普通肝素和低分子量肝素
抗凝药物
抗凝药物的临床应用一、普通肝素和低分子量肝素（一）静脉血栓栓塞（VTE）的预防静脉血栓栓塞性疾病是第3位常见的血管疾病，其发病率与脑卒中相似，单纯深静脉血栓形成的发病率高达145/10万，伴或不伴深静脉血栓形成的肺栓塞的发病率高达69/10万，致死性肺栓塞的病例死亡时只有不到一半得到诊断，肺栓塞的病死率极高，3个月高达17％，严重威胁生命。
因此，静脉血栓栓塞性疾病的干预策略应该重在预防，而抗凝治疗是其重要手段之一。
抗凝治疗在二十一世纪以前主要以普通肝素为主，但普通肝素有很多局限性，低分子量肝素（LMWH）因其生物利用度高、无需实验室监测、可根据体重调整剂量、出血和血小板减少副作用少等优点有取代普通肝素之势。
1．普通外科和妇产科手术对于普外科和妇产科手术病人，普通肝素（UFH）5000IU，SC，q8-12h 能减少有症状的深静脉血栓形成（DVT）和肺梗塞（PE）的危险和因PE造成的死亡。
LMWH的效果至少与UFH等同，出血的发生率相似，其优点是较少发生肝素诱导的血小板减少症（HIT），而且每日一次给药即可。
2．大的选择性矫形外科手术对于矫形外科手术病人进行血栓预防的有明显的益处。
荟萃分析显示，在矫形外科手术病人，抗凝治疗使临床DVT、临床PE和致死性PE减少约2/3，有显著的统计学意义。
抗凝治疗使所有外科手术病人的总死亡率降低21％。
许多临床研究和一些荟萃分析将LMWH 与UFH作了比较，认为LMWH在疗效和安全性方面至少等同于UFH甚至更优。
阿司匹林被认为效果比较差，不主张使用。
在髋或膝置换手术后抗栓治疗要持续多久最合适，还没有明确的结论。
现在这类手术的住院时间通常少于５天，DVT的危险在髋置换后２个月仍然存在。
延长预防时间（通常到５周），无症状的总DVT和近端DVT以及有症状的VTE发生率至少减低50％。
ACCP建议LMWH预防至少到手术后7-10天，高危险病人还要更长些。
有随机对照试验显示，在大的选择性矫形手术病人，术后使用磺达肝素与术前开始用其它LMWH比较，无症状VTE的发生率降低，出血发生率不增加，而且磺达肝素与血小板因子４／肝素抗体无交叉反应。
肝素抗凝血机制
肝素抗凝血机制肝素是一种抗凝血药物，可用于预防和治疗静脉血栓形成、肺动脉栓塞等血栓性疾病，也可在心脏手术、血液透析等情况下使用。
它通过多种机制发挥抗凝血作用，这些机制包括抑制凝血因子活化、促进抗凝血酶的活化、抑制血小板活化等。
本文将深入探讨肝素的抗凝血机制，以帮助读者更好地理解它的作用和应用。
一、肝素的基本结构和分类肝素（Heparin）是一种多糖类抗凝血药物，由多种硫酸基团组成，通常来源于动物的肠黏膜，其结构具有多样性。
按照分子量和结构特点，肝素可分为普通肝素（Unfractionated Heparin，UFH）和低分子量肝素（Low Molecular Weight Heparin，LMWH）。
普通肝素主要由长链多糖组成，分子量较大，作用较短暂；低分子量肝素则具有较小的分子量和更明确的抗凝血活性，持续时间更长，不需要经常监测凝血指标。
二、肝素的抗凝血机制肝素通过多种机制发挥抗凝血作用，其中包括下列几个方面：1.抑制凝血因子活化肝素主要通过与抗凝血蛋白抑制物质（Antithrombin III，ATIII）结合，促进ATIII对凝血酶和其他凝血因子的抑制活性。
ATIII是一种天然的抗凝血蛋白，在没有肝素作用时，其对凝血酶等凝血因子的抑制活性较弱。
而当肝素与ATIII结合时，可以显著提高ATIII对凝血酶、凝血因子Xa等的抑制作用，从而抑制血栓形成。
2.促进抗凝血酶的活化肝素不仅可以促进ATIII对凝血酶的抑制，还可以直接与凝血酶结合，使其失去活性。
凝血酶是凝血过程中的重要酶，参与纤维蛋白原的转化为纤维蛋白，从而促进血栓的形成。
肝素的活化凝血酶主要通过与其结合形成复合物，从而阻断凝血链反应，抑制血栓形成。
3.抑制血小板活化除了抑制凝血因子的活化外，肝素还可以通过抑制血小板的活化和聚集来发挥抗凝血作用。
血小板是血液凝固过程中的关键细胞，其活化和聚集是血栓形成的重要步骤之一。
肝素可以通过改变血小板表面的电荷，抑制血小板的活化和粘附，从而延缓血小板聚集，减少血栓形成的风险。
普通肝素与低分子肝素来源、钠盐和钙盐比较、药动学、抗凝作用、临床应用、不良反应等比较区别及注意事项
普通肝素与低分子肝素来源、钠盐和钙盐比较、药动学、抗凝作用、临床应用、不良反应等比较区别及注意事项普通肝素和低分子肝素是临床常用的非口服抗凝血药物，主要用于防治血栓形成或栓塞性疾病。
来源的比较普通肝素是从猪肠粘膜或牛肺中提取精制一种硫酸氨基葡聚糖，是一种混合物，分子量范围为 3000～30000 KD。
低分子肝素是由普通肝素裂解后的硫酸氨基葡聚糖片段，也是一种混合物，分子量范围为 3000～5000 KD，包括依诺肝素、那屈肝素、达肝素等。
钠盐和钙盐的比较普通肝素与低分子肝素，都有钠盐和钙盐两种形式。
