抗肿瘤药(药物化学)
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药物化学课件_第七章_抗肿瘤药
该类药物是细胞周期非特异性药物
生物烷化剂包括：
氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯类及多元醇衍生物 亚硝基脲类
一、氮芥类
RN
脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 杂环氮芥 甾类氮芥
CH2CH2Cl CH2CH2Cl
S CH2CH2Cl 芥子气 CH2CH2Cl
1、脂肪氮芥
CH2CH2Cl
Cl-
R N CH2CH2Cl 快
无毒代谢物
4-酮基环磷酰胺
酶转化
O
3NH
OH 4
(ClCH2CH2)2 N 酶
P2 O 1
正常组织 NH O O
(ClCH2CH2)2 N
O NH2 CHO
(ClCH2CH2)2 N P O
酶
正常组织
O NH2 COOH P
O
无毒代谢物
肿瘤组织
O NH2 (ClCH2CH2)2 N P OH
细胞毒活性 磷酰氮芥 CH2=CHCHO
+
R N CH2CH2Cl
X-
CH2CH2X
慢
R N CH2CH2Cl
Cl-
+
R N CH2CH2X
Y-
CH2CH2X R N CH2CH2Y
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
特点
由于氯原子容易脱下，所以易和生物体 的碱基发生作用，但也易和氢氧离子作 用，水解而失效
抗瘤谱广，毒性大，水溶液不稳定
快 Ar N CH2CH2Cl
Cl-
CH2CH2+ Ar N CH2CH2X
Y-
CH2CH2X
Ar N CH2CH2Y
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
芳香氮芥的抗肿瘤活性与芳核上 的取代基有关
生物烷化剂包括：
氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯类及多元醇衍生物 亚硝基脲类
一、氮芥类
RN
脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 杂环氮芥 甾类氮芥
CH2CH2Cl CH2CH2Cl
S CH2CH2Cl 芥子气 CH2CH2Cl
1、脂肪氮芥
CH2CH2Cl
Cl-
R N CH2CH2Cl 快
无毒代谢物
4-酮基环磷酰胺
酶转化
O
3NH
OH 4
(ClCH2CH2)2 N 酶
P2 O 1
正常组织 NH O O
(ClCH2CH2)2 N
O NH2 CHO
(ClCH2CH2)2 N P O
酶
正常组织
O NH2 COOH P
O
无毒代谢物
肿瘤组织
O NH2 (ClCH2CH2)2 N P OH
细胞毒活性 磷酰氮芥 CH2=CHCHO
+
R N CH2CH2Cl
X-
CH2CH2X
慢
R N CH2CH2Cl
Cl-
+
R N CH2CH2X
Y-
CH2CH2X R N CH2CH2Y
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
特点
由于氯原子容易脱下，所以易和生物体 的碱基发生作用，但也易和氢氧离子作 用，水解而失效
抗瘤谱广，毒性大，水溶液不稳定
快 Ar N CH2CH2Cl
Cl-
CH2CH2+ Ar N CH2CH2X
Y-
CH2CH2X
Ar N CH2CH2Y
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
芳香氮芥的抗肿瘤活性与芳核上 的取代基有关
药物化学-抗肿瘤药
为研究提供了新的方向和新的作用靶点
发生、浸袭、转移机制
细胞增殖动力学的研究
细胞周期中不同时期对药物敏感性不同， 为临床采用联合用药和设计合理的治疗方 案提供了依据。
一、细胞毒性抗肿瘤药
烷化剂 攻击肿瘤的所有细胞，不管它们是静止期或分裂 期。这类药物以各种方式缠绕肿瘤细胞DNA，以阻止其复 制。
• 致癌因素包括:
• 机械刺激 • 化学致癌物 • 放射线照射 • 病毒感染
• 家族遗传 • 激素刺激 • 饮食
Risk Factors of Cancer
Heredity（遗传） Age （年龄） Chemical Agents （化学品） Tobacco （香烟） Alcohol （酒精） Diet （食物） Environmental （环境）
恶性肿瘤
在我国死亡率第一位。 据卫生部统计，近几年中国每年新增肿
瘤病人200万人，死亡130多万人，目前 全国肿瘤患者总数约为450万人左右， 并有逐年增高趋势。
二十世纪三大死因
结核---40年代后迅速下降 心脑血管
心血管 脑血管
肿瘤
持续上升
肿瘤的治疗方法
放射治疗---杀死肿瘤细胞
周期特异性药物（cell cycle specific agents） 作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨 喋呤 作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇
三、常见癌症
