第26章自身免疫性疾病 - 安徽理工大学医学院

安徽理工大学医学院（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配备注正常情况下，机体能识别“自我”，一般对自身组织成分不产生免疫应答，或仅产生微弱的免疫应答，此为自身耐受(Self-tolerance)。

在某些情况下，自身耐受遭到破坏，机体免疫系统对自身成分发生免疫应答，这种现象称为自身免疫(autoimmunity)。

自身免疫的发生是机体免疫系统产生了针对自身成分的自身抗体(autoantibody)或自身反应性T淋巴细胞(autoreactive T 1ymphocyte)，又称为致敏T淋巴细胞(以下简称致敏T细胞)，并与相应的自身成分产生免疫应答。

机体有时在正常时也有极微弱的自身免疫应答产生，微弱的免疫应答无明显的组织细胞受损，也无临床表现。

只有当自身免疫应答达到一定强度时，机体组织细胞才发生病理损害，表现出一系列临床症状，引起疾病。

这一类由自身免疫应答引起的疾病称为自身免疫性疾病(autoimmune disease，AID)。

第一节概述一、自身免疫性疾病的分类目前自身免疫病尚无统一的分类标准。

一般按受累器官组织的范围将自身免疫病分为器官特异性和非器官特异性两大类(见表26-1)。

器官特异性自身免疫性疾病(organ specific autoimmune disease)是指病变局限于某一特定器官或组织，可以检出对该组织器官成分特异的自身抗体或致敏T 淋巴细胞。

非器官特异性自身免疫性疾病(non-organ specific autoimmnue disease)是指侵犯多种组织器官或系统的一组疾病，可检出对多种器官或组织成分的自身抗体或致敏T淋巴细胞。

非器官特异性自身免疫性疾病中部分疾病的病变常累及多种器官及结缔组织，故又称这部分疾病为结缔组织疾病或胶原病。

这种区分并不十分严格，而且在血清检查中常可出现两者之间有交叉重叠现象。

二、自身免疫性疾病的共同特征自身免疫性疾病种类很多，涉及临床各科，但这类疾病有以下一些共同特征：(1)可以有诱因，也可以无诱因，但多数病因不清。

无诱因者多称为“自发”性或“特发”性。

(2)患者以女性居多，并随年龄增加发病率有所增加。

(3)有遗传趋向。

(4)血清中有自身抗体或体内有针对自身组织细胞的致敏淋巴细胞。

自身抗体在不同的自身免疫病中有交叉和重叠现象。

即在不同的自身免疫病（教案续页）基本内容辅助手段和时间分配备注者中可查到相同的自身抗体；在同一自身免疫疾病患者体内可查到多种自身抗体。

(5)疾病的重叠现象，即一个病人可同时患一种以上自身免疫病。

(6)自身免疫病一般病程较长，多迁延为慢性。

病程中病情发展和缓解呈反复交替现象，并易成为终生痼疾。

(7)病损局部可发现有淋巴细胞、浆细胞、嗜中性粒细胞浸润。

(8)免疫抑制剂治疗可取得一定疗效。

第二节自身免疫病的发病机制正常情况下，机体将自身组织成分识别为“自我”，一般不对其产生免疫应答，此为自身耐受。

自身耐受的产生是由于在胚胎期发育的淋巴细胞克隆，凡能识别自身组织的均被破坏或禁忌，即Bumet的禁忌克隆学说。

但在某些情况下，自身耐受遭到破坏，禁忌细胞株活跃，机体免疫系统针对某些自身组织成分产生了免疫应答，就可能导致自身免疫病的发生。

发生自身免疫病的关键是机体产生了针对自身组织成分的自身抗体或致敏的T淋巴细胞，并在体内发生了自身免疫应答，导致自身组织细胞的损伤。

机体为什么会产生自身抗体及致敏T细胞?其原因是非常复杂的。

据研究与以下因素有关。

一、自身抗原的出现(一)隐蔽抗原的释放隐蔽抗原(sequestered antigen)是指体内某些组织成分如精子、眼内容物、脑等，在正常情况下从未与免疫细胞接触过，其相对应的淋巴细胞克隆仍存在，并具免疫活性。