与钠盐相比，钙盐抗凝血因子 IIa 作用较强，抗凝血因子Xa作用较弱，虽然总体上来说临床疗效无差异，但钙盐在皮下注射时的局部刺激较轻。
药动学比较抗凝作用比较血浆中的凝血因子 IIa 与凝血关系密切，凝血因子 Xa 与血栓形成关系密切。
低分子肝素的相对分子量和抗凝活性密切相关，相对分子量越低，抗 Xa/IIa 比值越高。
抗凝血因子 IIa：普通肝素 > 低分子肝素。
抗凝血因子 Xa：低分子肝素 > 普通肝素。
肝素的抗凝和抗血栓作用均等，低分子肝素抗血栓作用强。
临床应用比较1、普通肝素用于：防治血栓形成或栓塞性疾病；各种原因引起的弥漫性血管内凝血（DIC）；血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝处理。
2、不同类型低分子肝素临床应用不良反应比较1、出血风险普通肝素与低分子肝素都可诱发严重的药物不良反应，即肝素相关的血小板减少症。
根据《肝素相关的血小板减少症中国共识》，普通肝素诱发的肝素相关的血小板减少症比低分子肝素多见，临床上应进行血小板计数监控。
分子量越小，出血风险越低。
与低分子肝素相比，普通肝素的出血风险较高，临床上对于静脉滴注给药，需要监测活化部分凝血酶时间（APTT）。
2、骨质疏松：大剂量或长期使用肝素，偶尔会引起骨质疏松，而低分子肝素极少引起骨质疏松。
普通肝素和低分子量肝素
通过化学或酶解法降解得到的多糖类物质，具有抗凝血活性 ，起效慢而作用时间长。
疗效和安全性的比较
普通肝素
具有较高的抗凝效果，但出血风险相对较高，常见不良反应为出血、过敏反 应等。
低分子量肝素
抗凝效果较弱，但出血风险较低，不良反应较少，耐受性较好。
适应症和禁忌症的比较
普通肝素
主要用于预防和治疗深部静脉血栓、肺栓塞等，禁忌症包括严重高血压、颅内出 血等。
肾病综合征
低分子量肝素可改善血液高凝状态，促进血液流动，有助于肾病综合征的治疗。
07
总结
普通肝素和低分子量肝素的异同点
分子量
普通肝素的分子量较大，而低分子 量肝素的分子量较小。
抗凝效果
普通肝素具有较好的抗凝效果，而 低分子量肝素的抗凝效果较弱。
对血小板的影响
普通肝素对血小板有影响，可能导 致血小板减少症，而低分子量肝素 对血小板无影响。
普通肝素在神经系统疾病中的应用
脑卒中治疗
普通肝素可改善脑卒中患者的神经功能和生活质量，降低致残率和死亡率。
脊髓损伤治疗
对于脊髓损伤患者，普通肝素可减轻炎症反应，促进神经ห้องสมุดไป่ตู้胞再生和修复。
普通肝素在其他领域中的应用
肿瘤治疗
普通肝素可抑制肿瘤生长，减少肿瘤转移风险，提高患者生存率。
感染治疗
普通肝素可辅助治疗感染性疾病，如败血症等。
肝素种类和特点
普通肝素
天然提取，分子量较大，抗凝效果不稳定，个体差异大，但价格相对低廉。
低分子量肝素
通过化学或酶解法降解普通肝素得到，分子量较小，抗凝效果相对稳定，但 仍存在一定的出血风险，价格较普通肝素昂贵。
02
普通肝素
肝素的应用
2
枸橼酸抗凝
• 古老的药物，用于血液制品的抗凝；
• 用于常规血液透析抗凝始于上世纪60年代： – IHD: Regional anticoagulation during hemodialysis using citrate. Am J Med Sci. 1961, 242:32-43
• 局部枸橼酸抗凝CAVH始于上世纪90年代： – CVVHD: Regional citrate anticoagulation for continuous arteriovenous hemodialysis in critically ill patients. Kidney Int. 1990, 38(5):976-81
或透析后引起或加重出血，甚至威胁生命。我院从1995年
起对300例次急、慢肾衰高危出血患者施行局部枸橼酸抗
凝透析，取得满意效果。空心纤维透析器面积为1.2m2，
Qb平均为200.5±26.3ml/min，Qd500ml/min，使用碳酸
氢盐（含钙）透析液，透析时间平均为5.1±0.5h/次，由
我院药剂科配制1.6mmol/L的枸橼酸钠，由输液泵以
若血透时间超过4小时，应酌情补充小剂量。每次0.3ml的
速避凝相当于7500ICU Axa，即3075IU Axa，由于它作用
于活化第X凝血因子，故无需监测凝血时间和APTT，国内
各大城市透析中心已积累一定经验。
整理课件
12
局部枸橼酸抗凝透析的应用
•
对合并出血、严重出血倾向及大手术近期的急、慢
性肾衰患者，接受常规或小剂量肝素透析时常在透析过程
Kidney Int. 1999, 55(5):1991-7.
– SLED: Safety of regional citrate anticoagulation for continuous sustained low efficiency dialysis in critically ill patients.