肺癌：吸烟 胃癌：亚硝基盐 肝癌：B型肝炎病毒 食管癌： 大肠癌： 直肠癌 膀胱癌：芳香族化合物
进击与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的 酶类）中含有丰富电子的基团如（NH3，-SH，OH， -COOH，-PO3）进行亲电反应共价结合
发生、浸袭、转移机制
细胞增殖动力学的研究
细胞周期中不同时期对药物敏感性不同， 为临床采用联合用药和设计合理的治疗方 案提供了依据。
一、细胞毒性抗肿瘤药
烷化剂 攻击肿瘤的所有细胞，不管它们是静止期或分裂 期。这类药物以各种方式缠绕肿瘤细胞DNA，以阻止其复 制。
• 致癌因素包括:
• 机械刺激 • 化学致癌物 • 放射线照射 • 病毒感染
• 家族遗传 • 激素刺激 • 饮食
Risk Factors of Cancer
Heredity（遗传） Age （年龄） Chemical Agents （化学品） Tobacco （香烟） Alcohol （酒精） Diet （食物） Environmental （环境）
恶性肿瘤
在我国死亡率第一位。 据卫生部统计，近几年中国每年新增肿
瘤病人200万人，死亡130多万人，目前 全国肿瘤患者总数约为450万人左右， 并有逐年增高趋势。
二十世纪三大死因
结核---40年代后迅速下降 心脑血管
心血管 脑血管
肿瘤
持续上升
肿瘤的治疗方法
放射治疗---杀死肿瘤细胞
周期特异性药物（cell cycle specific agents） 作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨 喋呤 作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇
三、常见癌症
肺癌：吸烟 胃癌：亚硝基盐 肝癌：B型肝炎病毒 食管癌： 大肠癌： 直肠癌 膀胱癌：芳香族化合物
进击与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的 酶类）中含有丰富电子的基团如（NH3，-SH，OH， -COOH，-PO3）进行亲电反应共价结合
抗肿瘤药(药物化学)全
（DNA）
（烷化）
DNA
失活
富电子大分子
致增长快的的细胞
抑制、死亡
11
烷化剂分类-化学结构
氮芥类
乙撑亚胺类
甲磺酸酯及多元醇类
亚硝基脲类
肼类等
12
一、氮芥类（双β-氯乙胺）
（一）结构
分类：P182
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
S
HN
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
芥子气
R
载体部分
47
盐酸阿糖胞苷
（静脉滴注）
（二）胞嘧啶衍生物
NH2
1969年
N
HO
N
O
O
，HCl
HO
OH
在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，
磷酸阿糖胞苷通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA
阻止DNA合成，抑制细胞生长。
48
NH2
N
盐酸吉西他滨
O
HO
O
HO
N
F
.HCl
F
2′-脱氧-2′, 2′-二氟胞苷盐酸盐（β-异构体）
FCH2C O CH2CH3
AcNH2
O
O
HCOOC2H5
O CH2CH3
NaOC CC
HC CHC O CH2CH3
CH3ONa
O
CH3ONa
F
F
NH
O
OH
（烷化）
DNA
失活
富电子大分子
致增长快的的细胞
抑制、死亡
11
烷化剂分类-化学结构
氮芥类
乙撑亚胺类
甲磺酸酯及多元醇类
亚硝基脲类
肼类等
12
一、氮芥类（双β-氯乙胺）
（一）结构
分类：P182
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
S
HN
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
芥子气
R
载体部分
47
盐酸阿糖胞苷
（静脉滴注）
（二）胞嘧啶衍生物
NH2
1969年
N
HO
N
O
O
，HCl
HO
OH
在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，
磷酸阿糖胞苷通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA
阻止DNA合成，抑制细胞生长。
48
NH2
N
盐酸吉西他滨
O
HO
O
HO
N
F
.HCl
F
2′-脱氧-2′, 2′-二氟胞苷盐酸盐（β-异构体）
FCH2C O CH2CH3
AcNH2
O
O
HCOOC2H5
O CH2CH3
NaOC CC
HC CHC O CH2CH3
CH3ONa
O
CH3ONa
F
F
NH
O
OH
药物化学-7抗肿瘤药【优质PPT】
pH>7发生水解，失活，故制成盐酸 盐，使pH在3.0~5.0
临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病
缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择 性差。
