性辅料溶解时，细小的药物粒子便直接暴露于溶出介质，所以溶解（出）速度大大加快。

例如，将疏水性的地高辛、氢化可的松等药物与20倍的乳糖球磨混合后，干法制粒压片来提高溶出速度。

③制成固体分散物：将难溶性药物制成固体分散物，使药物以分子或离子形式分散在易溶性的高分子载体中，是改善溶出速度的有效方法。

例如，用吲哚美辛与PEG600O（1︰9）制成固体分散物后，再加入适宜辅料压片，其溶出度可得到很大的改善。

④吸附于“载体”后压片：将难溶性药物溶于能与水混溶的无毒溶剂（如PEG400）中，然后用硅胶一类多孔性的载体将其吸附，最后制成片剂。

由于药物以分子的状态吸附于硅胶，所以在接触到溶出介质或胃肠液时，很容易溶解，因此大大加快了药物的溶出速度。

项目一散剂的制备技术学习目标：知识目标知道散剂类型及其处方组成、工艺过程、稀释剂的种类及选用原则；出现不合格产品时的相关知识。

熟悉散剂的质量评定。

技能目标能使用设备，生产出合格的散剂；能进行散剂合格品的判断；能找出生产不合格散剂时，与设备的关系。

素质目标通过分组合作学习，培养学生良好的职业素养、道德素养及团队协作精神，具备散剂制备工作的基本能力。

教学重点：散剂的组成和类型、稀释剂的基本要求、种类和选择、散剂的制备方法和质量要求。

教学难点：不同类型散剂的处方、散剂附加剂的选用、制备方法。

内容提要：一、散剂的处方散剂分类；稀释剂；散剂特点二、散剂的制备散剂制备的工艺；粉碎、过筛；筛分；混合；分剂量、包装与贮存三、散剂的质量检查均匀度检查；粒度检查；干燥失重；致病菌检查；装量差异限度检查一、散剂的处方【典型处方】例1口服补液盐Ⅰ处方：氯化钠1750g 氯化钾750g碳酸氢钠1250g 葡萄糖11000g 本品可补充体内电解质和水分。

用于腹泻、呕吐等引起的轻度和中度脱水。

临用前大、小袋药物同溶于500ml凉开水中口服。

小儿每千克体重50～100ml，成人总量不超过3000ml，于4～6小时内服完。

心力衰竭、高血钾症、急慢性肾功能衰竭少尿患者禁用。

本品易吸潮，应密封保存于干燥处。

例21:100硫酸阿托品散处方：硫酸阿托品 1.0g1%胭脂红乳糖0.05g乳糖99.85g例3冰硼散处方：冰片50g 硼砂（炒）500g朱砂60g 玄明粉500g本品具清热解毒、消肿止痛功能，用于咽喉疼痛，牙龈肿痛，口舌生疮。

吹散，每次少量，一日数次。

例4 1:10颠茄浸膏散处方：颠茄浸膏10.0g淀粉90.0g本品用于胃及十二指肠溃疡，胃肠道、肾、胆绞痛等。

颠茄浸膏所含成份为胆碱受体阻断药，可解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌。

例5痱子粉处方：薄荷脑 6.0g 樟脑 6.0g麝香草酚 6.0g 薄荷油 6.0ml水杨酸11.4g 硼酸85.0g升华硫40.0g 氧化锌60.0g淀粉100.0g 滑石粉加至1000.0g本品有吸湿、止痒及收敛作用，用于痱子、汗疹等。

洗净患处，撒布用。

想一想：上述处方中各成份的作用。

散剂（powders）系指一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂。

散剂可外用也可内服，在化学药品（西药）中的应用不多，但在中药制剂中仍有一定的应用。

由于内服散剂有较高生物利用度，故在临床上仍是一种不可缺少的剂型。

散剂除了作为药物剂型直接应用于患者外，粉碎的药物也是制备其他剂型如片剂、胶囊剂、混悬剂及丸剂等的基础。

因此，制备散剂的基本操作技术在制剂上具有普遍意义。

散剂的分类有如下三种方法：①按药味组成分类，可分为单散剂与复散剂；②按剂量情况分类，可分为分剂量散与不分剂量散；③按用途分类，可分为溶液散、煮散、吹散、内服散、外用散等。

例如，痱子粉是一种外用散剂，而小儿清肺散则是内服散。

毒剧药物或药理作用很强的药物，其剂量小，常加一定比例量的稀释剂制成稀释散或倍散，以利临时配方。

常用的有五倍散、十倍散，亦有百倍、千倍散。

稀释剂应为惰性物质，常用的有：乳糖、淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖以及一些无机物如沉降碳酸钙、沉降磷酸钙、碳酸镁或白陶土等。

其中以乳糖为最佳。

处方中若含有小量的液体成分，如挥发油、酊剂、流浸膏等，可利用处方中其他成分吸收。

如含量较多时，可另加适量的吸收剂至不显潮湿为度。

常用的吸收剂有磷酸钙、白陶土、蔗糖或葡萄糖等。

课堂讨论药物制成散剂的目的是什么？为什么不如片剂等剂型常用？提示：散剂的特点：①粉碎程度大，比表面积大、易于分散、起效快；②外用覆盖面积大，可以同时发挥保护和收敛等作用；③贮存、运输、携带比较方便；④制备工艺简单，剂量可随意调整，便于婴幼儿服用。

