手性药物质量控制研究技术指导原则
手性药物分析 - 浙江大学药学院
姚彤炜主讲
手性现象
手性是自然界的基本属 性之一，手性普遍存在， 如攀缓和缠绕植物的茎 蔓旋向，海螺的旋向， 按照右手螺旋定则，它 们的缠绕方向绝大部分 都是右旋的。 NDA的双 螺旋结构是右旋的。组 成核酸的核糖和去氧核 糖均为左旋的 D 型糖； 组成蛋白质的氨基酸都 是L-氨基酸（甘氨酸除 外 ） ；
蛋白质键合相 纤维素和多糖衍生物 合成手性聚合物相 分子烙印手性固定相
•环糊精相 •配体交换相 •Pirkie相 •大环抗生素
例：牛血清白蛋白手性柱拆分亚叶酸钙消旋体 色谱柱：德国Macherey-Nagel EC 150/4 RESOLVOSIL BSA-7 (15 cm×4 mm i.d. ，4µm) 牛血清白蛋白手性柱。 流动相：采用磷酸盐缓冲液，比较了不同流动相pH、 不同磷酸盐浓度等对分离的影响。
5-苯基-5-乙基乙内酰脲
产物对映体选择性代谢：非手性分子代
谢生成一个新的手性中心，并以不同速 率形成对映体。
OH
R1 酶
HN R O N H O
R1 R2
O HN N H O OH + HN O N H O
R
R2
苯妥英
R1
Rx
R-p-HPPH
S-p-HPPH
前手性中心
手性中心
手性转化 ——指对映体在代谢过程中发 生构型的转化
• 手性物质的两个对映体在自然界中的存在量 是不同的，有的仅以单一对映体存在。 • 许多天然存在的手性小分子也主要以一种对 映体形式存在，这种现象称为手性优择 （chiral preference）。手性优择使得作 为生命活动重要基础物质的生物大分子如核 酸、蛋白质、酶等以及受体、离子通道等具 有不对称的性质，因此当手性化合物的两个 对映体与这些生物大分子作用时，就会显示 不同的作用方式，产生不同的效果。
药物合成中的手性控制研究
药物合成中的手性控制研究近年来，药物合成领域中的手性控制逐渐成为研究的热点之一。
手性分子在化学和生物学中具有重要的意义，因为它们可以对光线、生物活性以及药物代谢等方面产生巨大的影响。
针对手性控制的研究不仅可以提高药物的合成效率，还有望发现更多高效、高选择性的药物。
本文将就药物合成中的手性控制研究进行深入探讨。
一、手性分子的背景和定义手性分子是指由原子或官能团组成的分子，其镜像不能重合的性质。
根据它们与光的反应性质，手性分子可分为两类：旋光性和非旋光性。
旋光性手性分子有光学活性，可使线偏振光的平面方向发生旋转，分为左旋体和右旋体。
非旋光性手性分子镜像关系对应的立体异构体称为对映异构体，通常分别用R和S表示。
二、手性药物的重要性手性药物的研究意义和应用潜力巨大。
首先，手性药物在体内代谢、作用等方面与对映异构体之间可能存在明显的差异。
例如，左旋肾上腺素和右旋肾上腺素对心血管系统的效应不同，这直接导致了左旋肾上腺素常用于降低血压，右旋肾上腺素用于治疗哮喘等疾病。
其次，手性药物的合成可能存在产率低、副反应多等问题，手性控制研究可以提高合成效率、降低成本。
此外，手性药物的合成不仅涉及化学领域，还需要生物学、物理学等学科的综合研究。
三、手性控制的主要手段为了实现手性控制，研究者们开发了多种手段和方法，以下是其中几种主要的手性控制手段：1. 化学合成化学合成是实现手性控制的最常见方法之一。
常用的手性合成手段包括对映选择性催化、手性诱导、手性助剂等。
通过选择适当的手性催化剂或手性诱导剂，可以有效地控制手性生成的产率和物种。
此外，手性分离也是一种常用的策略，通过物理或化学方法将对映异构体分离，实现手性纯度的提高。
2. 生物酶催化生物酶催化是一种高效、具有良好对映选择性的手性合成方法。
酶催化的手性控制具有天然的优势，因为许多酶本身就是具有手性的。
通过选择适当的酶催化剂，可以实现高效的手性合成。
3. 光化学方法光化学方法利用光的能量来实现手性控制。
手性分析条件的建立和优化手性分析中的注意事项
目
CONTENCT
录
• 手性分析简介 • 手性分析条件的建立 • 优化手性分析中的注意事项 • 手性分析的应用和发展趋势 • 结论
01
手性分析简介
手性的定义
定义
手性是指一个物体与其镜像不能重合的特性。在化学中，手性主 要与分子的空间构型有关，即一个分子与其镜像分子在空ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ结构 上无法完全重合。
02
手性分析条件的建立
分离条件的选择
分离介质
选择适合手性分离的介质，如手性固定相或手性流动 相添加剂。
流动相组成
根据分离需要，调整流动相的组成，如有机溶剂、缓 冲液、添加剂等。
流速