2021/9/8
6
一、氮芥类
作用机制： 氮芥类化合物分子由两部分组成 ❖ 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 ❖ 载体部分的改变可改善药物在体
内的药代动力学性质 ❖ 根据载体的不同可分为脂肪氮芥
2021/9/8
23
三、亚硝基脲类
5.氯脲霉素
链佐星的N位甲基取代成为β-氯乙基，
活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制
副作用更小
OH
HO
O
HO
Cl
HN OH
NN O
2021/9/8
O
24
四、甲磺酸酯及多元醇类
❖ 非氮芥类烷化剂
❖ 特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子
1.白消安（又名马利兰）*代表药
❖ 也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。 作用机理： ❖ 在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电
基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶） 中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子 失活，阻碍其正常生理功能。 缺点： ❖ 烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常 细胞也产生抑制，产生严重的副反应。 ❖ 易产生耐药性
物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度 不大，且不稳定，遇热易分解
2021/9/8
13
一、氮芥类
设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑
1. 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞， 利用前体药物起到靶向作用。
2. 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度， 从而降低烷基化能力。
抗肿瘤药—新型靶向抗肿瘤药(药物化学课件)
第五节 新型靶向抗肿瘤药
吉非替尼是第一个选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，在 多种肿瘤细胞系中均能有效阻止EGFR受体的自身磷酸化作用，临床主 要用于既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细 胞肺癌的治疗。
第五节 新型靶向抗肿瘤药
靶向治疗
靶向治疗是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌 位点比如肿瘤细胞内部的一个蛋白分子来设计相应的治 疗药物，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围 的正常组织细胞。
靶向治疗是利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子生物学 上的差异，以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点来抑制其 生长增殖，在发挥更强的抗肿瘤活性的同时，减少对正 常细胞的毒副作用，大大改善了治疗效果。
伊马替尼是第一个获得批准的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，是选择性地抑制 Bcr-Abl阳性细胞系细胞的特异性酪氨酸激酶抑制剂，不是广谱抗肿瘤药，临 床主要用于治疗慢性粒细胞白血病和恶性胃肠道间质肿瘤。
第五节 新型靶向抗肿瘤药
吉非替尼 gefitinib
CH3 O
N
O
O
N
N
HN
Cl
F
化学名为4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑 啉。又名易瑞沙、IRESSA。
第五节 新型靶向抗肿瘤药
伊马替尼 imatinib
CH3
H
N
Hale Waihona Puke NNHNCH3 N
N
常用其甲磺酸 盐，属苯氨嘧 啶的衍生物。
N
O
化学名为4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-(4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基) 嘧啶-2-基]氨基}苯基)苯甲酰胺。又名格列卫。
第五节 新型靶向抗肿瘤药
药物化学13-抗肿瘤药PPT课件
个性化治疗
根据患者的基因组、表型等特征 ，选择最合适的治疗方案，实现 个体化精准治疗。
基因治疗与免疫治疗在抗肿瘤领域的应用
基因治疗
通过修改或调控肿瘤细胞的基因表达 ，抑制肿瘤生长、扩散或诱导细胞凋 亡。
免疫治疗
利用免疫系统激活剂或调节剂，增强 机体对肿瘤的免疫应答，控制肿瘤生 长。
THANKS.
