抗肿瘤药物研究及新药筛选
抗肿瘤药物研究及新药筛选
抗肿瘤药物研究及新药筛选提纲一、化疗药物的发展二、肿瘤的药物治疗三、抗肿瘤药物筛选及评价四、体外抗肿瘤活性试验五、体内抗肿瘤活性试验一、化疗药物的发展•近代肿瘤化疗学始于20世纪40年代。
• 50年代通过动物筛选化疗药物发现了5FU、MTX、CTX等，化疗学有了发展。
• 60年代认识到肿瘤细胞动力学及化疗药药代动力学的重要性。
大部分目前所用的抗癌药已发现，有急淋、HD、睾丸癌等可化疗治愈。
• 70年代形成肿瘤内科学，更多肿瘤有了比较成熟的化疗方案。
• 80年代研究以生物反应修饰剂等药物来提高化疗疗效，探索抗药性产生的原因，5%肿瘤患者可治愈。
• 90年代新抗癌药进入临床，多药耐药基因发现，生物治疗，基因治疗辅助治疗改善等，疗效进一步提高。
二、肿瘤的药物治疗1、细胞毒类抗肿瘤药a、拓扑异构酶抑制剂原理：真核细胞DNA拓扑异构酶Ⅰ（Topo Ⅰ)是生物体内及其重要的细胞核内酶，参与DNA复制、转录和修复等所有关键的核内过程。
DNA拓扑异构酶Ⅰ已成为重要的抗肿瘤药物研究新靶点。
拓扑异构酶Ⅰ抑制剂已成为高选择性抗肿瘤药物研究的一个主攻方向。
代表药物：喜树碱类化合物对S期的毒性作用，这一作用需共价TopoI－DNA复合物的形成和DNA复制。
TopoI抑制剂诱导的细胞凋亡而非DNA断裂是引起细胞最终死亡的原因。
b、胸苷酸合成酶抑制剂原理：胸苷酸合成酶（TS）把单磷酸脱氧尿嘧啶（DUMP）转换成单磷酸胸腺嘧啶（TMP），在DNA复制和细胞生长过程中起着关键作用。
是已知抗肿瘤药物的重要有效靶点之一。
胸苷酸合成酶抑制剂导致了DNA断裂从而导致细胞死亡。
代表药物：培美曲塞它是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。
体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰核苷酸甲酰转移酶活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶。
一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。
实验肿瘤药理学—抗肿瘤药物的药效学评价
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3. 样品抗肿瘤活性的确证（二） ——体外筛选实验
3.1原理与基本操作要点 3.1.1实验原理 3.1.2基本操作要点 3.2常用的肿瘤细胞株介 绍 3.3抗肿瘤药物体外筛选 的实验设计
3.4常用的评价方法 3.4.1细胞拒染法 3.4.2生长曲线法 3.4.3克隆计数法 3.4.4MTT法 3.4.5SRB法 3.5其它评价方法
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2.1概述
实验动物肿瘤模型根据获取肿瘤组织的不同，可以分为自发性肿瘤、 诱发性肿瘤以及移植性肿瘤。
小鼠常见高自发性肿瘤举例
动物品系 C3H DBA/1 A AKR PBA C57BL … 肿瘤组织类型 乳腺癌 乳腺癌 肺瘤（癌） 淋巴细胞性白血病 淋巴瘤 网织细胞肉瘤 … 发生率 99% 75% 90% 91% 100% 74.5% … 月龄 7.2 >12 >18 10 8.7 14 …
5532常用肿瘤细胞株概要细胞株名称生物学特点研究应用mel红白血病细胞hl60白血病细胞k562白血病细胞wehi3b白血病细胞b16黑色素瘤细胞a2780卵巢癌细胞mcf7乳腺癌细胞kb口腔癌细胞a549肺癌细胞ht1080纤维肉瘤细胞3t3l1成纤维细胞nb4白血病细胞dba2小鼠白血病人白血病人balbc小鼠c57bl6小鼠卵巢癌病人乳腺癌病人口腔癌病人肺癌病人纤维肉瘤病人3t3小鼠白血病人悬浮培养小细胞球状基本为二倍体有染色体异常细胞较大酸性磷酸酶阳性基本为三倍体ph染色体阳性培养条件不适可影响分化诱导的敏感性密度高过会自分化高低密度时细胞形态有变化可移植到动物体内对阿霉素及苯丙氨酸氮芥敏感上皮样生长单层上皮样生长上皮样生长上皮样生长倍增时间较长26小时非典型的肿瘤细胞达到饱和浓度时有接触性抑制具有人早幼粒细胞白血病所特有的典型的染色体异常分化诱导实验分化诱导实验分化诱导实验耐药分化诱导实验分化诱导或细胞杀伤实验细胞杀伤及耐药实验细胞杀伤实验细胞杀伤实验细胞杀伤实验细胞杀伤及抗侵袭实验分化诱导或细胞杀伤实验分化诱导实验5633样品初筛时应该注意三点