流速的改变会影响分离效果，需根据实际情况调整。
检测条件的选择
检测波长
选择适当的检测波长，以最大程度地响应手性 分子的差异。
示例
自然界中的许多化合物，如氨基酸、糖类和蛋白质，都存在手性 。这些化合物的手性形式通常与其生物活性密切相关。
手性分析的意义
80%
生物活性
许多具有手性的化合物在生物体 内具有独特的生物活性或毒性， 因此手性分析对于药物研发和食 品安全等领域具有重要意义。
100%
分离纯化
手性化合物在混合物中的存在可 能导致分离纯化的困难，因此手 性分析有助于指导分离纯化过程 。
参照物和标准品应具有代表性，能够覆盖分析范围 内的所有可能情况。
在分析过程中，使用参照物和标准品进行校准，以 提高准确度。
注意操作细节和实验误差
1
严格按照操作规程进行实验，避免误差的产生。
2
在实验过程中，注意观察并记录异常现象，以便 及时处理。
手性药物研究指导原则
手性药物质量控制研究技术指导原则一、概述三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性。
具有手性的化合物即称为手性化合物。
手性是自然界的一种基本属性，组成生物体的很多基本结构单元都具有手性，如组成蛋白质的手性氨基酸除少数例外，大都是L-氨基酸；组成多糖和核酸的天然单糖也大都是D构型。
作为调节人类的相关生命活动而起到治疗作用的药物，如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境，则不同的立体异构体所产生的生物活性就可能不同。
手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有手性轴、手性平面、手性螺旋等因素的化合物。
在本指导原则中所指的手性药物主要是指含手性中心的药物，其它类型的手性药物也可参考本指导原则的基本要求。
手性药物是指分子结构中含有手性中心（也叫不对称中心）的药物，它包括单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。
不同构型的立体异构体的生物活性也可能不同，大致可分为以下几种情况【1】：1）药物的生物活性完全或主要由其中的一个对映体产生。
如S-萘普生在体外试验的镇痛作用比其R 异构体强35倍。
2）两个对映体具有完全相反的生物活性。
如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。
3）一个对映体有严重的毒副作用。
如驱虫药四咪唑的呕吐副作用是由其右旋体产生的。
4）两个对映体的生物活性不同，但合并用药有利。
如降压药-萘必洛尔的右旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有保护作用；抗高血压药物茚达立酮【2】的R异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。
进一步的研究表明，S与R异构体的比例为1：4或1：8时治疗效果最好。
5）两个对映体具有完全相同的生物活性【3】。
指导原则解读系列专题_十四_手性药物的合成工艺及结构确证_张震
中国新药杂志[作者简介] 张震,男,讲师,博士,主要从事化学药品技术评价工作。
联系电话:(010)68585566-506,E -m a i l :Z h a n g z h @c d e .o r g .c n 。
·新药申报与审评技术·★指导原则解读系列专题(十四)手性药物的合成工艺及结构确证张 震,黄晓龙,李雪梅(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038) [摘要] 《手性药物质量控制研究技术指导原则》已于2006年12月由国家食品药品监督管理局发布,但国内的研发人员在进行手性药物的研究时,药学研究方面仍然未遵循手性药物研究的一般规律,与手性药物研究的技术要求有较大差距。
现结合审评实践对本指导原则中合成工艺研究及结构确证研究部分进行解读,希望能给申报单位的研究有所帮助。