肝素的合理使用
肝素的合理使用抗凝药物的分类及合理使用肝素是一种多功能的酸性黏多糖，由猪肠粘膜或牛肺组织纯化制得。
它在体内和体外都有强大的抗凝作用，常用皮下注射或静脉注射。
肝素类抗凝药物可分为三类：第一代普通肝素，第二代低分子肝素和第三代肝素戊糖。
其中，第一代平均分子量较大，第二代为将普通肝素经化学或酶裂解制得的低分子肝素，平均分子量较第一代小，第三代为合成的肝素戊糖，分子量最小。
肝素类药物的抗凝作用机制主要有两种：激活抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）和激活肝素辅因子Ⅱ。
其中，肝素类抗凝药物能和AT-Ⅲ结合，催化灭活多种凝血因子。
在没有肝素存在的情况下，AT灭活凝血因子的速度非常缓慢。
肝素可以和AT的赖氨酸部位结合，使AT的精氨酸反应中心构象发生改变，AT由慢性凝血酶抑制剂变为快速抑制剂，灭活凝血因子的速度可以增加1000-2000倍。
肝素和AT结合后可以脱落参和再利用。
肝素-AT复合物能够灭活多种凝血因子，其中IIa和Ⅹa最易受抑制，但机制有所不同。
灭活凝血因子Ⅱa需要形成三联复合物，肝素分子链必须有足够的长度，至少要达到18个糖单位，相对分子质量要大于5400.而相对分子质量小于5400的肝素分子由于不能形成三联复合物，不能灭活Ⅱa因子。
灭活凝血因子Ⅹa，肝素分子只需和AT结合不需要同时和Ⅹa因子结合，对肝素相对分子质量大小没有要求。
因此，所有肝素分子只要含有特殊的戊糖结构就可灭活Ⅹa因子。
在使用肝素类抗凝药物时，需要根据患者的具体情况和疾病类型进行合理选择和使用。
同时，需要注意药物的剂量和使用时间，以避免药物的不良反应和副作用。
肝素戊糖是一种新型的选择性凝血因子Ⅹa抑制剂，目前使用较少。
与此同时，低分子肝素相对较弱，而肝素戊糖则无此作用。
目前，我院使用的肝素类药物包括：肝素钠、低分子肝素钙（那屈肝素钙、速碧林）、依诺肝素钠（克赛）和达肝素钠（法安明）。
其中，肝素钠是普通肝素的钠盐，而那屈肝素钙、依诺肝素钠和达肝素钠则是低分子肝素的钙盐或钠盐。
低分子肝素和普通肝素
低分子肝素和普通肝素治疗下肢深静脉血栓的临床观察摘要目的：比较低分子肝素LMWH和普通肝素UFH治疗下肢深静脉血栓DVT疗效和安全性;方法：85例DVT患者随机分为两组,低分子肝素组给予低分子肝素和华法令抗凝；肝素组给予普通肝素和华法令抗凝;比较治疗前后症状、体征和血管彩超检查情况;结果：UFH组总有效率达%,LMWH组总有效率达%,两组间治疗效果无显着差异；UFH组不良反应发生率为%,LMWH组不良反应发生率为%,两组间无显着差异;结论：低分子肝素和普通肝素治疗DVT 均安全有效;关键词低分子肝素普通肝素下肢深静脉血栓疗效下肢深静脉血栓DVT是常见的外周血管疾病,可造成下肢血流障碍和静脉瓣膜功能不全,且可能发生急性肺栓塞危及患者生命;治疗主要目的是减少肺栓塞,预防血栓后综合征和慢性血栓栓塞性肺动脉高压;抗凝治疗是DVT的主要治疗方法,能有效改善侧枝循环,防止再发血栓;本报告采用低分子肝素LMWH和普通肝素UFH治疗DVT,比较它们的疗效,以指导临床用药;1 资料和方法一般资料选择我院2004年4月～2007年4月诊断为DVT的病例85例,普通肝素组42例,其中男18例,女24例,年龄24岁～70岁,平均年龄50±14岁;其中单纯DVT 12例,伴随2型糖尿病4例,骨折4例,妊娠4例,高血压病4例,剖宫产术后2例,脑梗死2例,脑出血2例,子宫切除术后2例,急性心肌梗死1例,急性闭塞性颅脑损伤1例,宫颈癌放疗术后1例,风湿性心脏瓣膜病1例,干燥综合征1例,合并肺栓塞1例;低分子肝素组43例,其中男20例,女23例,年龄27岁～75岁,平均年龄51±12岁,其中单纯DVT 14例,伴随骨折6例,2型糖尿病5例,高血压5例,妊娠3例,脑梗死2例,肺癌2例,乳腺癌2例,慢性肾功能不全2例,睡眠呼吸暂停1例,贫血1例;所选病例均经血管彩超明确诊断DVT;诊断标准１①临床症状和体征：患肢肿胀、疼痛、发热、皮温增高,股三角区或小腿有明显压痛,Homan 征阳性,肿胀严重者可导致肢体供血障碍而出现青肿等;排除急性动脉栓塞、急性淋巴管炎、小腿损伤性血肿等疾病;②肢围的测定：以髌骨上15 cm和髌骨下10 cm测量患肢及健侧肢围,求出肢围差,可作为观察治疗的标准之一;③血管彩超检查：下肢静脉彩超示病变的深静脉管腔内有实质性回声,部分或全部占据血管腔;两组病例治疗前后均行血管彩超检查,以确定血栓形成的部位,阻塞程度及作为判断疗效的主要手段;给药方法低分子肝素组：低分子肝素钙6 150 U腹部皮下注射,每1次/12 h,至少应用5 d;24 h～48 h加用口服华法令,初始剂量 mg/d～ mg／d,重叠4 d～5 d,连续2 d测得国际标准化凝血酶原时间比值INR达～或凝血酶原时间PT延长至对照值的倍～倍时,停用LMWH,单用华法令抗凝,疗程3个～6个月,期间根据INR调整华法令用量,使INR维持在～;普通肝素组：普通肝素首剂4 000 U～5 000 U,即80 U／kg静脉注射,然后按18 U／kg·ｈ静脉泵入,开始24 h内每6 h测APTT,据APTT值调整剂量,以后每天测APTT两次,APTT达对照值的倍～倍时加用口服华法令,华法令初始剂量 mg/d～ mg／d,与普通肝素重叠4 d～5 d,连续2 d INR达～或PT延长至对照值的倍～倍时停用UFH,单用华法令,用法及疗程同LMWH组;疗效判断标准２①治愈:症状体征消失；长时间站立或行走后肢体无肿胀；血管彩超检查:深静脉通畅且无返流;②显效:症状体征消失；长时间站立或行走后肢体轻度肿胀；血管彩超检查:深静脉通畅但瓣膜功能被破坏,有轻～中度返流;③有效：症状减轻；肿胀基本消退；血管彩超检查:深静脉部分通畅;④无效：治疗前后症状体征无明显改善；水肿无减轻；血管彩超检查较治疗前比较无明显变化;药物来源低分子肝素钙注射液广东天普生化医药股份有限公司每支含6 