TNF受体1与FAS 在坏死中的信号通路 详解 PPT 可修改
NF-KB信号通路 ppt课件
NF-κB二聚体通过各种翻
译后的修饰作用而被进一步激
活，并转移到细胞核中。在细
胞核里，它与目的基因结合，
以促进目的基因的转录。
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NF-κB信号通路
NF-κB经典 和非经典通路
NF-κB的 经典信号通路 和非经典信号通路的主 要区别就在于：
☆经典信号通路中， IκB 蛋白的降解使NF-κB二聚 体得到释放。
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NF-κB 信 号 通 路
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主要内容
★背景介绍 ★ IKK复合物的上游信号 ★ IκB激酶的结构和激活方式 ★ IκB蛋白的作用 ★ NF-κB的转录调节
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一、背景介绍
1. NF-κB信号通路 2. NF-κB家族 3. IκB蛋白家族 4. IκB激酶复合物 5. NF-κB信号通路的活化
S-NO: S-nitrosylation; Oxy:S-glutathionylation; SCF: Skp1-Cul1-Roc1-F-box
ubiquitin lipase complex
PNPTF课-件κB activation cascade
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in the canonical pathways.
constitutive canonical pathway activity, rather thPaPnTth课e件inducible p100 expression, is the main
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determinant of the strength of non-canonical signaling.
(B) Canonical control of RelB:p52 activation. Expression of p100 and RelB are dependent on
肿瘤发生和演进的机制ppt课件
在G2-M期，cyclin A、cyclin B与CDK1结合， CDK1使底物蛋白磷酸化、如将组蛋白H1磷酸化导 致染色体凝缩，核纤层蛋白磷酸化使核膜解体等 下游细胞周期事件。
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细胞周期的时间
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细胞周期和增殖：
1、流式细胞仪检测不同细胞周期的比例； 2、免疫组化检测Ki67或PCNA可以反应细胞增殖状态；
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二 肿瘤的生长与扩散
一）、生长方式： 1、Expansive growth（膨胀性生长） 2、Infiltrative growth（浸润性生长） 3、Exophytic growth（外生性生长）
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二）、肿瘤的生长速度
分化：细胞成熟的过程；一般说，良性肿瘤分化 好，生长缓慢；而恶性肿瘤分化差，生长较快。 倍增时间（Doubling time）：即肿瘤细胞增加 一倍所需要的时间(细胞增殖周期？）； 生长分数：细胞群体中处于增殖状态（S、G2、M） 的细胞比例； 细胞丢失：坏死和凋亡； 血管形成：营养的供应；
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S期：DNA合成，在真核生物DNA与组蛋白结 合，形成核小体,以核小体为单位进行复制。 持续时间大约7－8小时。