[关键词] 手性药物;合成工艺;结构确证[中图分类号]R 95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2009)20-1937-05Ma n u f a c t u r e a n ds t r u c t u r e c o n f i r m a t i o no f c h i r a l d r u gZ H A N GZ h e n ,H u a n g X i a o -l o n g ,L I X u e -m e i(C e n t e r f o r D r u g E v a l u a t i o n ,S t a t e F o o d a n d D r u g A d m i n i s t r a t i o n ,B e i j i n g 100038,C h i n a )[A b s t r a c t ] T h e g u i d a n c e f o r t h e q u a l i t y c o n t r o l o f c h i r a l d r u g s h a d b e e n r e l e a s e d b y S F D Ao n D e c .2006.B u t t h e r e s e a r c h l e v e l f o r t h e c h i r a l d r u g s o f t h e d o m e s t i c r e s e a r c h e r s r e m a i n s t o b e v e r y l o wa n d t h e r e s t i l l h a d b e e n m a n y p r o b l e m s i n t h e r e s e a r c h o f t h i s k i n d o f d r u g s .I n t h i s a r t i c l e ,t h e w r i t e r i n t e n d e d t o i l l u m i n a t e t h e e s -s e n c e o f m a n u f a c t u r e a n d s t r u c t u r e c o n f i r m a t i o n p a r t o f t h i s g u i d a n c e a n dt o g i v e s u g g e s t i o n s t o t h e d o m e s t i c r e -s e a r c h e r s .[K e y w o r d s ] c h i r a l d r u g ;m a n u f a c t u r e ;s t r u c t u r e c o n f i r m a t i o n 手性药物是指分子结构中含有手性中心(包括手性碳、手性氮、手性硫等)的药物。
手性药物技术指导建议原则
手性药物药学研究技术指导原则
➢ （二）经过不对称合成 ➢ 1、首先应尽量查阅有关旳文件资料，充分了解所用不对
称合成反应旳反应机理、反应条件、立体选择性等，以选 用合适旳反应 ➢ 2、在工艺研究中应对该步不对称反应旳工艺操作参数进 行筛选优化，对产物旳立体异构体进行严格监测，拟定反 应旳工艺条件与反应产物旳光学纯度控制指标 ➢ 3、引入手性中心后，进行后续反应时仍可能产生外消旋 化，故一样需要根据终产品质控旳难度分别采用不同旳过 程控制方式，来综合控制终产品旳光学纯度。
手性药物药学研究技术指导原则
➢四、构造确证
手性药物构造确证旳总体原则：应注意确证手性药物分 子旳绝对构型，对各手性中心旳绝对构型是R还是S均应确证 清楚。对于单一旳立体异构体，只需确证其绝对构型；而对 于立体异构体旳混合物，需要对各立体异构体旳立体构型及 相互间旳百分比进行确证
手性药物药学研究技术指导原则
手性药物药学研究技术指导原则
➢ （二）手性药物立体构型确证旳主要措施 2．圆二色谱（CD ） 该项测试旳原理主要是经过测定光学活性物质（待测物） 在圆偏振光下旳Cotton效应，根据Cotton效应旳符号取得药物 构造中发色团周围环境旳立体化学信息，并与一种绝对构型已 知旳与待测药物构造相同化合物旳Cotton效应相比较，即可能 推导出待测物旳绝对构型。
手性药物技术指导建 议原则
手性药物药学研究技术指导原则
一、概述部分（概念和主要性）
1、概念： 三维构造旳物体所具有旳与其镜像旳平面形状完全一
致，但在三维空间中不能完全重叠旳性质，正如人旳左右 手之间旳关系，称之为手性，具有手性旳化合物即称为手 性化合物
手性药物药学研究技术指导原则
2、主要性：
1、药物旳药理作用完全或主要由其中旳一种对映体产生。如S-萘普生旳镇 痛作用比其R异构体强35倍
拉米夫定的手性,质量和安全性24页PPT
cGMP，即动态药品 生产管理规范
GMP
侧重点 •软件管理 •人员管理规范
•硬件的要求
标准
现阶段欧、美等国家 遵循的国际领先标准
我国目前遵循的生产 标准
单国旗，我国GMP与美国cGMP引发的思考. 安徽医药，2009；13（6）：691-692.