150 U；普通肝素天津生物化学制药厂每支含12 500 U;统计学处理以均数±标准差x±s表示;计数资料用t检验,计量资料用χ２检验;2 结果一般资料LMWH组和UFH组性别、年龄及其伴随症状如患肢肿胀、疼痛、发热、皮温增高均无统计学差异见表1;治疗结果85例DVT患者经LMWH或UFH抗凝后,均取得一定疗效,两组总有效率无显着差异P＞见表2;不良反应LMWH组：5例发生出血,发生率%,均为腹部皮下淤斑;UFH组：3例发生出血,发生率%,其中1例消化道出血,1例为大便潜血强阳性,1例为鼻出血;两组出血发生率无显着差异P>;表1 两组一般资料比较表2 两组抗凝治疗疗效比较3 讨论DVT的三大致病因素为血流缓慢、静脉壁损伤和高凝状态３;抗凝治疗可以防止血栓再形成或复发;抗凝剂对已经形成的血栓无溶解作用,但可以防止血栓扩展和新血栓形成,有利于促进血栓早期自溶４;而普通肝素和低分子肝素是目前临床比较常用的两个抗凝药物,两者抗血栓的机制都是抑制某些凝血因子的活性,但有所区别;普通肝素通过干扰凝血过程的许多环节,在体内外都有抗凝作用;它作用于凝血酶和Xa因子;低分子肝素是普通肝素的短链剂,它通过与抗凝血酶Ⅲ结合而发挥其抗凝作用,但不能同时结合凝血酶,因此不能加强抗凝血酶Ⅲ抗凝血酶的作用,仅保留抗凝血因子Xa的作用;与普通肝素对比具有抗Xa因子作用强,抗凝血酶作用弱的特点５～8;另外,普通肝素与多种血浆蛋白结合而降低其抗凝活性,生物利用度低,且与其结合的血浆蛋白浓度有很大的差异性,所以其抗凝活性不能预测,用药过程要严格检测APTT;而低分子肝素与血浆蛋白结合能力低,生物利用度高,其抗凝活性可以预测;应用治疗剂量的低分子肝素无需检测APTT５,它的半衰期为普通肝素的2倍～4倍;生物利用度高和半衰期长是低分子肝素相对于普通肝素的优点;低分子肝素和普通肝素治疗DVT疗效确切,但有一定的副作用,较常见的是出血和血小板减少;普通肝素抗凝作用复杂,与凝血因子的结合位点较多,对血小板的数量和功能都有影响,出血和血小板减少发生率会比较高,而低分子肝素只能结合抗凝血酶Ⅲ,通过抑制Xa凝血因子的活性而有效抑制血栓形成,对其他凝血因子影响小,出血和血小板减少相对少见５～7;本观察显示：低分子肝素组总出血率略高于普通肝素组,但均为皮下瘀斑 ,普通肝素组总出血率较低,其中1例为较严重的消化道出血,经停药及加用质子泵抑制剂后出血很快停止;总之,低分子肝素和普通肝素治疗DVT均有较好的疗效;低分子肝素的主要优点是：使用方便,不需检测血凝系列,出血的发生率极低;普通肝素在密切监测APTT的条件下亦安全有效;本观察显示两组患者均无血小板减少现象;低分子肝素与肝素区别2008年10月29日星期三 21:21低分子肝素是20世纪70年代发展起来的一种新型抗凝血药物,是普通肝素经过化学分离方法制备的一种短链制剂,平均分子量1到12KD. 与普通肝素相比,其特点在于:1.对Xa和XIIa因子的抑制作用比对IIa因子的抑制作用强,对血小板的影响小；2.抗凝作用强,普通肝素常会受血小板因子4的抑制,而低分子肝素不会；3.半衰期长,生物利用度高;其半衰期长为200到300分钟,是普通肝素的2到4倍;4.所引起的出血并发症少,一般无需监测抗凝活性;我个人觉得最后一点最重要,最实用：我所在的肾内科应用低分子肝素的时候很多,比如透析插管,应用低分子肝素可以防止插管部位血栓形成,同时又不用太担心出血的危险,所以只要病人经济允许低分子肝素比普通肝素贵,就推荐使用海普宁、立迈青等低分子肝素制剂;肝素钠与低分子量肝素钠在临床应用上有什么不同肝素的临床应用1.血栓栓塞性疾病用于心肌梗死、肺栓塞、脑血管栓塞、外周静脉血栓和心血管手术时栓塞等;2.弥散性血管内凝血症DIC的高凝期可防止纤维蛋白原和凝血因子耗竭而发生的继发性出血;但DIC的低凝期禁用,避免加重出血;3.其他体内外抗凝,用于输血,体外循环和血液透析等的抗凝;低分子量肝素抗凝作用弱,抗栓作用较强;对Ⅹa抑制作用强,对Ⅱa的抑制作用弱;对血小板功能影响小; 用于深部静脉血栓或手术后血栓形成;肝素分类1 普通标准肝素是由猪或羊黏膜提取,平均分子量为15000,相当稳定;2 通常把分子量小于6000的称为低分子肝素;低分子肝素与普通肝素比较,其半衰期较长,抗血栓效果好,而抗凝出血倾向较弱,有取代普通肝素的趋势;近年临床常用的有：达肝素钠法安明、依诺肝素钠克赛、低分子肝素钙速避凝、那屈肝素钙;3 目前正在深入研究的肝素制剂中还有低抗凝活性肝素、改构型肝素、类肝素等, 这些药物特点是具有低抗凝、高抗栓、作用时间长和出血作用少的优点,很有开发前途;肝素钠：本品系自猪的肠黏膜中提取的硫酸氨基葡萄糖的钠盐,属粘多糖类物质,通过激活抗凝血酶ⅢAT-Ⅲ而发挥抗凝作用;它对凝血过程的三个阶段均有影响,在体内外均有抗凝作用,可延长凝血时间、凝血酶原时间和凝血酶时间;口服不吸收,皮下、肌肉或静脉给药均吸收良好;肝素钙与肝素钠作用相似,但本品皮下注射后不减少细胞间毛细血管的钙胶质,也不改变血管通透性,基本上克服了肝素钠皮下注射易致出血的副作用;本品还有明显的抗肾素和抗醛固酮的活性;低分子肝素钠治疗急性缺血性脑卒中的疗效观察R743文献标识码A文章编号1005-2720200907-0297-02摘要目的:是研究低分子肝素钠治疗急性缺血性脑卒中的疗效;方法:用低分子肝素钠治疗30例急性缺血性脑卒中与常规用生理盐水250ml+舒血宁20ml 