第三章_环境化学物的毒性作用及其影响因素

1．致死剂量（Lethal dose，LD）
致死剂量指以机体死亡为观察指标而确定的 外源化学物剂量。按照可引起机体死亡率不同而 有以下几种致死剂量： （1）绝对致死量（LD100），指能引起所观察个 体全部死亡的最低剂量，或在实验中可引起实验 动物全部死亡的最低剂量。 （2）半数致死量（LD50），又称致死中量，指引 起一群个体50%死亡所需剂量。半数致死浓度 （LC50），即能引起一群个体50%死亡所需的浓 度。一般以mg/m3空气和mg/L水来表示。
4．最大无作用剂量（MNEL）
最大无作用剂量又称未观察到作用剂量 （NOEL）或称未观察到有害作用的剂量 （NOAEL），指外源化学物在一定时间内按一
定方式或途径与机体接触后，用目前最为灵敏
的方法和观察指标，未能观察到任何对机体损 害作用的最高剂量。
（六）效应和反应 • 1．效应（effect）
（四）干扰细胞能量的产生
机体内的能量来源于糖类和脂肪类的生物氧 化，所产生的能量以形成三磷酸腺苷 （ATP）的
形式贮存起来，为各种生命活动提供能量，这种
氧化磷酸化过程又称细胞呼吸链。 有些环境化学物可干扰糖类氧化，使细胞不 能产生ATP。
实 例
• 氰化物、硫化氢和氮叠化钠能与细胞色素氧化 酶的庇Fe 3＋结合，使其不能还原成Fe 2＋，从 而阻碍电子传递，导致呼吸链打断，氧不能被 利用，引起细胞内窒息; • 有的环境化学物如硝基酚类、五氯酚钠、氯化 联苯和钒类化学物等可使氧化磷酸化解偶联， 导致糖类氧化所产生的能量不能以ATP的形式 储存起来。ATP缺乏不仅可使细胞生命活动得 不到充足的能量供给，而且还可干扰膜的完整 性、离子泵转运和蛋白质的合成，严重的ATP 缺乏可导致细胞功能丧失甚至死亡。
2．半数效应剂量（ED50）
半数效应剂量指外源化学物引起机体某项 生物效应发生50%改变所需的剂量。
3．最小有作用剂量（MEL）
最小有作用剂量也称中毒阈剂量或中毒阈 值，指外源化学物按一定方式或途径与机体接触 时，在一定时间内，使某项灵敏的观察指标开始 出现异常变化或机体开始出现损害作用所需的最 低剂量。
为独立作用。
（二）联合作用类型的评定 1．联合作用系数法
联合作用系数（K）=混合物的预期LD50∕混合物 实测LD50。 混合物的预期LD50值的计算公式如下： 1 a b n •
A的LD50 B的LD50
混合物的预期 50值 LD
N的LD50
式中：A、B、…N，代表混合物中的各化合物； a、b、 …、n，分别为各化合物在混合物中所占 的重量比例，
• 不可逆毒性作用是指停止接触化学物后，
其作用继续存在，甚至损伤可进一步发展。化
学物的致突变、致癌变作用是不可逆毒性作用。
（四）变态反应（allergic reaction）
• 是指机体对环境化学物产生的一种有害免疫介 导反应，又称过敏性反应。
（五）特异体质反应（idiosyneratic reaction）
半数耐受限量（TLm），也称半数存活浓 度，是指在一定时间内一群水生生物中50%个 体能够耐受的某种环境污染物在水中的浓度， 单位为mg/L。 （3）最小致死量（MLD或LDmin或LD01），指 在一群个体中仅引起个别死亡的最低剂量。低 于此剂量即不能使机体出现死亡。 （4）最大耐受量（MTD或LD0），指在一群个 体中不引起死亡的最高剂量。