更严格的企业内控质量标准
药典：上市的药品必须达到的最基本的技术要求。 企业内控标准：常为在国家药品标准基础上建立的更为严格的质控标
贺普丁 右旋拉米夫定含量（mg）
1天
0.009
1月
0.270
1年
3.285
3年
9.885
拉米夫定仿制品 右旋拉米夫定含量（mg）
0.018
0.540
6.570
19.710
手性，药理差异的根源 拉米夫定的两种异构体 贺普丁的生产工艺确保极低的右旋体含量
影响药品品质的因素
药物活性成分差异：活性成分纯度和杂质含量 药物制作工艺：最大限度减少杂质的含量 非技术相关因素：个体差异、种族差异等
准，这点在原研企业中更为突出。
市场上统一化学通用名药品存在着不同层次的药品质量标准， 不同药品质量标准生产的药品质量、安全性、疗效存在明显差异。
颜耀冬，等. 药品质量标准与药品质量评价相关性的探讨. 中国药房.2019,18（34）：2650-2652.
从原料到成品，追求全程卓越
GSK专利工艺：确保右旋体含量极低
“ 反应停”的悲剧
1957年～1962年，“反应停” （沙利度胺）以消旋体上市， 用于治疗妊娠反应，结果造成数万名婴儿严重畸形。
O
O
镇静
N O O
N
N H N
O O
手性药物的质量控制研究
由结构式可知: 其中有些手性中心, 如 8 、 10 、 13 位是处于甾体母核上 , 一般是天然形成的刚性结构 , 不太容易发生构型的翻转 ; 而有些手性中心, 如 7 、 9 ( 11)、 17则大都是后续反应中引入的 , 可能会产生 相应的立体异构体杂质。因此 , 该药物中可能存在 的立体异构体杂质只可能是非对映异构体, 而不可 能存在对映异构体杂质。在质量研究中, 就应该针 对工艺中可能引入的及主药不稳定产生的各种非对 映异构体杂质进行研究。但有些研制单位却只是机 械地执行指导原则的要求, 只对对映异构体杂质进 行研究与控制, 而对实际可能存在的其他非对映异 构体杂质却无任何研究。此种研究同样不能达到控 制手性药物光学纯度的目的。 2 . 2 方法的选择及验证 指导原则中提到目前常 用于控制手性药物光学纯度的方法有两种: 比旋度 法与手性色谱法。影响比旋度数值的因素较多 , 该 数值的变化并不一定能灵敏、 准确地反映出立体异 构体含量的变化, 当 比旋度数值较 小时更是如此。 例如, 当采用 1 dm 的旋光管, 浓度为 1 g 100mL 的 溶液进行测定时。假设某手性药物仅含有一个手性 中心, 该药物的比旋度为 + 100 。则根据计算公式 可知: 当该药物中混有 1 . 0 % 的左旋异构体杂质 ( 假 设其他杂质 忽略不计 ) 时, 此时药物的旋光度 将由 o o + 1 . 00 变为 + 0. 98 。而如果该手性药物的比旋度 仅为 + 10 , 则当该药物中同样混有 1 . 0 % 的左旋异 构体杂质时 , 此时药物的旋光度将由 + 0 . 10 变为 o o + 0 . 098 , 旋光度的变化值仅为 0 . 002 。此时如仍 采用药典附录中提到的读数至 0 . 01 的旋光计 , 则 两者旋光度的差值超出了仪器的测量精度, 在该旋 光计上将显示相同的读数, 根本反映不出产品中混 有 1 . 0 % 的左旋异构体杂质。这也是为什么在制定 质量标准时 , 当手性药物在不同溶剂中的比旋度相 差较大时, 一般选择具有较大比旋度数值的溶剂作 为标准中测定用溶剂, 以尽可能灵敏地反映手性药 物光学纯度的变化情况。 例如, 文献 [ 4] 数据表明: 甲基多巴在 0 . 1NHC l 中的比旋度为 [ ] D - 5 . 2( C = 2 . 0), 在水中的比 20 旋度为 [ ] D 14( C= 1 . 09) , 而在 4 . 4 %Al C l3 水溶 液中的比旋度为 - 25~ - 28 。为保证该项目更能灵 敏地反映甲基多巴光学纯度的变化 , 在中国药典收 载的 甲 基 多 巴 标 准 中, 就 采 用 了 配 置 较 复 杂 的 4 4 % A lC l3 水溶液作为测定比旋度的溶剂 , 而未采 用常见的 0 . 1NHC l或水作溶剂。