32例急性缺血性脑卒中进行比较,两组间年龄、性别及治疗前神经功能缺损程度无明显差异P>,具有可比性;治疗组30例用低分子肝素钠4000AxaIU,Bid×10d;对照组32例用生理盐水250ml+舒血宁20ml,qd×10d;开始用药时间均在起病48h内;结果:低分子肝素钠治疗组的神经功能改善明显优于对照组P<,未见出血等不良反应;结论:低分子肝素钠治疗急性缺血性脑卒中疗效较好,出血不良反应小;关键词低分子肝素钠;舒血宁;急性缺血性脑卒中低分子肝素钠是从猪肠黏膜制备的肝素钠通过可控亚硝酸解聚作用而生产的,它是由强酸性的硫酸化多糖链组成的,其平均相对分子量为3500~5500道尔顿,它保留了肝素的抗血栓作用,而抗凝血活性低,出血不良反应小;我院于2006年1~12月对30例急性脑卒中患者,采用随机对照方法观察低分子肝素钠对治疗急性缺血性脑卒中的疗效,现报告如下:1 资料与方法对象:符合48h内发病,超过48h不计在内,经头颅CT确诊并排除脑出血,肌力在4级以下,首次发病或过去患病后未留下神经功能缺损者;符合上述标准者共62例,入院后随机分成低分子肝素钠组治疗组和生理盐水250ml+舒血宁20ml组对照组;治疗组共30例,其中男22例,女8例,平均年龄±岁;对照组共32例,其中男23例,女9例,平均年龄±岁;两组间年龄、性别及治疗前神经功能缺损程度无明显差异P>,具有可比性;给药方法:治疗组用低分子肝素钠Clexane Injection,依诺肝素钠,法国罗纳普朗克——乐安公司生产4000AxaIU;采用腹壁前外侧皮下注射,每天2次,连续10d为1个疗程;对照组用生理盐水250ml+舒血宁20ml,每天1次,连续10d;两组中对于合并、、肺内感染患者均对症处理;同时所有病例均在48h内用药;辅助检查:用药前及用药后第11天作血小板计数、出凝血时间、凝血酶原时间、纤维蛋白原检查;疗效判定:按照1986年全国脑血管病学术会议评分标准评分1,在用药前及用药后1,3,7及14d各测定1次,转归分五个等级:①基本治愈:功能缺损评分减少91%~100%,病残程度0级;②显着进步:功能缺损评分减少46%~90%,病残程度1~3级;③进步:功能缺损评分减少18%~45%;④无变化:功能缺损评分减少或增加18%以内;⑤死亡;2 结果用药后两组功能恢复差异见表1:从表1中看出低分子肝素钠治疗后1,3,7,14d神经功能恢复明显优于生理盐水250ml+舒血宁20ml组;用药后两组疗效比较:低分子肝素钠组痊愈率40%,总有效率%;生理盐水250ml+舒血宁20ml组痊愈率%,总有效率%,经卡方检验,P值均小于;说明低分子肝素钠组明显优于生理盐水250ml+舒血宁20ml组;两组治疗前后血小板、出凝血时间、凝血酶原时间比较均在正常范围内,肝肾功能无损害;两组治疗对血浆纤维蛋白原水平的影响见表2;从表2中可以看出低分子肝素钠治疗后纤维蛋白原下降明显,生理盐水250ml+舒血宁20ml组治疗后纤维蛋白原变化不大;不良反应:治疗组头颅CT复查未见出血灶;3 讨论人体血管内血栓形成是极其复杂的过程,动脉内和静脉内的血栓生成亦有所不同;在动脉循环中的血小板黏附于病变的内膜处并释放ADP,血小板聚集也随之发生,白色血栓相继形成,当动脉腔内血流缓慢时则出现血液淤滞,凝血得以启动,在白色血栓周围形成红色血栓;起初形成的以血小板为主要成分的白色血栓不稳固,但血小板释放的物质可激活凝血瀑布,凝血酶得以生成,凝血酶不仅可进一步促进血小板聚集而且更重要的作用是促使纤维蛋白原变成纤维蛋白,纤维蛋白则可使血栓更加牢固;而抗凝治疗的目的正是作用于抗凝血过程,减少血管腔内血栓和栓塞形成,防止血管阻塞及由此而引起的缺血性损害;因肝素本身可引起血小板,使出血的频度增加,故临床应用有一定危险性;低分子肝素钠抗血栓形成作用通过抗凝血酶而加强抑制凝血因子Xa和凝血酶;低分子肝素钠对血小板功能和血小板黏附性的影响比肝素小;低分子肝素钠保留了肝素抗凝的活性,却不影响血小板及其功能,对出血时间无影响;由于低分子肝素以抗Xa活性为主,且不易与血小板因子4结合形成复合物导致伴有血栓形成的血小板减少,故出血危险小;低分子肝素钠治疗脑梗死疗效观察摘要目的探讨低分子肝素钠治疗脑梗死的临床疗效;方法低分子肝素钠5000 u腹壁皮下注射,12 h 1次,连用5天,14天后评定疗效;结果治疗组的总有效率和显效率分别为%和%,明显优于对照组的%和%P<;结论低分子肝素钠治疗脑梗死有显着的疗效,具有很好的临床用前景;关键词低分子肝素钠；脑梗死；神经功能缺损脑梗死发病率高、致残率高、致死率高;对脑梗死的治疗,超早期3~6 h可选择溶栓治疗,但大多数患者并不能在此时段接受治疗而错失最佳治疗时机,而从临床实际看,并发脑出血及再梗死的风险较大;患者家属不易接受,医生承担风险太大;事实上开展溶栓治疗的医院很少;低分子肝素钠对脑梗死治疗有明显疗效且安全可靠;现将我院自2004年2月~2 006年8月期间的住院治疗组40例与对照组38例进行比较,结果报告如下;1 资料与方法病例选择入选标准：1符合中华医学会第二次全国脑血管疾病学术会诊修订的诊断标准1,并经CT确诊；2发病时间72 h内；3年龄小于75岁；4血压低于200/120 mmHg；5血小板正常；6近期无手术史及出血史；7无严重肝、肾功能损害及血液系统疾病;病例分组随机分为治疗组及对照组,治疗组40例,男22例,女18例,年龄63±12岁,其中高血压34例,冠心病4例,糖尿病2例;对照组38例,男20例,女18例,年龄64±10岁,其中高血压32例,冠心病4例,糖尿病2例;治疗前两组均采用1995年全国第四届脑血管病会议通过的脑卒中患者临床神经功能缺损评分标准2评分;神经功能缺损0~15分为轻型,16~30分为中型,31~45分为重型;治疗组：轻型10例,中型22例,重型8例;对照组：轻型11例,中型20例,重型7例;两组治疗前神经功能缺损程度、性别、年龄、发病时间、伴发疾病、既往史差异无显着性P>;治疗方法检查血常规、肝肾功能、PT、KPTT等;两组常规应用藻酸双酯钠改善脑循环,控制脑水肿,保护脑细胞,调控血压及对症等治疗;治疗组加用低分子肝素钠江苏万邦生化医药股份有限公司生产5000 