由于散剂不含液体，故较液体制剂稳定。

但由于药物粉碎后比表面积增大，其臭味、刺激性及化学活性也相应增加，且某些挥发性成分易散失。

所以，一些腐蚀性较强、遇光、湿、热容易变质的药物一般不宜制成散剂。

一些剂量较大的散剂，不如丸剂、片剂或胶囊剂等剂型容易服用。

二、散剂的制备口服补液盐Ⅰ的制法：取葡萄糖、氯化钠粉碎成细粉，混匀，分装于大袋中；另将氯化钾、碳酸氢钠粉碎成细粉，混匀，分装于小袋中；将大小袋同装一包，共制1000包。

1:100硫酸阿托品散的制法：先研磨乳糖使研钵内壁饱和后倾出，将硫酸阿托品和胭脂红乳糖置研钵中研合均匀，再按等量递加混合法逐渐加入所需要的乳糖，充分研合，待全部色泽均匀即得。

冰硼散的制法：以上四味，朱砂水飞或粉碎成极细粉，硼砂粉碎成细粉，将冰片研细，与上述粉末及玄明粉配研，过筛，混合，即得。

注：朱砂主含硫化汞，为粒状或块状集合体，色鲜红或暗红，具光泽，质重而脆，水飞法可获极细粉。

朱砂有色，易于观察混合的均匀性。

玄明粉系芒硝经风化干燥而得，含硫酸钠不少于99%。

1:10颠茄浸膏散的制法：取适宜大小的滤纸，称取颠茄浸膏后黏附于杵棒末端，在滤纸背面加适量乙醇浸透滤纸，使浸膏自滤纸上脱落而留在杵棒末端，将浸膏移至乳钵中加适量乙醇研合，再逐渐加入淀粉混合均匀，水浴加热干燥，研细，过筛，即得。

痱子粉的制法：取樟脑、薄荷脑、麝香草酚研磨至全部液化，并与薄荷油混合。

另将升华硫、水杨酸、硼酸、氧化锌、淀粉、滑石粉研磨混合均匀，过七号筛。

然后将共熔混合物与混合的细粉研磨混匀或将共熔混合物喷入细粉中，过筛，即得。

一般散剂制备的工艺流程如下：一般情况下，将固体物料进行粉碎前对物料进行前处理，所谓物料的前处理是指将物料加工成符合粉碎所要求的粒度和干燥程度等。

个别散剂因成分或数量的不同，可将其中的几步操作结合进行。

生产散剂时，分装室的相对湿度应控制在药物混合物的CRH值以下，以免吸湿而降低药物粉末的流动性，影响分剂量与产品质量。

制备散剂的粉碎、过筛、混合等单元操作适合其他固体制剂的制备过程。

岗位一粉碎、过筛借助机械力将大块固体物料破碎成小块或粉末的过程称为粉碎。

通常把粉碎前的粒度D1与粉碎后的粒度D2之比称为粉碎度或粉碎比（n）。

制备散剂用的固体原料药，除细度已达到药典要求外，均需进行粉碎，目的是减小药物的粒径，增加药物的比表面积，提高生物利用度，调节药物粉末的流动性，改善不同药物粉末混合的均匀性和降低药物粉末对胃肠道创面的机械刺激性等。

散剂中药物都应有适宜的粉碎度，这不仅关系到它的物理性质（如外观、均匀性、流动性等），并且可直接影响它的疗效。

一般散剂中的药物，除另有规定外，均应通过6号筛，儿科用散剂应通过7号筛。

知识拓展散剂中，易溶于水的药物可不必粉碎的太细，如水杨酸钠等。

对于难溶性药物而言，为了加速其溶解和吸收，应粉碎得细些，如布洛芬等。

不溶性药物如次碳酸镁、氢氧化铅等用于治疗胃溃疡时，必须制成最细粉，以利于发挥其保护作用及药效。

对于有不良臭味、刺激性、易分解的药物制成散剂时，不宜粉碎太细，以免增加比表面而加剧其臭味刺激性及分解，如奎宁类、呋喃妥因等。

红霉素在胃中不稳定，故不宜过细，若增加其细度，则加速其在胃液中降解，降低其疗效。

粉碎的器械主要有：研钵：有瓷、玻璃、玛瑙、铁或铜制品。

玻璃研钵不易吸附药物，易清洗，宜用于粉碎小剂量（毒、剧、贵重）药物。

铁及铜制品应注意与药物可能发生作用。

球磨机：结构简单，密闭操作，粉尘少，常用于毒、剧或贵重药物以及吸湿性或刺激性强的药物。

对结晶性药物，硬而脆的药物进行细粉碎的效果更好。

易氧化药物，可在惰性气体条件下密闭粉碎。

流能磨（fluid energy mills）：系利用高压气流（空气、蒸汽或惰性气体）使药物的颗粒之间以及颗粒与室壁之间碰撞，而产生强烈的粉碎作用。

在粉碎过程中，被压缩的气流在粉碎室中膨胀产生的冷却效应与研磨产生的热相互抵消，故被粉碎药物温度不升高，因此适用于抗生素、酶、低熔点或其它对热敏感的药物的粉碎。

而且在粉碎的同时进行了分级，可得到5 mm以下的微粉。

冲击式粉碎机（impact mill）：适用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等，应用广泛，有“万能粉碎机”之称。