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手性药物质量控制研究技术指导原则一、概述三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性。
具有手性的化合物即称为手性化合物。
手性是自然界的一种基本属性，组成生物体的很多基本结构单元都具有手性，如组成蛋白质的手性氨基酸除少数例外，大都是L-氨基酸；组成多糖和核酸的天然单糖也大都是D构型。
作为调节人类的相关生命活动而起到治疗作用的药物，如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境，则不同的立体异构体所产生的生物活性就可能不同。
手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有手性轴、手性平面、手性螺旋等因素的化合物。
在本指导原则中所指的手性药物主要是指含手性中心的药物，其它类型的手性药物也可参考本指导原则的基本要求。
手性药物是指分子结构中含有手性中心（也叫不对称中心）的药物，它包括单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。
不同构型的立体异构体的生物活性也可能不同，大致可分为以下几种情况【1】：1）药物的生物活性完全或主要由其中的一个对映体产生。
如S -萘普生在体外试验的镇痛作用比其R异构体强35倍。
2）两个对映体具有完全相反的生物活性。
如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。
3）一个对映体有严重的毒副作用。
如驱虫药四咪唑的呕吐副作用是由其右旋体产生的。
4）两个对映体的生物活性不同，但合并用药有利。
如降压药-萘必洛尔的右旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有保护作用；抗高血压药物茚达立酮【2】的R异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。
进一步的研究表明，S与R异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好。
5）两个对映体具有完全相同的生物活性【3】。
如普罗帕酮的两个对映体都具有相同的抗心率失常作用。
正是由于手性药物的不同立体异构体在药效、药代及毒理等方面都可能存在差异，美国FDA在其关于开发立体异构体新药的政策【4】中要求在对手性药物进行药理毒理研究时，应分别获得该药物的各立体异构体，进行必要的比较研究，以确定拟进一步开发的药物。
所以手性药物药学研究的主要任务就是为药物的筛选与进一步研究提供足够数量与纯度的立体异构体。
本指导原则是在一般化学药物药学指导原则的基础上，并充分考虑手性药物的特殊性而起草的，其目的是为手性药物的药学研究提供一般性的指导。
本指导原则中所说的手性药物主要针对单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体组成的不等量混合物。
由于手性药物的研发是一项探索性很强的工作，情况也比较复杂，所以在使用本指导原则时，还应具体问题具体分析：在遵循药品研发的自身规律以及手性药物一般要求的基础上，根据所研制药物的特点，进行针对性的研究。