肿瘤科中的新药研究和临床试验
肿瘤科中的新药研究和临床试验在现代医学领域中，肿瘤科是一个备受关注的领域。
肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一，而新药研究和临床试验是推动肿瘤科发展的重要组成部分。
本文将探讨肿瘤科中新药研究和临床试验的意义、方法以及挑战。
一、新药研究的意义肿瘤科中的新药研究对于提高肿瘤治疗效果至关重要。
随着科学技术的进步和对肿瘤发病机制的深入了解，新药的研发成为改善肿瘤患者生存率和生活质量的重要手段。
通过研究新的抗肿瘤药物，可以发现更有效的治疗方法，降低患者的病情进展风险，甚至实现肿瘤的彻底治愈。
二、新药研究的方法1. 分子生物学方法分子生物学方法在肿瘤科中的新药研究中起着重要的作用。
通过分析肿瘤相关基因的表达和突变，可以筛选出特定的药物靶点。
这些靶点可以作为新药的研发方向，帮助治疗肿瘤。
2. 细胞模型和动物模型细胞模型和动物模型是肿瘤科中新药研究的重要工具。
通过建立与人体肿瘤相似的模型，可以评估药物的疗效和毒副作用。
这些模型能够反映肿瘤在不同阶段的生长规律和治疗反应，为临床试验提供重要参考。
3. 临床前试验临床前试验是新药研究的重要环节。
在临床前试验中，研究人员通过体外和体内实验评估新药的安全性和药效。
这些试验为新药的临床应用提供了重要依据，为临床试验的设计和实施提供了指导。
三、临床试验的意义临床试验是将新药应用到人体的关键环节。
通过严格的临床试验，可以评估新药的安全性、有效性以及副作用。
临床试验的结果能够指导医生在肿瘤患者的治疗中使用合适的药物，提高治疗效果。
四、临床试验的类型1. 临床治疗试验临床治疗试验是肿瘤科中最常见的临床试验类型之一。
这些试验通常分为随机对照试验和非随机对照试验。
研究人员将肿瘤患者随机分成两组，一组接受标准治疗，另一组接受新药治疗。
通过比较两组患者的治疗效果，可以评估新药的疗效和安全性。
2. 安全性评价试验安全性评价试验是评估新药毒副作用的重要手段。
这些试验通过给健康志愿者或肿瘤患者使用新药，观察并记录其不良反应。
抗肿瘤药物体内筛选试验标准操作规程(SOP)
抗肿瘤药物体内筛选标准操作规程概述：抗肿瘤药物是指能够直接杀伤或抑制肿瘤细胞生长或增殖的一类药物,作用机制包括抑制肿瘤细胞核酸或蛋白质的合成、干扰大分子物质代谢、干扰微管系统、抑制拓扑异构酶等.本操作规程包括与抗肿瘤药物申请临床试验和申请上市有关的非临床有效性和安全性研究的内容,其中着力强调非临床有效性和安全性之间的关联性，以及非临床研究和临床试验之间的关联性。
旨在一方面为抗肿瘤药物的非临床研究提供技术参考；另一方面,通过技术要求引导科学有序的研发过程，使国内此类药物的研发更趋规范和合理。
本操作规程仅代表目前对抗肿瘤药物非临床研究的一般性认识.具体药物的非临床研究应在本指导原则的基础上,根据药物的自身特点制订研究方案。
研究目的：建立一套包括抗肿瘤药物体内作用的药效学研究和评价体系及相应的标准操作规程以及抗肿瘤药物安全性和作用新机制的研究.①有效性研究抗肿瘤药物有效性研究的目的主要在于探索受试物的作用机制、作用强度、抗瘤谱等,为之后的安全性评价以及临床试验中适应症、给药方案的选择提参考信息。
②安全性评价安全性评价的目的主要包括：（1）估算 I 期临床试验的起始剂量；（2）预测药物的毒性靶器官或靶组织；（3）预测药物毒性的性质、程度和可逆性；（4）为临床试验方案的制订提供参考.研究计划:(a)小鼠急性毒性测试按照急性毒性测试的常规方法，选用昆明种小鼠,通过腹腔注射方式给药，测定体外抗肿瘤活性突出的化合物的半数致死量（LD50)，参考给药小鼠体重变化情况，评价化合物的急性毒性，并确定小鼠体内抗肿瘤活性测试的给药剂量。