G2期：DNA复制完成后的准备阶段：合成大 量蛋白质，能否进入M期，受G2期检验点的 控制，历时较短而恒定，哺乳动物细胞一般 为1－1.5小时。
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细胞分裂期即M期：
从间期结束时开始，到新的间期出现时的一个阶段， 它也是一个连续的动态变化过程。根据其主要变化特征， 可将其分为前期、中期、后期和末期四个分期。 前期：染色质逐渐凝集形成一定数目和形状的染色体， 核膜及核仁逐渐解体消失；在间期复制的中心体分开， 逐渐向细胞的两极移动；每个中心体的周围出现很多放 射状的细丝，两个中心体之间的细丝连接形成纺锤体， 这些细丝即是微管结构。
TNF介绍讲解学习
一、TNF的发现及发展历史目前普遍认为，TNF最早是1975年由Carswell发现的。
Carswell在研究中观察到，经卡介苗致敏的小鼠被注射大肠杆菌内毒素后，血清中出现一种物质，该物质在体内可以使移植肿瘤发生出血、坏死，遂将该物质命名为肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)[1]。
其实早在十九世纪后期，Coley等就观察到，当肿瘤患者伴有感染时，其肿瘤偶尔可以消退甚至痊愈。
基于这些发现，Coley等开始用一些灭活的G+和G-细菌混合物作为疫苗，来治疗恶性肿瘤，称为“Coley毒素”疗法[2]。
Coley毒素的应用，大大提高了软组织肿瘤患者的生存率，这在当时获得了较高的评价。
1936年，随着Coley的去世，人们对Coley菌苗的兴趣被广泛应用的化疗和放疗所取代。
100多年后的今天，当人们再次关注“Coley毒素”疗法的时候，发现该疗法的主要原理之一就是通过诱导体内产生大量的TNF来实现抗肿瘤作用的[3]。
自Carswell发现TNF后，许多学者进行的其他研究均观察到TNF在体外和体内对多种肿瘤细胞有明显的细胞毒作用。
1984年Pennica等首次克隆了人TNF-α的cDNA，并在大肠杆菌中表达成功[4]。
随后，即有许多学者致力于将TNF 应用于临床的研究[5]。
自1987年起，在欧洲（德国、英国、法国、波兰、埃及等）、美国、日本等地陆续有进行TNFⅠ期和Ⅱ期临床试验的报道[6]。
但临床试验的结果给对TNF满怀希望的人们带来的是失望。
TNF类似严重感染所致的不良反应令患者难以耐受，而患者可以耐受的剂量似乎达不到抗肿瘤的浓度[7]。
一时间TNF的临床研究陷入了低谷，进一步的临床研究几乎停滞。
由于TNF明确的抗肿瘤活性，使得不少学者不愿轻易放弃对其的研究。
90年代中期以来，陆续有临床研究者报道了TNF局部用药的临床结果[8]。
证明TNF 局部用药（大剂量局部灌流、肿瘤内注射、腔内注射等）既可达到良好的抗肿瘤效果，又可避免全身用药的严重副作用，这一发现重新燃起了人们对TNF的热情。
FasL与TNF引起凋亡的研究进展
FasL与TNF引起凋亡的研究进展国外医学免疫学分册1999年第22卷第5期第三军医大学免疫学教研室王希良综述朱锡华审阅摘要死亡分子与死亡分子受体相互作用引发的细胞凋亡在保持自身平衡发挥着无法代替的重要作用。
目前FasL、TNF和TRA1三个死亡分子及Fas、TNFR、DR3/WS1-1和CAR1四个死亡分子受体已被确定。
本文就FasL和TNF两个死亡分子在与其受体、Fas下调免疫反应、效应分子和免疫特赦的研究现状予以综述。
关键词FasL TNF 凋亡免疫特赦细胞是一个生命的实体和承载生命活动的基本单位。
就人而言，一个生殖细胞通过不断分裂、分化、增殖产生上百亿个细胞组成了个体。
在这一过程中会产生许多过剩有害细胞，并在发育、成熟的不同阶段要死亡[1]。
细胞死亡是通过细胞凋亡完成而保持平衡。
众多生长及分化因子在调节哺乳动物发育过程中对细胞的增殖和分化起着重要的作用，其中死亡分子与其受体结合诱导凋亡起着关键性作用。
到目前为止，FasL、TNF和TRAIL三个死亡分子和Fas、TNFRI、DR3/WS1-1及CAR1四个死亡分子受体已被确定。
本文就FasL和TNF两个死亡分子引起凋亡的研究现状综述如下：一、FasL和TNF家族细胞因子是属蛋白家族，它们通过结合靶细胞上特异性的受体来调节细胞的增殖与分化。