如采用本指导原则以外的研究手段与方法，则该方法或手段的科学性和可行性必须经过必要的验证。
二、手性药物药学研究的基本思路手性药物药学研究的基本思路为：除了要遵循已有的各项药学研究指导原则外，还需要针对手性药物的特点进行研究。
各项研究的具体要求如下：在原料药制备工艺研究时，应根据手性中心的引入方式，采取有效的过程控制手段，严格控制手性原料与每步反应产物的光学纯度；在结构确证时，需根据化合物本身的结构特点，并结合其制备工艺、结构确证用对照品及文献数据等已有的研究基础，选择合适的方式来证明该药物的绝对构型；在选择制剂的剂型、处方与工艺时，应注意保持手性药物构型的稳定，不产生构型变化；质量研究时，应结合工艺与各手性中心的稳定性确定需研究控制的立体异构体杂质，并注意验证各种手性分析方法的立体专属性；在制订质量标准时，应综合各方面的研究数据，合理有效地监控产品的光学特性与光学纯度；在稳定性研究时，应设立灵敏、立体专属性的光学纯度检测指标，以监测构型的稳定性。
各项药学研究之间也是紧密联系、相互印证的，需要随时参考其它研究的结果，以使整个药学研究工作更为全面与准确。
下面分别论述各药学研究间的关系：（一）结构确证研究与原料药制备工艺间的关系对于通过化学合成制备的手性药物来说，在确证其构型时，应充分利用从制备工艺中所获取的信息，为结构确证提供必要线索，从而使结构确证研究更容易进行。
当原料药中的某一个手性中心是从起始原料或试剂中引入的，并且在后续的反应过程中，该手性中心并未受到影响，或对手性中心构型的影响是明确而定量发生的，此时，如果该起始原料或试剂的立体结构是已知的，根据已知的原材料立体结构及相关的制备工艺，通过经典的化学相关法即可确证原料药中该手性中心的构型。
在鉴定立体异构体杂质的结构时，也可以结合制备工艺中各步反应的机理与可能的副反应来综合分析，确定杂质的可能结构范围后，再选择针对性强的结构确证方法加以验证，以减少杂质结构确证研究的工作量，降低其难度。
分析确定了在工艺中产生的立体异构体或其它杂质的结构后，还可以帮助我们进一步了解反应的机理，优化工艺条件，尽量减少反应副产物的生成。
所以杂质的结构确证反过来又可以指导工艺的优化。
（二）质量研究及标准制订与其它研究间的关系1.与制备工艺间的关系质量研究时应结合制备工艺，分析工艺中可能产生的手性杂质，确定须在质量研究中分析检测的目标杂质，然后根据这些杂质是属于非对映异构体还是对映异构体，选取合适的分析方法，并且有针对性地对这些杂质的检测方法进行验证。
质量标准的控制必须与原材料的源头控制及生产的过程控制相结合才能切实控制上市产品的质量，尤其对于含多个手性中心的药物更是如此。
因为立体异构体的数量与手性中心的数目成指数关系，在手性中心较多（一般大于或等于3）时，仅通过终产品的质量标准来控制所有的立体异构体杂质，在技术上有一定的难度，有时甚至做不到。
这时一定要根据工艺中手性中心的引入方式，合并采用源头控制及生产的过程控制，来全面控制产品的光学纯度。
这样既能有效地控制产品的光学纯度，又能合理地降低终产品质控的难度。
其次，通过了解制备工艺，可以帮助我们全面掌握产品的质量控制情况，分析可能产生的工艺杂质，从而在标准中进行合理的控制。
对于手性药物来说，我们可以通过了解手性中心的引入方式，分析各种手性杂质产生的可能性，在采用科学合理的分析方法获取足够数据的基础上，才能明确在质量标准中需控制的各种立体异构体杂质。
2.与稳定性研究间的关系首先，质量研究应对稳定性研究中采用的手性分析方法进行全面的验证工作，以保证分析方法的立体专属性。
其次，根据稳定性研究中手性杂质的变化情况，判断手性药物的构型在各种环境因素的影响下，以及放置过程中是否稳定，是否有构型变化现象的产生，从而确定是否需在质量标准中控制这些手性杂质。