（二）细胞膜损伤
维持细胞膜的稳定性对机体内的生物转 运、信息传递及内环境稳定是非常重要的。
某些环境化学物可引起膜成分的改变，
有些环境化学物可改变膜脂流动性， 有的可影响膜上某些酶的活力， 膜通透性的改变主要也是膜蛋白的改变。
实 例
• 有机磷化合物可与突触小体膜及红细胞膜上的乙酣胆碱酷 酶共价结合;对硫磷可抑制突触小体膜和红细胞膜Ca， mATPase和Ca2＋，Mg‘-ATPase的活性;苯并[o]蓖可抑制小 鼠红细胞膜Ca2＋-ATPase和Na· ，K· rATPase的活性;Pb 2＋ ， Cd 2＋ 可与Ca 2＋ mATPase上的琉基结合，使其活性降低。 • 膜通透性的改变主要也是膜蛋白的改变，如Pb，Hg，Cd等 重金属可与膜蛋白的琉基、碳基、磷酸基、咪挫和氨基等 作用，改变其结构和稳定性，从而改变膜的通透性; • Zn，Hg，Cd，Al，Sn等可与线粒体膜蛋白反应，改变其结 构与功能; • DDT等高脂溶物也可与膜脂相溶而改变膜的通透性。
（六）与生物大分子结合
• 环境化学物与生物大分子结合可分非共价 结合和共价结合。
•
共价结合可改变核酸、蛋白质和酶及脂质
• 一般是指遗传所决定的特异体质对某种化学物
的异常反应，又称特发性反应。
三、环境化学物的联合毒性作用
• 凡两种或两种以上的化学物同时或短期内 先后作用于机体所产生的综合毒性作用，称为 化学物的联合毒性作用。
• （一）联合作用的类型 相加作用 联 协同作用 合 增强作用 作 拮抗作用 用 独立作用
1．相加作用
• 指一定剂量外源化学物与机体接触后所引 起的生物学变化。此种变化的程度大多可用计 量单位表示。
• 2．反应（response）
• 指一定剂量的外源化学物与机体接触后， 呈现某种效应并达到一定程度的比率，或产生 效应的个体数在某一群体中所占的比例。
（七）剂量-效应关系和剂量-反应关系 • 1．剂量-效应关系和剂量-反应关系 •
•
多种环境化学物同时作用于机体所产生的生 物学作用的强度是各自单独作用的总和，此种 作用称为相加作用。
2．协同作用
•
两种或两种以上环境化学物同时作用于机 体，所产生生物学作用的强度远远超过各化学 物单独作用强度的总和，此种作用称为协同作 用。
3．增强作用
• 一种环境化学物本身对机体并无毒性，但 能使与其同时进入机体的另一种环境化学物的 毒性增强，此种作用称为增强作用或增效作用。
（五）自由基与脂质过氧化
• 自由基（free radical）是指具有奇数电子 的分子，或者化合物的共价键发生均裂而产生 具有奇数电子的产物。 • 有些环境化学物本身具有自由基性质如 NO2；有的环境化学物化学性质活泼，与多不 饱和脂肪酸作用后可形成自由基，如O3、单线 态氧（O2）；有的化合物可经代谢形成自由 基，自由基可引起脂质过氧化作用，还可攻击 核酸。
2．等效应线图法
• 本法只能评定两个化合物的联合作用，其原 理是在试验条件和接触途径相同情况下分别求出 受试的甲、乙两种化合物的LD50及其95%可信限。
拮抗作用 相加作用
四、毒性作用的机理
• （一）干扰正常受体-配体的相互作用
• 受体（receptor）是许多组织细胞的生物 大分子，与化学物即配体（ligand）相结合后 形成配体-受体复合物，能产生一定的生物学 效应。 • 许多环境化学物尤其是某些神经毒物的毒 性作用与其干扰正常受体-配体相互作用的能 力有关。