一旦因手术、外伤、感染等原因破坏隔绝屏障，隐蔽抗原释放入血流或淋巴液，便与免疫系统接触。

免疫系统将其误认为是“异物”，引发自身免疫应答，导致自身免疫病的发生。

(二)自身成分的改变自身成分在受到物理因素(如冷、热、电离辐射)、化学因素(如药物)或生物因素(如细菌、病毒等)作用后，均可使其抗原性发生变化。

改变了的自身成分可刺激免疫系统引起自身免疫应答，导致自身免疫性疾病。

(三)共同抗原引发的交叉反应某些细菌、病毒与正常人体某些组织细胞上有相类似的抗原决定簇，针对这些细菌、病毒抗原决定簇产生的自身抗体和致敏淋巴细胞可与自身组织细胞发生交叉反应，引起自身免疫性疾病。

二、免疫调节异常(一)淋巴细胞旁路活化正常情况下，体内存在针对自身抗原的T／B淋巴细胞克隆。

一般Th淋巴细胞对自身成分是处于耐受状态，B淋巴细胞仍能对自身成分发生应答。

由于无Th细胞辅助，故正常情况下不出现自身免疫应答。

某些外来抗原具有与自身成分相似或相同的B细胞识别的决定簇，但由于T细胞识别的载体决定簇不同，识别自身成分载体决定簇的Th细胞处于耐受状态，而识别外来抗原载体决定簇的Th细胞能被激活发生反应，故外来抗原可辅助B细胞产生免疫应答，即称为Th细胞旁路活化，从而引发自身免疫应答。

(二)多克隆刺激剂的旁路活化某些多克隆刺激剂如EB病毒和超抗原，可激活处于耐受状态的Th细胞或者直接向B细胞发出辅助信号刺激其产生自身抗体，引发自身免疫应答。

(三)辅助刺激因子表达异常在免疫应答过程中，免疫活性细胞的激活，除了免疫活性细胞对抗原递呈细胞表面的抗原肽复合物识别外，还必须有两细胞间辅助刺激因子的相互作用。

如抗原递呈细胞表面辅助刺激因子的异常表达，便可激活自身免疫应答的T细胞，引发自身免疫性疾病。

此外，Thl和Th2细胞的功能失衡和自身免疫性疾病的发生也有一定关系。

三、Fas／FasL表达异常Fas／FasL表达异常和自身免疫病的发生有关。

Fas属TNFR／NGFR家族成员，又称CD95，普遍表达于多种细胞包括淋巴细胞表面。

其配体即FasL(Fas ligand)通常出现于活化的T细胞如CTL和NK细胞膜上，又可以分泌脱落至细胞外。

无论是膜结合型或是游离型的FasL，与细胞膜上的Fas结合后均可诱导细胞凋亡。

在Fas／FasL基因缺陷的患者体内，因为激活诱导自身免疫应答的淋巴细胞凋亡机制受损，T、B淋巴细胞克隆性增殖失控，故易发生多种自身免疫性疾病。

四、遗传因素人类的自身免疫性疾病常有家族遗传倾向。

研究中发现多种自身免疫性疾病的发生率与HLA的某些基因型检出率呈正相关。

大多数HLA系统与自身免疫性疾病的相关性表现在HLA-B或DR抗原上。

第三节自身免疫性疾病的免疫损伤机制自身免疫性疾病的病理损伤是由自身抗体和／或自身抗原致敏的淋巴细胞介导的自身免疫应答所引起，其免疫损伤机制类似于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型超敏反应。

一、Ⅱ型超敏反应引起的自身组织细胞损伤的机制自身抗体(IgG、IgM类)与相应的自身组织细胞表面的抗原结合后，通过三条途径破坏细胞：①激活补体，形成攻膜复合体，最后溶解细胞；②通过Fc和C3b调理促进巨噬细胞吞噬破坏靶细胞；③通过ADCC(antibody dependent cell-mediated cytotoxicity)作用破坏靶细胞。

如自身免疫性溶血性贫血，患者体内生成了抗红细胞自身抗体，自身抗体与红细胞表面抗原结合后便可通过上述途径破坏红细胞引起疾病。

二、Ⅲ型超敏反应引起的自身组织细胞损伤的机制自身免疫病患者体内可产生多种自身抗体，这些自身抗体与相应抗原结合后能形成中等大小免疫复合物，沉积于小血管壁基底膜上，激活补体。