u腹壁皮下注射,12 h 1次,连用5天;观察指标：1出血现象：局部瘀点、瘀斑不需停药,热敷,广泛皮下出血则停药；2肌力改善等情况3；3PT、KPTT;疗效判定标准治疗后14天,根据脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准再度评分;根据全国第四届脑血管病会议通过的脑卒中患者临床疗效评定标准4：1基本痊愈：神经功能缺损评分减少91%~100%,病残0级；2显着进步：神经功能缺损评分减少46%~90%,病残1~3级；3进步：神经功能缺损评分减少18%~45%,生活自理；4无效：神经功能缺损减少或增加18%以内；5恶化：神经功能缺损评分增加18%以上或死亡;统计学方法两组比较采用χ2检验;2 结果治疗效果经治疗,治疗组显效率%,总有效率%,对照组显效率%,总有效率%,两组疗效比较差异有非常显着性P<,见表1;表1 两组治疗效果比较略副作用治疗组有32例出现局部瘀点、瘀斑,无一例广泛皮下出血及颅内出血、再梗死;治疗前后PT、KPTT无明显改善;3 讨论脑梗死约占全部脑卒中的70%,主要是纤维蛋白质等各种因素参与下变为纤维蛋白,纤维蛋白黏附血液中的有形成分形成血栓;血栓形成后出现坏死区及周围形成缺血半暗带;坏死区由于完全性缺血导致脑细胞死亡;但缺血半暗带仍存在侧支循环,有部分血液供应,留有大量可存活的神经元正常脑细胞血流量50 ml/100 min以上,如果血流量低于18 ml /100 min则脑细胞发生不可逆损害;半暗带脑血量介于18~50 ml/100 min之间;如果缺血半暗带血流迅速恢复使脑代谢改善,损伤仍然可逆,神经细胞仍可存活并恢复功能;挽救缺血半暗带,保护可逆损伤神经元是脑梗死治疗的关键;低分子肝素是普通肝素分离得到的一些组分或裂解后产生的片断,其相对分子量4000~6 500 D5;具有凝血酶Ⅲ依赖性抗Ⅹa因子活性及纤维蛋白酶原活性;其抗Ⅹa因子和抗Ⅱa 因子的比值为∶1;抗血栓优于普通肝素,抗凝血作用无明显差异,出血危险小,生物利用度高皮下给药利用度明显提高,接近98%;对KPTT影响不明显,量效关系明确,预期浓度和疗效准确,无需药物监测;半衰期长 h左右;1982年低分子肝素作为肝素类第二代制剂开始应用于临床;早期患者接受低分子肝素钠治疗可抑制血小板聚集,降低血液黏滞度,改善高凝状态,迅速溶解微血栓,抑制血栓扩展,降低血栓扩大几率和进一步血管阻塞,预防再次血栓形成;改善红细胞变形能力,改善侧支循环,促进血管再通,利于缺血半暗带供血而起到挽救缺血半暗带,减轻脑组织损伤,改善神经功能缺损的作用,改善预后,提高生活质量,降低病死率、致残率6;低分子肝素钠治疗脑梗死给药方便,无需特殊监测,安全高效,费用较低廉,值得基层医院推广应用,是治疗脑梗死的理想药物;低分子肝素钠与脉络宁联合治疗进展性脑梗死的疗效观察1摘要目的观察脉络宁注射液并低分子肝素钠对进展性脑梗死的近期疗效;方法将120例急性脑梗死随机分为脉络宁并低分子肝素钠治疗组治疗组及复方丹参组对照组,治疗组给予脉络宁注射液20ml加入5％葡萄糖或生理盐水250ml静点,每日1次,低分子肝素钠每次5000U,每日2次脐周皮下注射,10天1个疗程,观察治疗后临床疗效及神经功能缺损评分情况;结果治疗组有效率明显高于对照组P＜,神经功能缺损评分较对照组明显改善P＜;结论脉络宁注射并低分子肝素钠治疗进展性脑梗死近期疗效好;关键词脑梗死进展性脉络宁低分子肝素钠临床观察进展性脑梗死后24～72h神经功能缺损程度仍不断发展加重,3～5天达高峰,个别7～15天仍不稳定,临床治疗也难以逆转其病程,而使病死率、致残率增加,我们应用脉络宁注射液并低分子肝素钠进行综合治疗,取得了满意的效果,现报告如下;1 资料与方法一般资料选取在我院近3年来治疗的进展性脑梗死患者,均经头颅CT证实并排除颅内出血,发病至入院1～72h,共计120例,随机分为治疗组和对照组,治疗组60 例,男37例,女23例；年龄48～71岁,平均岁;对照组60例,两组年龄及病程差异均无显着性P＞;病例诊断标准该组患者诊断符合全国第四届脑血管病学术会议制定的诊断标准;治疗方法治疗组用脉络宁注射液20ml加入5％葡萄糖或生理盐水250ｍｌ静点每日1次,低分子肝素钠每次5000U,脐周皮下注射,每日2次;10天为1个疗程,对照组给予复方丹参注射液20ml加入5％葡萄250ml中静点,每日1次,10次为1个疗程;两组常规治疗相同,均给予脱水降颅压,调整血压,控制血糖以及处理相应的并发症;观察指标于治疗前后检测血小板计数PLT、凝血酶原时间PT、活化部分凝血酶时间APTT、纤维蛋白原FBG、血流变学等以及神经评分功能缺损程序NDS;疗效判定按全国第4届脑血管病学术会议制订的临床疗效判断标准1;基本痊愈：NDS减少≥90％；显着进步：NDS减少46％～89％；进步：NDS减少18％～45％；无变化：DNS减少或增加17％；恶化：NDS增加18％以上;统计学方法计量资料以x 2 结果治疗前后两组神经功能缺损评分比较见表1;治疗10天后两组临床疗效比较见表2;表1 两组治疗前后神经功能缺损评分比较注：治疗组治疗前后比较,P＜；治疗组与对照组比较,P＜表2 两组临床疗效比较注：与对照组比较,P<治疗前后两组实验室检查结果比较见表3;不良反应治疗组皮下注射部位紫癜15例,未见其他出血现象及不良反应;表3 