（b）小鼠体内抗肿瘤活性测试根据动物体内抗肿瘤活性测试的标准方法，选用昆明种小鼠，皮下接种肉瘤S180或肺癌H22瘤株，选择体外活性突出且急性毒性较低的化合物，设定合适的剂量通过腹腔注射方式给药，以临床常用抗肿瘤药物环磷酰胺作为阳性对照药物，测定肿瘤生长抑制作为体内活性评价指标。
(c）专利保护范围内的化合物的继续合成申请保护范围较大的专利,合成部分可能具有良好活性的新的化合物,拓展研究范围，发现活性更强的化合物，并申请新的发明专利。
抗肿瘤药物筛选及临床实验
抗肿瘤药物筛选及临床实验责任编辑:luanchaojibing,作者：佚名文章来源：本站原创点击数：更新时间：2005-10-24 14:54:02(—)抗肿瘤药物的筛选1．体内筛选方法体内筛选方法是药物应用于有移植性肿瘤的动物进行实验的方法。
肿瘤模型是进行药物筛选的先决条件。
一个理想的用于药物筛选的肿瘤模型应具备的条件是：①对临床疗效有预告性；②快速、经济；③指标明确、客观；④重现性好，结果可信赖。
常用于鼠类，近年来在体内试验方面，裸鼠被广泛应用于抗肿瘤药物的筛选，目前已成功地将官颈癌、卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌等10余种人体肿瘤移植于裸鼠，国内已成功地建立了卵巢癌裸鼠皮下移植瘤和腹水瘤模型，并已用于科研和临床。
在体内试验方面需注意：①给药途径。
因腹腔给药假阳性较多见，因此要筛选一种药物是否对一种移植肿瘤确实有效，需应用两种以上不同的给药途径，并且三次实验结果均显示标准抗癌活性时才能判定有效。
②在每一种给药途径中，还需观察不同剂量的抗肿瘤活性，以揭示有效抗肿瘤药物的量效关系。
2．体外筛选方法因体内筛选需要的技术条件高，故大批筛选或粗选时多采用体外筛选。
(1)人肿瘤集落形成法：该方法是将单细胞悬液，接种到含软琼脂的培养基中，培养一定时间后一部分肿瘤细胞能够在琼脂中生长，形成集落。
通过药物处理组和对照组的细胞集落生成数量比较，可作为肿瘤化疗的药物敏感试验。
每次可用多个平面筛选8一10种药物，以找出对肿瘤细胞最敏感的药物。
此法快速、经济、选择性高，而且结果可靠，故在临床用药选择和抗肿瘤药物开发上将得到广泛应用。
该方法缺点是活肿瘤组织单细胞悬液的制备比较困难，并且集落形成的成功率不够高，故在方法学上需待完善。
ALberts等以此法指导69例复发转移卵巢癌的治疗，结果临床有效率为54％；经验治疗组的有效率为20％；而以。
HCTA中抗药的药物治疗的有效率为8％。
(2)三磷酸腺苷生物发光法(ATP法)：其基本原理是ATP为细胞内能量的基本来源，其浓度与活细胞量有关。
抗肿瘤药物研究与发展ResearchandDevelopmentofAnticancerDrugs
HCC-2998 神经系统肿瘤 U-251，SNB-75，SNB-19，SF-268，SF-295，
SF-539 卵巢癌 IGR-OV1，OVCAR-3， OVCAR-4， OVCAR-5，
（一）抗肿瘤新药的来源
3、生物治疗药物的出现 ： 肿瘤的生物治疗已从实验研究走进临
床；单克隆抗体、基因治疗药物、肿瘤疫 苗等象雨后春笋般拥现。
尽管这些药物大多仍处在试验阶段， 疗效也有待正确评估，但这是抗肿瘤的一 条新路子，前景是很被看好的。
抗肿瘤药物研究与发展 ResearchandDevelopmentofAnticancerDr
抗肿瘤药物研究与发展 ResearchandDevelopmentofAnticancerDr
抗肿瘤药物研究与发展 ResearchandDevelopmentofAnticancerDr
当前抗肿瘤药物的主要研究方向
b 寻找新的作用靶点(酶、受体、蛋白、基因) b 寻找新的抗癌活性物质 b 寻找新的实验方法（组合化学、计算机辅助设
计、药物基因组学、药物蛋白组学等）
抗肿瘤药物研究与发展 ResearchandDevelopmentofAnticancerDr
（二）抗肿瘤新药的筛选
1、肿瘤细胞系分析法： 应用已建立的有代表性的 肿瘤细胞株，通过体外作用分析抗肿瘤作用。
优点：可快速进行大样本药物筛选，对于能穿透细 胞膜的细胞毒性抗肿瘤活性物质的筛选尤为合适
缺点：不能明确作用机制，假阳性率高，且不适用 于那些通过作用于机体其他系统而产生间接抗肿 瘤物质的筛选。
肿瘤药物研发的新思路与新方法