补体活化片段C3a、C5a、C567等，除可加重局部血管通透性外，同时使中性粒细胞趋化聚集于免疫复合物局部。

中性粒细胞吞噬免疫复合物时释放溶酶体酶，加重了局部损伤。

局部表现为以中性粒细胞浸润为主的炎症，即为Ⅲ型超敏反应所致损害。

如SLE患者体内可产生多种自身抗体，自身抗体与相应抗原结合形成的免疫复合物可沉积在肾小球、关节和多种脏器小血管壁上，激活补体，引起局部损害，故SLE患者常有多系统、多器官的损害。

三、致敏T细胞对自身抗原应答的损伤机制这里指的致敏T细胞是被自身抗原致敏的T淋巴细胞，它主要有两类：①CD4+Thl细胞；②CD8+CTL细胞。

它们引起自身组织细胞损伤机制如下：(一)CD4+Thl细胞当CD4+Thl细胞再次遇到并识别带有靶抗原的靶细胞时，可释放多种细胞因子，如IFNγ、IL-2、IL-3、TNFβ、GM-CSF等。

趋化性细胞因子可使单核-巨噬细胞聚集在抗原存在部位。

在IFNγ作用下单核-巨噬细胞活化，释放溶酶体酶等炎症介质引起局部炎症。

TNFβ活化巨噬细胞，产生TNFα，可直接对靶细胞及其周围组织细胞产生细胞毒作用，并促进单核细胞和白细胞聚集于抗原存在部位，产生以单核细胞及淋巴细胞浸润为主的免疫损伤的炎症。

(二)CD8+CTL细胞介导的细胞毒作用CD8+CTL细胞识别靶细胞表面相应靶抗原后，可直接向靶细胞释放穿孔素和颗粒酶等介质，导致靶细胞溶解破坏，或诱导靶细胞表面表达Fas，后者与CD8+CTL表面的FasL结合。

分配备注第四节常见的自身免疫性疾病自身免疫性疾病是一大类疾病，病理性的自身免疫应答可发生在体内任何组织器官，这一类疾病涉及到临床各科。

以病理损害的机制来区分，可分为Ⅱ型超敏反应引起的自身免疫性疾病，Ⅲ型超敏反应引起的自身免疫性疾病及T细胞对自身抗原应答引起的自身免疫性疾病。

由于自身免疫性疾病较多，这里仅列举临床上较为常见，并具有代表性的几种自身免疫性疾病作简要介绍。

一、Ⅱ型超敏反应引起的自身免疫性疾病(一)抗血细胞表面抗原的抗体引起的自身免疫性疾病1．自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)由于机体免疫功能异常，或用某些药物后改变了红细胞表面抗原性，产生了抗红细胞膜表面抗原的自身抗体。

自身抗体与红细胞膜上自身抗原结合，通过激活补体等Ⅱ型超敏反应的机制使红细胞破坏，寿命缩短，导致贫血。

这一组疾病的特点是：①体内出现抗红细胞自身抗体，抗人球蛋白试验(eoombs test)阳性；②红细胞寿命缩短。

临床上根据发病原因是否明确可分为原发性自身免疫性溶血性贫血和继发性自身免疫性溶血性贫血两类。

抗红细胞抗体根据其性质分三类：①温抗体，为IgG,37℃可与RBC结合，但不聚集RBC，可引起自身免疫性溶血性贫血；②冷凝集素，为IgG，在低温时能与红细胞结合，使其凝集，常引起冷凝集素综合征(coldagglutinin syndrome，CAS)；③Donath-Laidsteiner抗体，属于IgG。

此抗体在低温时先与两种补体成分结合，当温度升高至37℃时，引起补体连锁激活，导致溶血，临床上引起阵发性冷性血红蛋白尿症(paroxysmalcold hemoglobinuria，PCH)。

2．免疫性血小板减少性紫癜免疫性血小板减少性紫癜(immunologic thrombocytopenic purpura，ITP)是一种常见的血小板减少症。