（三）干扰细胞内钙稳态
正常情况下细胞内的钙浓度较低（107~10-8mol/L），细胞外浓度较高（103mol/L），内外浓度相差103104倍。钙作为 细胞的第二信使，在调节细胞内功能方面起着 关键性作用。 环境化学物可以通过干扰细胞内钙稳态引 起细胞损伤和死亡。
实 例
• 各种细胞毒物如硝基酚、醒、过氧化物、醛类、二嘿 英类、卤化链烷、链烯和Cd2＋，Pb2＋，Hg2＋等重金 属离子均能干扰细胞内钙稳态。 • 非生理性地增加细胞内钙浓度可激活磷脂酶而促进膜 磷脂分解，引起细胞损伤和死 亡。增加细胞内的Ca2＋， 还可激活非溶酶体蛋白酶而作用于细胞骨架蛋白，引 起细胞损伤。 • 使用Ca2＋激活蛋白酶的抑制剂可延缓或消除细胞毒作 用。 • Ca2＋也能激活某些可引起DNA链断裂和染色质浓缩的 核酸内切酶，某些环境化学物可能通过这一途径引起 细胞损伤甚至死亡。
图3-1 剂量-反应曲线图
图3-1a （直线型）
图3-1b （抛物线型）
图3-1c （S状线型）
图3-1d 剂量-反应曲线
二、毒性作用的类型
• (一)局部和全身毒性作用
• • 某些环境化学物可引起机体直接接触部位 的损伤，称局部毒性作用。 环境化学物被吸收后，随血循环分布全身
而呈现的毒性作用，称为全身毒性作用。
“物质并非毒物，只有在一定剂量下才能使一种 物质变成毒物”
（二）毒性：指一种物质对生物体易感部 位产生有害作用的性质和能力。 特点：选择性
①不同个体
②不同组织器官
（三）中毒（toxication）
中毒是指机体受到某种化学物质的作用而引 起功能性或器质性的病变。根据中毒发生发展的 快慢，可区分为急性中毒、亚慢性中毒和慢性中 毒。
（二）速发和迟发毒性作用
• 某些环境化学物一次接触后在短时间内引起的 毒性作用，称为速发毒性作用。
• 迟发性毒性作用是指一次或多次接触某些化学
物后，需经一段时间后才呈现的毒性作用。
（三）可逆和不可逆毒性作用
• 停止接触化学物后可逐渐消退的毒性作用， 称可逆毒性作用。如果机体接触化学物的浓度
低、时间短、损伤轻，可以是可逆的毒性作用。
（四）度也称危险性或风险度，是指在一定暴 露条件下引起机体某种不良效应发生的概率，即 是指某种物质在具体的接触条件下，对机体造成 损害可能性的定量估计。
（五）剂量（dose）
是指给予机体的或机体接触的外来化学物 的数量。 剂量的单位通常是以单位体重接触的外源 化学物数量（mg/kg体重）或机体生存环境中的 浓度（mg/m3空气，mg/L水）表示。 剂量是决定外源化学物对机体造成损害作 用的最主要因素。同一种化学物，不同剂量对 机体作用的性质和程度不同。毒理学常用的几 个剂量概念如下：
实 例
• 有机磷农药申毒是由于有机磷抑制胆碱酷酶的活性， 使其失去分解乙酷胆碱的能力，导致乙酷胆碱积聚， 后者与毒章碱型胆碱能受体(M型受体)和烟碱型胆碱能 受体(N型受体)结合，弓1发毒章碱样和烟碱样神经症 状。阿托品的解毒作用就在于其能与乙酚胆碱竞争M受体，阻断乙酷胆碱对M-受体的刺激作用，从而消除 毒章碱样症状;而阿托品对N-受体无影响，故对烟碱样 症状元作用。 • 甲基汞可通过抑制大脑、小脑的胆碱能受体而损害中 枢神经系统;农药杀虫眯和双甲脉通过抑制前脑细胞Q、 -肾上腺素受体而产生毒性作用。