肿瘤药物研发的新思路与新方法肿瘤药物研发已经成为国际医药界的热门话题。
随着人口老龄化、环境恶化、生活方式改变等因素的影响，肿瘤发病率逐年上升，成为全世界公共卫生问题的重要组成部分。
肿瘤药物在治疗肿瘤方面已经发挥了极其重要的作用，但是要发掘更有效、更稳定的药物，仍然是一个长期而又复杂的过程，需要医学工作者们借鉴新的思路和方法。
肿瘤药物研发的新思路主要为定制化药物、细胞治疗和免疫治疗。
近年来，药物研发的风向已经逐渐转向比较精准的定制化药物。
定制化药物指的是根据患者的基因信息，为患者制订专属于自己的治疗方案。
这样可以将治疗效果最大化，同时可以减少药物带来的不良影响。
基因测序技术的广泛应用，使得药物研发可以针对个体化治疗而不是只是对总体患者群体进行治疗。
因此，基于患者基因特征制定个性化治疗方案已经成为目前肿瘤药物研发的首要方向。
另一个新思路是细胞治疗。
细胞治疗的应用范围比较广，它可以针对特定类型的肿瘤治疗，如肿瘤细胞、患者自身的免疫细胞等。
近年来，CAR-T细胞疗法已经成为一种比较热门的细胞治疗方法。
CAR-T细胞是T细胞重组工程技术的一种，针对信号传导分子设计，通过充分发挥自身的免疫机制，实现对癌细胞的消灭。
通过这种方法治疗癌症患者可以显著提高治疗成功率，同时也减少了患者病后反弹的风险。
还有一种新方法是免疫抑制。
免疫抑制是对患者的免疫系统进行修饰，以消除它对肿瘤细胞的自然抵抗力。
通过免疫抑制，可以有效地杀灭癌细胞，其疗效较之传统抗肿瘤药物要优秀许多。
这种方法的最大优点是，它可以提高患者对肿瘤的耐受性，同时也减少了术后恢复的风险。
因此，免疫抑制技术所带来的治疗效果已经得到了全世界医学界的广泛认可。
除了新思路之外，肿瘤药物研发也需要依托新技术和新手段。
其中，人工智能技术是目前重点研究的方向之一。
人工智能在肿瘤药物研发中可以用于新药的筛选、合成和研究，同时也可以帮助分析医学图像和病理标本等实际应用问题。
通过应用机器学习等算法，我们可以更快速、更准确地分析大数据信息，对肿瘤等疾病的成因、预防和治疗进行更深刻的研究。
抗肿瘤药物的发现和研发的新技术
抗肿瘤药物的发现和研发的新技术随着现代医学技术的不断发展和进步，抗肿瘤药物的发现和研发也在迅速发展。
肿瘤是一种癌症疾病，常常被认为是人类最大的敌人之一，许多科学家和医生们为发现抗肿瘤药物而进行了长期的研究和努力。
抗肿瘤药物是指针对肿瘤细胞增殖和转移过程中所涉及的生物标志物或相关信号通路发生作用的药物。
在探索抗肿瘤药物设计和发现的过程中，科学家们遇到了不少的挑战。
一方面，肿瘤的治疗具有个体化的特点，也就是说，药物的适用范围和治疗效果因人而异。
因此，为寻找更精准的治疗方法和更有效的药物配方，需要进行大量对患者相关基因、代谢组等方面的研究。
另一方面，许多药物需要经过多年甚至数十年的研发过程才能够上市，药物的研发对于科研机构和制药公司而言都是巨大的挑战。
一些药物的研发成本高昂，需要严格的临床试验、毒性研究、质量管理等多个环节，而且这些环节的互动和配合也非常复杂。
然而，在很长一段时间里，传统的药物研发模式主要以试错为基础，即根据动物体内的生物标志物数据，选取线上或线下药物，通过多次试验和筛选，最终发现有效的药物。
这样的模式虽然取得了一些成果，但成本很高且研发周期较长，同时可能会产生负面反应，对动物福利也会产生影响。
随着新的生物学和计算技术的引入，药物开发的流程发生了重大改变。
现在，一些新的研发技术包括互补 DNA 分析、基因序列分析、代谢物组分析、蛋白质组学等，为抗肿瘤药物的研发提供了全新的可能性。
这些技术可以将抗癌药物的研发过程大大缩短，提高新药发现的速度和效率，同时增加对特定患者治疗的个体化和精准性。
例如，基因测序技术可以用于了解某些肿瘤类型在分子层面的性质，并根据个体患者的基因组筛选出最匹配的药物；蛋白质组学技术能够大大增强对药物与细胞内蛋白的相互作用和靶向性的研究，从而更高效地研发出抗癌药物。
此外，基于大数据和人工智能技术的创新方法，也提供了新的途径来预测药物分子间的互动模式和评价药物的安全性。
这使得抗肿瘤药物的研发更加全面和系统化，也让科学家们更快地找到最适合治疗特定疾病的药物。
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1、细胞毒类抗肿瘤药