三、原料药的制备单一的立体异构体的制备方式主要有两种：一是在动植物体内天然生成或生物转化产生的，再通过分离提取得到；二是合成或半合成的方式，其中也包括某一步或几步反应采用生物催化方式。
由于第一种方式的机制比较复杂，且除分离提取外，对其工艺的控制与通常情况下所采用的合成的方式不同，故在本节内容中主要针对第二种方式进行阐述，第一种方式也可参考本节的主要原则。
手性药物作为一类特殊的化学药物，对其制备工艺的研究首先需要遵循化学药物制备工艺研究的指导原则，然后才能考虑其特殊性。
在进行制备工艺研究时，手性药物的一个特殊点在于：在研究与制备过程中需要随时关注手性中心的变化，并控制其光学纯度。
基于手性药物的这一特点，在研究其制备工艺时，应遵循的一个重要原则是：对所有的手性原料与试剂均应控制其光学纯度，引入手性中心后的各反应中间体也应结合反应机理，对可能产生的立体异构体杂质进行有效的分离、控制。
这样就能与终产品的质量控制相结合，达到全面控制产品光学纯度的目的。
由于手性中心的引入方式不同，在工艺中控制光学纯度的方式也各有不同，所以下面将根据手性中心的引入方式分别进行阐述：（一）直接从起始原料或试剂中引入在此情况下，终产品中的手性中心是从光学纯的起始原料或试剂中引入的，在后续的制备过程中，不再涉及手性中心的构型改变，或涉及到的构型改变是可控的。
因此，终产品的光学纯度主要取决于以下两个方面：起始原料或试剂的光学纯度；后续反应过程是否会影响到已有的手性中心，从而产生构型变化的可能性及程度。
所以在进行工艺研究时，首先要采用立体专属性的分析方法严格控制起始原料或试剂的光学纯度，制定合理可行的手性杂质的限度。
其次要根据后续反应的机理，充分分析后续反应是否会影响已有手性中心的构型，如可能会产生影响时，应研究与优化工艺条件，尽量避免或减少构型变化的产生。
由于在后续反应中存在构型变化的可能性，所以，在制备工艺中仅控制起始原料或试剂的光学纯度是不充分的，尤其是当终产品中存在多个手性中心，且难以对终产品中的所有立体异构体杂质进行有效控制时，就需要结合工艺中的过程控制来综合控制终产品的光学纯度。
这就要求在进行工艺研究时，对引入手性中心后的每步反应的中间体中的立体异构体杂质进行检测，分析与监测构型变化的可能性。
如没有发生构型变化，则只需根据工艺优化与验证的结果，在制备工艺中严格控制工艺操作参数即可；如可能会发生部分构型变化，则除了需严格控制工艺操作参数外，还需采用可靠的指标对中间体的光学纯度进行控制，即对该步反应中间体中的立体异构体杂质进行严格的控制。
总之，在此种情况下，除了需对手性中心引入的源头——起始原料或试剂进行光学纯度控制外，还需根据终产品质控的难度分别采用上述不同的过程控制方式，以切实控制终产品的光学纯度。
（二）不对称合成此种情况是指采用立体选择性或专属性的反应（包括酶催化反应）在分子中引入所需构型的手性中心，所以终产品的光学纯度直接取决于该步反应的立体选择性。
为保证所采用方法的立体选择性，首先应尽可能查阅相关的文献资料，充分了解所用不对称合成反应的反应机理、反应条件、立体选择性等，以选取合适的反应；其次，在工艺研究中应对该步不对称反应的工艺操作参数进行筛选优化，并对产物的立体异构体进行严格的监测，确定该步反应的工艺条件与反应产物的光学纯度控制指标。
引入手性中心后，进行后续反应时仍可能产生构型变化，故同样需要根据终产品质控的难度分别采用不同的过程控制方式，来综合控制终产品的光学纯度。
此外，不对称合成中有可能使用一些毒性较大的催化剂，在后处理过程中应注意控制其残留。
在质量研究中对这些催化剂的检测方法进行研究与验证，并在质量标准中对其残留量进行控制。
两个以上（含两个）立体异构体组成的不等量混合物的合成主要是通过不完全的立体选择性反应得到的，此时在进行制备工艺研究时，其主要任务是确定合适的工艺参数，保证能稳定地获得组成固定并符合要求的混合物。