抗肿瘤药的疗效与副
04
作用
抗肿瘤药的疗效评估
01020304临床试验通过对照实验的方式，比较抗 肿瘤药治疗组与对照组的疗效
差异。
生存率
评估患者接受抗肿瘤药治疗后 生存时间的延长情况。
肿瘤缩小率
观察抗肿瘤药对肿瘤的抑制作 用，以肿瘤体积缩小程度为指
标。
症状改善
评估抗肿瘤药对患者症状的改 善程度，提高患者生活质量。
抗肿瘤药的制备工艺
化学合成法
通过一系列化学反应，将原料转 化为目标药物。工艺流程长、技
术难度高，但成本较低。
生物工程技术
利用基因工程和细胞工程技术， 在微生物或细胞中表达目标蛋白 或抗体，再通过分离纯化得到药 物。工艺相对简单，但成本较高。
天然产物提取法
从天然资源中提取具有抗肿瘤活 性的化合物，再进行分离纯化和 结构修饰。成本低，但产量有限。
抗肿瘤药的质量控制
杂质控制
对抗肿瘤药物中的杂质 进行严格控制，确保药 物的安全性和有效性。
稳定性研究
研究药物的稳定性，确 保药物在储存和运输过 程中不会发生降解或变
质。
质量标准制定
制定严格的质量标准， 对抗肿瘤药物的各项指
标进行检测和控制。
生产过程监控
对药物的生产过程进行 实时监控，确保生产出 的药物符合质量要求。
根据患者的基因组、表型等特征 ，选择最合适的治疗方案，实现 个体化精准治疗。
基因治疗与免疫治疗在抗肿瘤领域的应用
基因治疗
通过修改或调控肿瘤细胞的基因表达 ，抑制肿瘤生长、扩散或诱导细胞凋 亡。
免疫治疗
利用免疫系统激活剂或调节剂，增强 机体对肿瘤的免疫应答，控制肿瘤生 长。
THANKS.
抗肿瘤药的疗效与副
04
作用
抗肿瘤药的疗效评估
01020304临床试验通过对照实验的方式，比较抗 肿瘤药治疗组与对照组的疗效
差异。
生存率
评估患者接受抗肿瘤药治疗后 生存时间的延长情况。
肿瘤缩小率
观察抗肿瘤药对肿瘤的抑制作 用，以肿瘤体积缩小程度为指
标。
症状改善
评估抗肿瘤药对患者症状的改 善程度，提高患者生活质量。
抗肿瘤药的制备工艺
化学合成法
通过一系列化学反应，将原料转 化为目标药物。工艺流程长、技
术难度高，但成本较低。
生物工程技术
利用基因工程和细胞工程技术， 在微生物或细胞中表达目标蛋白 或抗体，再通过分离纯化得到药 物。工艺相对简单，但成本较高。
天然产物提取法
从天然资源中提取具有抗肿瘤活 性的化合物，再进行分离纯化和 结构修饰。成本低，但产量有限。
抗肿瘤药的质量控制
杂质控制
对抗肿瘤药物中的杂质 进行严格控制，确保药 物的安全性和有效性。
稳定性研究
研究药物的稳定性，确 保药物在储存和运输过 程中不会发生降解或变
质。
质量标准制定
制定严格的质量标准， 对抗肿瘤药物的各项指
标进行检测和控制。
生产过程监控
对药物的生产过程进行 实时监控，确保生产出 的药物符合质量要求。
药物化学第五章抗肿瘤药ppt课件
.