a、拓扑异构酶抑制剂 b、胸苷酸合成酶抑制剂 c、铂类抗肿瘤药物
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a、拓扑异构酶抑制剂
原理： 真核细胞DNA拓扑异构酶Ⅰ（Topo Ⅰ)是生物体内及其 重要的细胞核内酶，参与DNA复制、转录和修复等所 有关键的核内过程。DNA拓扑异构酶Ⅰ已成为重要的 抗肿瘤药物研究新靶点。拓扑异构酶Ⅰ抑制剂已成为 高选择性抗肿瘤药物研究的一个主攻方向。
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c、铂类抗肿瘤药物
原理： 铂络合物产生抗肿瘤活性的原因，是由于其与 肿瘤细胞DNA结合，从而干扰DNA的复制，抑 制肿瘤细胞的分裂。
代表药物：顺铂和奥沙利铂
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2、以细胞信号转导分子 为靶点的抗肿瘤药物
a、蛋白酪氨激酶（PTK）抑制剂 b、表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 C、法尼基转移酶抑制剂
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4、肿瘤耐药逆转剂
原理： 根据肿瘤耐药的特点可分为原药耐药(PDR)和多药耐药(MDR)两大类。前者只对 诱导药物产生耐药性而对其它药物不产生交叉耐药性，如抗代谢药甲氨蝶呤 (MTX)，5-氟尿嘧啶(5-Fu)等；后者则是指肿瘤细胞一旦对某种化疗药物产生耐 药性，同时对其它结构上无关、作用机制各异的药物也产生交叉耐药性，这是一 种独特的广谱耐药现象。许多天然来源的抗肿瘤药物如秋水仙碱、紫杉醇等及蒽 环类抗癌抗生素如阿霉素、柔红霉素都极易发生MDR。
60年代认识到肿瘤细胞动力学及化 疗药药代动力学的重要性。大部分 目前所用的抗癌药已发现，有急淋、 HD、睾丸癌等可化疗治愈。
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70年代形成肿瘤内科学，更多肿瘤 有了比较成熟的化疗方案。
80年代研究以生物反应修饰剂等药 物来提高化疗疗效，探索抗药性产 生的原因，5%肿瘤患者可治愈。
代表药物：喜树碱类化合物
对S期的毒性作用，这一作用需共价TopoI－DNA复合 物的形成和DNA复制。TopoI抑制剂诱导的细胞凋亡而 非DNA断裂是引起细胞最终死亡的原因。
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b、胸苷酸合成酶抑制剂
原理：
胸苷酸合成酶（TS）把单磷酸脱氧尿嘧啶（DUMP）转换成单磷 酸胸腺嘧啶（TMP），在DNA复制和细胞生长过程中起着关键作 用。是已知抗肿瘤药物的重要有效靶点之一。胸苷酸合成酶抑制 剂导致了DNA断裂从而导致细胞死亡。
代表药物：angiostatin和endostatin Avastin
Endostatin可直接与血管内皮细胞受体结合抑制内皮细胞的增生； 可与肝素样的硫酸蛋白结合，抑制血管生成； 可抑制VEGF等血管生长因子，从而抑制内皮细胞的增殖 与肿瘤
的生长； 可抑制抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-x1,促使血管内皮细胞凋亡加速。
90年代新抗癌药进入临床，多药耐 药基因发现，生物治疗，基因治疗 辅助治疗改善等，疗效进一步提高。
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肿瘤的药物治疗
1、细胞毒类抗肿瘤药 2、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物 3、肿瘤新生血管生成抑制药物 4、肿瘤耐药逆转剂 5、分化诱导剂 6、基因调节药物 7、单克隆抗体药物