按结构来划分，细胞因子至少可分化3个亚家族即cys族细胞因子，TNF和helical细胞因子[2，3]。
fasL属于TNF家族，这个家族包括TNF、淋巴毒素、CD30配体、4-1BB配体、CD40配体、CD27配体和TRAL。
FasL是Ⅱ类膜蛋白，即其N末端在胞浆里，C末端延伸到细胞外的空间里，在TNF家族成员中细胞外约150aa是高度保守的，而细胞内部分的长度和序列存在着很大差别。
膜结合TNF的蛋白水解作用产生可溶性TNF，蛋白的水解作用是由金属蛋白酶介导[4]，同样，膜结合FasL通过金属蛋白酶介导的蛋白水解作用产生可溶性细胞因子[5]。
细胞凋亡的信号通路ppt课件
Caspase-9的激活 Caspase级联反应
细胞凋亡
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Anti-apoptotic
Bcl-2 amily
Pro-apoptotic
在哺乳动物细胞中，调节线粒体外膜通透性。 大多数定位在线粒体外膜上，或受到信号刺激后转移到线粒体外膜上。
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3.细胞凋亡与疾病
一、细胞凋亡不足： • 肿瘤（细胞增殖过度、细胞凋亡不足） • 自身免疫性疾病
2、血管平滑肌细胞凋亡不足
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谢谢！
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参与死亡受体信号转导的接头蛋白： （死亡结构域蛋白 death domain protein）
FADD：Fas相关死亡结构域蛋白 FasL+Fas （死亡结构域） +FADD —细胞凋亡 TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白 TNF+TNFRI（死亡结构域）+ TRADD—细胞凋亡
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2.1. 1 Fas/FasL信号途径 Fas 具有三个富含半胱氨酸的胞外区和 一个称为死亡结构域（Death domain， DD）的胞内区。
caspase-7（ICE-LAP3/Mch3/CMH-1）
caspase-8（FLICE/MACH/Mch5） caspase-9（ICE-LAP6/Mch6） caspase-10（Mch4/FLICE2） caspase-11（ICH3）
底物 Pro-IL ； pro-caspase 3，7 PARP ； SREBP ； DFF ； DNA-PK
TNF信号传导通路的分子机理
TNF信号传导通路的分子机理一、本文概述肿瘤坏死因子（TNF）是一种具有广泛生物活性的细胞因子，参与调控多种细胞过程和生物反应，包括细胞生长、分化、凋亡以及炎症反应等。
TNF信号传导通路是生物体内的重要信号转导系统，对维持细胞稳态和应对外部刺激具有关键作用。
本文旨在深入探讨TNF信号传导通路的分子机理，包括TNF受体的结构特点、信号转导过程的关键分子事件以及通路调控的分子机制等。
通过阐述这些基本问题，有助于我们更好地理解TNF在生物学中的作用，为相关疾病的预防和治疗提供理论支持。
在本文中，我们首先概述了TNF及其受体的基本结构和功能，为后续的信号传导分析奠定基础。
接着，我们详细描述了TNF信号传导通路的主要过程，包括受体激活、信号分子的招募与活化、转录因子的激活以及基因表达的调控等。
我们还探讨了通路中关键分子的作用机制，如TNF受体相关因子（TRAFs）、凋亡信号调节激酶1（ASK1）等。
我们总结了TNF信号传导通路在生物学中的意义，以及其在疾病发生发展中的作用，为未来的研究提供思路。
通过本文的阐述，读者可以对TNF信号传导通路的分子机理有更全面、深入的理解，为相关领域的研究提供有益的参考。
二、TNF及其受体TNF（肿瘤坏死因子）是一种重要的细胞信号分子，它在调节细胞生长、分化、凋亡以及免疫反应等多个生理和病理过程中发挥着关键作用。
TNF有两种主要形式，即TNF-α和TNF-β，其中TNF-α是研究的最为广泛和深入的。