18
3.脂肪氮芥的稳定性
氮芥在pH 7以上的水溶液中不稳定，将水解 而失活
水溶液pH为3~5时，上述反应难以发生 水溶液注射剂的pH必须保持在3.0~5.0
Cl N
Cl
H2O pH>7
O H N
O H
.
19
4.缺点及结构改造
N
（1）缺点
只对淋巴瘤有效
对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃 癌等无效
基本组成成分：磷酸、戊糖(五碳糖) 、含氮碱基
基本组成元素：C、H、O、N、P
.
7
3. DNA分子的立体结构
组成DNA的两条链按 反向平行方式盘旋成 双螺旋结构。
磷酸和脱氧核糖交替排 列位于链的外侧，构成 基本骨架。
两条链上碱基通过氢
键相连成碱基对，碱
基互补配对原则：
A.
TG
C9
碱基互补配对原则
.
25
环磷酰胺-实际的代谢途径
.
16
1.氮芥类药物结构特点和分类
❖载体部分：
R可以为脂肪基、 芳香、氨基酸、 杂环、甾体等
影响药物的吸收、 分布等药代动力 学性质，提高选 择性、抗肿瘤活 性，影响毒性等。
❖ 烷基化部分:双-β-氯 乙氨基
抗肿瘤活性的功能基
R N
Cl Cl
载体部分 烷基化部分
根据载体结构的不同：
分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥
在体外对肿瘤细胞无效，体内有效
.
23
环磷酰胺-化学名和结构
化学名：N，N-双-（b-氯乙基）-N′-（3-羟丙基） 磷酰二胺内酯 一水合物
结构特点：
在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯
药物化学人卫版-第七章-抗肿瘤药ppt课件
Cl
N
O
N
N
H
Cl
药物化学
含糖载体的亚硝基脲类药物
HO
氯脲霉素
O
HO
OH
链佐星
OH
OH
O
NO
HN
OH
N
OH
OH
Cl
O
HN
N
O
O
N
糖载体使水溶性增加，对胰
小岛细胞癌有独特疗效
活性与链佐星相似但毒
副作用更小，特别是对
骨髓抑制的副作用更小
药物化学
药物化学
四、磺酸酯
sulfonate
又名：马 利兰
白消安
NO
H
N
N
Cl
Cl
O
药物化学
2、亚硝基脲类药物的结构特征
➢具有β－氯乙基亚硝基脲的结构
单元
NO
H
N
N
Cl
Cl
O
药物化学
3、临床作用
广谱的抗肿瘤活性
β－氯乙基具有较强亲脂性，易透过血脑屏障
适用于脑瘤、转移性脑瘤、及其它中枢神经系
统
肿瘤，恶性淋巴瘤等的治疗
药物化学
4、作用机制
N-亚硝基的存在
反应或按SN1烷基化
➢凡是具有此类结构的有机化合物均可能成为烷化剂
➢磺酸酯即属于此类非氮芥类烷化剂
药物化学
3、发现
在有机合成的烷基化反应中，认识到
• 甲磺酸酯基的存在，可以使C-O键之间变得活
泼，成为有用的烷基化试剂
• 基于这一点的认识，在氮芥类药物发现后，人
们就开始研究磺酸酯类药物
• 1-8个亚甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性，可
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分类：P182
CH2CH2Cl
芥子气
载体部分
烷基化部分
载体部分：改善药物在体内的吸收与分布； 烷基化部分：抗肿瘤活性部分。
13
盐酸氮芥
稳定性 水溶液中很不稳定 氮芥在pH 7 以上的水溶液将分解失活 注射剂的pH必须保持在3.0～5.0 用药几分钟后就不再有活性形式
14
CH2CH2OH R N CH2CH2OH
4-羟基环磷酰胺
正常组织 酶
醛基代谢物物（开环物，不稳定） 4-酮基环磷酰胺
肿瘤组织 正常组织 酶
等摩尔
磷酰氮芥
羧酸代谢物物 去甲氮芥 抗癌活性物
+
丙 烯 醛
细胞毒作用
膀胱毒性显著
27
抗瘤谱
用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病， 多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等 对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效 毒性比其它氮芥小 –一些病人观察到有膀胱毒性 –与代谢产物丙烯醛有关 须与尿路保护剂美司钠（2-巯基乙基磺 酸钠）合用
CH3ONa F O F N H2O HCl HN O N H
O NaOC CC O CH2CH3
HC CHC O CH2CH3 F NH
OH N H3CO
H3C O C NH2 CH3OH
F
42
稳定性
消除
O HN O N H OH SO3
-
O HN O N H O HN O N H O H F OH H SO3
ClCH2CH2N N OH ClCH2CH2
+
+
+
N2 +
OH
-
使Pr氨甲酰化
alkylation
Decomposition of chloroethylnitrosoureas.