两组治疗前后实验室结果比较注：治疗组前后对比,P＜3 讨论脑梗死约占全部脑卒中的70%,主要是在各种因素参与下纤维蛋白原变为纤维蛋白,纤维蛋白黏附血液中的有形成分形成血栓;血栓形成后出现坏死区及周围形成缺血半暗带;坏死区由于完全性缺血导致脑细胞死亡;但缺血半暗带仍存在侧支循环,有部分血液供应,留有大量可存活的神经元正常脑细胞血流量 50ml/100min以上,如果血流量低于18ml/100min则脑细胞发生不可逆损害;半暗带脑血量介于18～50ml/100min之间;如果缺血半暗带血流迅速恢复使脑代谢改善,损伤仍然可逆,神经细胞仍可存活并恢复功能;挽救缺血半暗带,保护可逆损伤神经元是脑梗死治疗的关键;进展性脑梗死据文献报道约占所有脑卒中发生的26％～43％,主要发病机制是在动脉粥样硬化的基础上,血小板聚集形成白色血栓,同时激活血小板启动凝血机制,使纤维蛋白原形成纤维蛋白,与红细胞一起形成牢固的血栓,最终使动脉管腔狭窄,狭窄的血管腔又使血流缓慢,甚至停滞,使已形成的血栓向近心端发展延长,加重管腔的狭窄甚至闭塞,导致梗死区逐渐扩大,临床上表现为神经功能的进行性恶化,因此,抑制血栓的蔓延,抢救半暗带是防止脑梗死进一步扩大、进而使患者神经功能得以好转,是改善进展性脑梗死预后的关键;血流变学紊乱是脑梗死危险因素之一,血粘度增高时脑血流量下降二者呈反比;脉络宁注射液是由玄参、牛膝等中药制成的复方静脉滴注剂;具有滋补肝肾、养阴清热、活血化瘀的功效;药理研究证明：其具有改善凝血、改善血液流变性、解除血管痉挛、扩张血管、增加血流、清除自由基、提高组织和器官抗缺血缺氧能力,同时增加血流量,并有降低血小板聚集及降低血粘度,改善微循环的作用,有扩张脑血管外围血管和冠状动脉等作用;低分子肝素钠可抑制凝血因子活性2,有以下优点:1抗FXa/FⅡa 比值大,因此APTT延长不明显,出血不良反应减少;2可使血小板凝聚力降低;3使血管壁的血小板第Ⅳ因子游离减少,半衰期可延长2倍,生物利用度增加;尤其是抑制血凝过程的中。
属于低分子量肝素抗凝机制特点
属于低分子量肝素抗凝机制特点低分子量肝素是一种通过化学或酶解方法从普通肝素中提取的
分子量较低的糖胺聚糖，其抗凝机制特点主要包括：
1.选择性抑制抗凝血酶III活性：低分子量肝素与抗凝血酶III的亲和力相对较高，主要激活ATIII对因子Xa的抑制作用，相比普通肝素对因子IIa（凝血酶）的抑制作用相对较弱，因此具有较好的抗血栓形成作用，出血风险相对较低。
2.半衰期较长：低分子量肝素的平均分子量低于普通肝素，生物利用度更高，皮下注射后药效持续时间更长，可以一天一次或两次给药，用药更为方便。
3.剂量与效应关系较线性：低分子量肝素与血浆蛋白的结合率低，药动学特性相对稳定，剂量与抗凝效果之间关系较线性，更容易实现个体化的治疗调整。
4.较少引发肝素诱导的血小板减少症（HIT）：低分子量肝素相较于普通肝素，诱发肝素诱导的血小板减少症的风险较低。
5.无需常规监测抗凝效果：使用低分子量肝素治疗时，除非特殊情况，一般不需要常规监测抗凝强度，提高了临床使用的便捷性。
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▪ 两种情况例外（LMWH剂量难以确定） 肥胖患者（＞80-100kg） 肾功能衰竭患者 ——血 anti Ⅹa活动度 （0.8-1.0 IU/mL）
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FDA的告诫
From the Food and Drug Administration Stuart L Nightingale MD Associate Commissioner for Health Affairs (JAMA 1993; 270/14: 1672)
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UFH的药代动力学
▪ UFH静脉给药时，只有药量的三分之一有机会和 ATⅢ结合。其余部分则与血管内皮细胞、其他血浆 蛋白结合，或被巨噬细胞吞噬。所以，UFH在不同 患者体内的代谢情况相差悬殊，难以预测。
▪ UFH的排泄与剂量不成比例，因此给药剂量不同， T1/2不恒定，难以掌握。
▪ UFH的用药原则：静脉持续点滴，首剂给予负荷量， 快速达到预期APTT。
Ⅹa 13
为了抑制Ⅱa，不仅需要肝素分 子结构中的戊糖残基与ATⅢ结合， 还需要长度至少为13碳糖同时与Ⅱa
结合。因此，肝素的糖基侧链至少 为18碳时才能充分结合并抑制Ⅱa。
抑制Ⅹa只需要肝素的戊糖残 基与ATⅢ结合，不需要同时与Ⅹa 结合。所以，即使是小分子肝素也 能抑制Ⅹa。
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UFH & LMWH的分子量分布
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衡量LMWH品质的指标：AntiⅩa/AntiⅡa
Anti-Xa (IU/mg 干质)
Enoxaparin 依诺肝素 (克赛) 102.8
Nadroparin 那屈肝素 (速碧林) 103.6
Anti-IIa (IU/mg 干质)
24.9
29.9
比率
4.1 3.5
UFH
普通肝素
193
193
1.0
普通肝素 和 低分子量肝素
UFH & LMWH
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Antihemostatic Effects of Heparin