TNF-α主要由活化的巨噬细胞产生，但也可由其他类型的细胞，如自然杀伤细胞、肥大细胞和成纤维细胞等在特定条件下分泌。
TNF通过与特定的受体结合来发挥其生物学效应。
TNF受体（TNFR）主要分为两类：TNFR1（也称为p55或CD120a）和TNFR2（也称为p75或CD120b）。
这两类受体在结构上有所差异，TNFR1包含一个死亡结构域，而TNFR2则含有一个TRAF（TNF受体相关因子）结合位点。
《炎症反应的双通道》课件
炎症反应的双通 道机制
双通道机制的提出
背景：炎症反应是机体对损伤或感染的一种防御反应 提出者：美国科学家Paul Ehrlich 提出时间：19世纪末 提出原因：为了解释炎症反应的复杂性和多样性 提出意义：为炎症反应的研究提供了新的思路和方法
双通道机制的组成
细胞因子通道： 补体系统通道： 细胞凋亡通道： 细胞增殖通道： 免疫调节通道： 细胞迁移通道：
炎症反应的双通 道与治疗
针对双通道的治疗策略
抑制IL-6通路：使用IL-6受 体拮抗剂，如托珠单抗
抑制TNF-α通路：使用 TNF-α抑制剂，如依那西普
抑制IL-1通路：使用IL-1受 体拮抗剂，如阿那白滞素
抑制IL-17通路：使用IL-17 抑制剂，如司库奇尤单抗
抑制IL-23通路：使用IL-23 抑制剂，如乌司奴单抗
感谢您的观看
汇报人：
抑制IL-1β通路：使用IL-1β 抑制剂，如阿那白滞素
药物研发与治疗进展
炎症反应的双通道：两条信号通路，包括NF-κB和MAPK 药物研发：针对两条信号通路的药物研发，如NF-κB抑制剂和MAPK抑制剂 治疗进展：药物研发在炎症性疾病治疗中的进展，如类风湿性关节炎、克罗恩病等 未来展望：药物研发与治疗进展的未来趋势，如个性化治疗、联合用药等
两条通路分别 是 ： To l l 样 受 体 信号通路和干 扰素信号通路
To l l 样 受 体 信 号 通路：识别病 原体，激活免 疫细胞，产生
炎症反应
干扰素信号通 路：调节免疫 细胞功能，增 强免疫反应， 抑制病毒复制
两条通路相互 协调，共同调 控炎症反应， 维持机体稳态
炎症反应的双通 道与疾病
药物选择：双通道机制的治疗药物包括非甾体抗炎药、糖皮质激素、免疫抑制剂等， 需要根据患者的具体情况选择合适的药物
细胞凋亡的TNF受体途径
二、死亡受体（Fig.2）
1、最典型的死亡受体：CD95(Fas/Apol) TNFR1(p55/CD120a) 2、其他死亡受体：DR3(Apo3/WSL- 1 /TRAMP/LARD) DR4 DR5(Apo2/TRAIL-R2 /TRICK2/KILLER) 3、 配体： CD95L------CD95 TNF-α ------TNFR1 Apo3L------DR3 Apo2L------DR4,DR5
细胞凋亡的TNF受体途径
eceptors: Signaling and Modulation
Science 1998 281:1305Avi Ashkenazi, Vishva M. Dixit The authors are in the Department of Molecular Oncology, Genentech Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, USA. E-mail: aa@, dixit@
四、其他受体途径
1、CD95途径： 主要作用： 1）免疫反应结束时，除去活化的T细胞。 2）T细胞和NK细胞除去病毒感染细胞和肿瘤细胞。 3）除去特殊免疫部位（如：眼）的炎症细胞。 途径：（Fig.4）(Fig.5) 1）CD95L是一个三聚体分子，一个CD95L三聚体结合三个 Fas分子，使之形成三聚体，使Fas死亡结构域聚集。 2）FADD与Fas三聚体结合。 3）FADD以其DED与下游分子caspase 8的DED结合，激活 caspase 8，再通过caspase的级联激活反应，导致靶细胞的凋亡。
四、其他受体途径
2、DR3途径： （Fig.3） 作用：DR3途径功能与TNFR1途径几乎相同。 1）通过TRADD，TRAF2和RIP激活转录因子 NF－KB，抑制凋亡。 2）通过TRADD，FADD和caspase 8等，导致 细胞凋亡。 DR3途径与TNFR1途径的主要区别:在受体和配体的 表达部位不同上。