37
O ClCH 2CH 2N NO C NHR
洛莫司汀 : R= 司莫司汀 : R= 盐酸尼莫司汀 : R=
CH3
SOCl2
CH2CH2Cl R N CH2CH2Cl
Synthetic route of nitrogen mustards
15
（二）作用机制（烷基化历程 ）
R CH 2CH 2Cl -ClN CH2CH 2Cl
-
H 2C R N
+
CH2
X
-
CH2CH 2X R N CH2CH2Cl
CH2CH2Cl 慢
4
抗肿瘤药物的常见不良反应
抗肿瘤药 两大障碍
1.骨髓抑制 2.胃肠道反应：恶心呕吐 3.脱发 4.心脏毒性 5.肝肾损害 6.呼吸系统毒性 7.神经毒性 8.远期毒性: 不育,畸胎 9.其他
选择性不强,毒性大
耐药性
5
分类：根据抗肿瘤作用机制
干扰核酸生物合成: 影响DNA结构与功能: 干扰蛋白质合成与功能 抗代谢药
N
CH2 CH COOH NHCHO
氮甲 (前药)
20
O HO H2N N Cl
Cl
O HO H O NH N Cl
21
Cl
氮甲与DNA中鸟嘌呤交联
H O NH O OH
O HN H2N N N N DNA
+
N N N DNA
+
O NH N
22
NH2
泼尼莫司汀
O O O HO OH (CH2)3 N CH2CH2Cl CH2CH2Cl
57
第三节
抗肿瘤天然药物 及其他抗肿瘤药物
58
喜树
喜树是生长在我 国南方的落叶植 物，分布广泛。 DNA合成抑制剂， 对DNA合成期的 肿瘤细胞有较强 的杀伤作用。
40
一、嘧啶拮抗物
（一）尿嘧啶衍生物
O HN O
5
N H
F
Fluorouracil (5-FU，5-氟尿嘧啶) 1965年
5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮
41
合成
O ClCH2C O CH2CH3 KF AcNH2 O FCH2C O CH2CH3
HCOOC2H5 CH3ONa
O
O
Folic Acid (叶酸)
NH2
4 3N 2 5
N N
6
CH2
N CH3
CONHCHCH2CH2COOH COOH
H2N
N
1
7
Methotrexate (MTX, 甲氨蝶呤)
55
作用机理图
56
中毒解救-亚叶酸钙（甲酰四氢叶酸钙）
还能治疗由于叶酸缺乏，引起的巨幼红细胞 性贫血，促进骨髓造血细胞的分化，成熟和 释放。
OH OH
OH OH H
二溴甘露醇
O H 2C C H H C H C
二溴卫矛醇
O C CH2
OR OR
脱水卫矛醇: R=H 脱水卫矛醇双乙酰化物: R=-COCH3
35
四、亚硝基脲类
卡莫司汀,卡氮芥
O ClH2CH2C N NO
36
C
H N
CH2CH2Cl
O ClCH2CH2N NO O C NR carbamoylation C NHR
双功能的烷化剂， 临床对于慢性粒细胞白血病的疗效显著
33
R-HN O O S O O
+ O
O S
O O S
O
+RNH2
O
S
O O
R-HN O S O O O O S
+
O
+H+
34
OH OH H BrCH2 C H C H C
H C CH2Br BrCH2
OH H C H C
H C
OH C CH2Br
胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂 –氟化物的体积与原化合物几乎相等 –C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解 –分子水平代替正常代谢物
O HN O N H F HN O N H O H
45