作用环节
效果
结合AT-Ⅲ，使因子Ⅱa、Ⅹa、 Ⅸa、Ⅻa失活
抗凝的主要机理。肝素分子内的戊糖残基提 供结合位点。实际上功能成分仅占三分之一
结合肝素辅因子Ⅱ ，使Ⅱa失活
辅助抗凝作用，需要高浓度00 35000
分子量（道尔顿）
LMWH
▪ 大部分LMWH的糖基侧链都不到18个碳。所以， 与UFH不同的是，LMWH不能结合Ⅱa。
▪ LMWH仍具有与ATⅢ结合的功能位点，所以， UFH 和LWMH结合Ⅹa的能力没有差别。
▪ UFH：anti Ⅹa/ anti Ⅱa=1 ▪ LMWH： anti Ⅹa/ anti Ⅱa=2～4
AT Ⅲ与凝血因子共价结合后， 肝素分子即脱离AT Ⅲ-凝血因子 复合物，并可循环利用。
ATⅢ 5
Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、 Ⅺa、Ⅻa
Heparin
这一段氨基戊糖残基，是肝素与ATⅢ 结合的唯一功能位点。人工合成的这 一功能片段已经进入临床试验。
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肝素抑制Ⅱa和Ⅹa的条件不同
ATⅢ
5
Ⅱa 13
ATⅢ
5
“FDA is alerting physicians and other health professionals to important considerations in the use of LMWHs, most particularly to the fact that LMWHs cannot be used interchangeably, unit for unit, with heparin, nor can one individual LMWH be used interchangeably with another."
成骨细胞
主要抑制Ⅹa。抗Ⅱa/抗Ⅹa降低
不影响APTT
抗凝效果更易预测
生物利用度高，不必监测抗凝效
肾脏机制排泄、剂量依赖排泄机制 肝素诱导的血小板抗体产生减少
破骨细胞激活减少
T1/2延长。QD皮下给药也有效 血小板减少症发生率显著降低
骨质疏松发生率降低
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LMWH的用药原则
▪ WEIGHT-ADJUSTED
Ⅴ Ⅴa Fibrinogen
Ⅹa Ⅱa
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Fribrin
肝素的抗凝机理
ATⅢ
凝血因子
ATⅢ 5
凝血因子 Heparin
ATⅢ
凝血因子
+
5
Heparin
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没有肝素存在时，ATⅢ的功能 位点没有充分暴露，其结合凝血 因子的过程很缓慢。
肝素通过高亲合力的戊糖基，结
合AT Ⅲ分子结构中的赖氨酸残基， 后者的四级构象发生改变，AT Ⅲ 暴露功能位点，与凝血因子共价结 合，抑制过程显著加速。
40IU/kg静注，遂增加静滴剂量2IU/kgh
无需调整剂量 减少静脉滴注剂量2IU/kgh 停药1h,然后减少剂量3IU/kgh后恢复静滴
下次APTT测定 的间隔时间
4-6h 6h
6h 6h 6h 6h
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LWMH与血浆蛋白和细胞结合减少的临床意义
结合的靶蛋白/细胞
结果
临床意义
凝血酶（Ⅱa） 血浆蛋白、内皮细胞 果 巨噬细胞 血小板
100 IU anti-Ⅹa/kg
•低分子肝素钙（速碧林）：95IU anti-Ⅹa/0.01ml，Q12h，sc •低分子肝素钠（克 赛）： 100 IU anti-Ⅹa/0.01ml，Q12h，sc
————0.01ml/kg
•例： DVT /PE患者，体重75kg：0.75ml LMWH
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使用LMWH需要注意的问题
UFH的平均分子量为15000d（3000-30000d）。LMWH的平均 分子量为4500d（1000-10000d）。所以LMWH的平均分子量只 有UFH的三分之一。而分子量的显著差别是导致二者在药代动力 学、疗效的稳定性、副作用等多方面差异的最主要原因。
LMWH
UFH
2000 5000
10000
与血小板结合
抑制血小板的生理功能，导致肝素的副作 用——出血。分子量越大，与血小板结合能 力越强，出血的危险性越高
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肝素的作用环节
肝素通过抑制Ⅻa、Ⅺa、 Ⅸa、Ⅹa、Ⅱa发挥抗凝作用。 但Ⅹa和Ⅱa对ATⅢ/Heparin的 作用最敏感，而后者比前者更 敏感10倍。
Ⅻa Ⅺa
Ⅷ Ⅷa
Ⅸa
ATⅢ/Heparin
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UFH的给药原则
▪ APTT-GUIDED
APTT
初始剂量及调整剂量
治疗前测量基础APTT APTT＜35s（＜1.2Nor）
初始剂量：80IU/kg静注，18IU/kgh静滴 80IU/kg静注，遂增加静滴剂量4IU/kgh
APTT35-45s（1.2-1.5Nor）
APTT46-70s （1.5-2.3Nor） APTT71-90s（2.3-3.0Nor） APTT＞90s （3.0Nor）