肿瘤耐药产生的可能原因是药物代谢障碍、DNA修复机制障碍、DNA多聚酶活性 改变等。另外，耐药是凋亡抑制的表现。一些与凋亡抑制相关的癌基因(如bcl2,bcr/abl,NF/KB等)的表达产物可阻断或阻碍多种因素(如化疗药物、辐射、激 素等)诱导的肿瘤细胞凋亡，产生耐药性。 研究表明MDR的产生是由于细胞内药 物积聚发生障碍，此后研究证实细胞内药物积聚降低的同时，有一分子量约为 170 000细胞膜蛋白过度表达，称之为P-糖蛋白(Pgp)
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a、蛋白酪氨激酶（PTK）抑制剂
原理： PTK是一组酶系，能催化ATP上的磷酸基转移到许多重要的蛋
白质的酪氨酸残基上，使其残基磷酸化，从而激活各种底物酶， 通过一系列反应影响细胞的生长、增殖和分化。
代表药物：依马替尼
依马替尼一种抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶的蛋白酪氨酸激酶抑制剂， Bcr-Abl酪氨酸激酶是CML中由费城异常染色体引起的异常酪氨酸 激酶。它能抑制Bcr-Abl阳性细胞系和费城染色体阳性CML新鲜白 血病细胞的增殖并诱导其凋亡。
代表药物：培美曲塞
它是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通 过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而 抑制肿瘤的生长。体外研究显示，培美曲塞能够抑制胸苷酸合成 酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰核苷酸甲酰转移酶活性，这些酶都 是合成叶酸所必需的酶。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰 多谷氨合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于 细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂。 多谷酸化在肿瘤细胞内呈现时间-浓度性过程，而在正常组织内浓 度很底。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也 就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。
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b、表皮生长因子受体酪氨酸激酶来自制剂原理：通过扩散进入肿瘤细胞，与 EGFR 的胞内段激 酶结合区结合，从而抑制 EGFR 受体的磷酸化，阻断 受体下游信号通路的传导，发挥抗肿瘤作用。
代表药物：吉非替尼
研究表明吉非替尼的作用通过上调 P27KIP1和 P21CIP/WAF1 的表达，导致细胞 G1 期阻滞或诱导细 胞凋亡。
抗肿瘤药物研究及新药筛选
赵万洲 博士
南京凯基生物科技发展有限公司 2009.10.30
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提纲
•化疗药物的发展 •肿瘤的药物治疗 •抗肿瘤新药的发现和治疗靶点 •抗肿瘤药物筛选及评价
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2
化疗药物的发展
近代肿瘤化疗学始于20世纪40年代。
50年代通过动物筛选化疗药物发现 了5FU、MTX、CTX等，化疗学有了 发展。
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c、法尼基转移酶抑制剂
原理： 法尼基转移酶是近年来发现的与Ras蛋白异戊
二烯化修饰密切相关的一种必需酶。抑制法尼 基转移酶活性，阻止Ras蛋白的活化，可以有 效地抑制肿瘤细胞的增殖
代表药物：替匹法尼
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3、肿瘤新生血管生成抑制药物
原理： 原发肿瘤的生长和转移是依赖于新生血管生成的，开发和研究能够破坏或 抑制血管生成、有效地抑制肿瘤生长和转移的药物（称为TA 抑制剂）， 是新型抗肿瘤药物研究的活跃领域之一。