FUDRP:氟尿嘧啶脱氧核苷酸，TS:胸腺嘧啶合成酶 TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸
46
抗瘤谱
显效
–绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎 有效 –结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺 癌、头颈部癌等 治疗实体肿瘤的首选药物
磺巯嘌呤钠，溶癌呤 （改善溶解性，提高选择性）
52
巯鸟嘌呤（鸟嘌呤的类似物）
53
三、叶酸拮抗物
叶酸： 核酸生物合成的代谢物 红细胞发育生长的重要因子 叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病
O O H OH N H2N N N N N H N H OH O OH
54
OH N H 2N N N N CH2 N H CONHCHCH2CH2COOH COOH
CH 2 NH 2 N N CH 3
CH2 O OH OH OCH3 OH
雷莫司汀: R=
38
第二节
抗代谢药物
定义：抑制DNA合成中所需的叶酸、 嘌呤、嘧啶等的利用途径，干扰肿 瘤细胞的生存和复制所必需的代谢 途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤 药物。
39
设计原理：代谢拮抗
1、对正常代谢物结构稍作改变（生物 电子等排体），得到代谢拮抗物。 2、代替基本代谢物掺入生物大分子的 合成之中形成伪生物大分子，导致致死 合成。
Y
-
-Cl
H 2C R N
+
CH2
CH 2CH2X R N CH2CH2Y
CH 2CH2X
慢
结论：双分子亲核取代反应（SN2） 属强烷化剂，选择性比较差，毒性比较大
N上电子云密度高，烷化能力
强 ，毒性 大
16
（三）结构改造
目的：提高选择性，降低毒性
CH2CH2Cl
1、N上引入O 2、R为芳环
HOOC (CH2)3
-
O O
-
OCNH2 OCH3 e-, 2H+ NH O OCNH2 DNA N NH
NH Enzyme CH 3 O OCNH2 OCH3 NH - CH3OH H 2N CH3 OH
OH
DNA
+
HO2 etc
NH
32
三、甲磺酸酯及卤代多元醇类
O H3C O O S O O S CH3 O
*Busulfan (白消安，马利兰)
生物大分子 （DNA）
富电子大分子
（烷化）
DNA 失活
抗癌作用
致增长快的的细胞 抑制、死亡
11
毒副作用
烷化剂分类-化学结构
氮芥类 乙撑亚胺类������ 甲磺酸酯及多元醇类������ 亚硝基脲类 肼类等
12
一、氮芥类（双β-氯乙胺）
（一）结构
CH2CH2Cl S CH2CH2Cl H N CH2CH2Cl CH2CH2Cl R N CH2CH2Cl
CH3 N CH2CH2Cl O
HCl
N(CH2CH2Cl)2
17
Mechanism —— 芳香氮芥
氮原子上孤对电子与苯环产生共轭效应，减弱氮原 子碱性；β-氯原子可离去，生成高度活泼的碳正 离子中间体，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。
Cl Ar N
氮甲
Cl
Cl
慢
-
+ CH2
Ar N
Cl
18
芳香氮芥：单分子亲核取代反应（SN1）
病例，其中死亡人数将达到400万。
2
恶性肿瘤的治疗
手术治疗 放射治疗 化学治疗（药物治疗）
3
肿瘤化疗里程碑
1. 1946年Gilman和Philips用氮芥来治疗淋巴瘤( 化疗开端) 2. 1957年Amold合成了环磷酰胺, Duschinsky 合成了氟尿嘧啶 3. 70年代初进入临床的顺铂和阿霉素