分子生物学-01-5-分子生物学的诞生4
分子生物学
一、名词解释1.分子生物学：广义即在分子水平上研究生命现象；狭义即在核酸与蛋白质水平上研究基因的复制，基因的表达，基因表达的调控以及基因的突变与交换的分子机制。
2.拟等位基因：紧密连锁，控制同一性状的非等位基因定义为拟等位基因。
3.DNA:作为主要的遗传物质，从结构上讲，它是两条多聚脱氧核苷酸链以极性相反，反向平行的方式，由氢键连接而成的双螺旋结构。
4.变性：两条核苷酸链逐渐彼此分离，形成无规则的,线团，这一过程称为变性。
5.复性：已发生变性的DNA 溶液在逐渐降温的条件下，,两条核苷酸链的配对碱基间又重新形成氢键，恢复到天然DNA的双螺旋结构，这一过程称为复性。
6.碱基的增色效应：随温度升高单链状态的DNA分子不断增加而表现出A260值递增的效应被定义为碱基的增色效应或DNA的减色效应。
7.变性温度或Tm值：通过对不同DNA分子变性S曲线的分析，将增色效应达到最大值一半的温度定义为该DNA分子的变性温度或Tm 值8.间隔基因：真核生物的结构基因是由若干外显子和内含子序列,相间隔排列组成的间隔基因。
9.外显子：指DNA上与成熟mRNA对应的核苷酸区,段，或结构基因在DNA中的氨基酸编码区，或间隔基因中的非间隔区。
10.内含子是指结构基因中可转录但在mRNA成熟之前,又被剪切的核苷酸区段，即DNA与成熟mRNA中的非对应区，或结构基因在DNA中的氨基酸非编码区，或间隔基因中的间隔区。
11.R环：当一条RNA分子与其DNA分子中的一条互补链配对，同时将另一条DNA链排除而形成的环状结构被称为R环。
12.极性突变：在一个操纵子中，与操纵子基因毗连的结构基因发生终止突变后，它除了影响该基因本身产物的翻译外，还影响其后结构基因多肽的翻译，并且具有极性梯度的特征。
13.DNA复制：是亲代双链DNA分子在DNA聚合酶等相关酶的作用下，分别以每条单链DNA分子为模板，聚合与模板链碱基可以互补配对的游离的三磷酸脱氧核糖核酸dNTP，合成出两条与亲代DNA分子完全相同的子代双链DNA分子的过程。
2024年度-朱玉贤现代分子生物学第四版
蛋白质翻译后加工的意义
对于蛋白质的成熟、定位和功能发挥具有重要作用。例如，信号肽的去除可以使蛋白质从细胞内分泌 到细胞外或定位到细胞膜上；化学修饰可以调控蛋白质的活性和稳定性，从而影响细胞的生理功能； 剪切可以产生具有不同功能的蛋白质片段，增加蛋白质的多样性。
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转录与转录后加工的调控
转录的调控主要通过转录 因子与DNA的结合来实 现，可以影响RNA聚合酶 的活性和选择性。
转录和转录后加工的调控 具有协同作用，可以共同 调节基因的表达水平和蛋 白质的功能。
ABCD
转录后加工的调控涉及多 种蛋白质和RNA的相互作 用，可以影响RNA的加工 效率和产物种类。
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基因工程与基因组学的应用前景
农牧业领域
通过基因工程改良作物和畜禽品种， 提高产量和品质，增强抗逆性；应用 基因组学解析重要农艺性状形成的分 子机制，指导新品种选育。
工业领域
利用基因工程生产工业酶、生物燃料 和生物材料等；应用基因组学优化工 业生产过程和开发新产品。
医学领域
基因工程可用于生产重组蛋白药物、 基因诊断和基因治疗等；基因组学可 用于解析人类疾病的遗传基础，发现 新的治疗靶点和药物。
异常的转录和转录后加工 调控可能导致疾病的发生 ，如癌症、遗传性疾病等 。
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05
蛋白质翻译与翻译后加工
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蛋白质翻译的过程与特点
蛋白质翻译的过程
起始、延长和终止三个阶段。起始阶段，核糖体与mRNA结合，形成起始复合物；延长阶段，tRNA携带氨基酸 进入核糖体，进行肽链的延伸；终止阶段，释放完成翻译的蛋白质。
分子生物学-4
G
A
珠蛋白基因簇位于第 11 号染色体； , G, A, 和 为功能基因， 为假 基因。
胚胎发育早期的 Hb：22, 22 和 22 妊娠 8 周后胎儿的 HbF：22 成人型 HbA： 22 和 22 (3%)
(二) 空间特异性
在个体生长过程中，某种基因产物在个体中按不同组 织空间顺序出现，称为基因表达的空间特异性 (spatial specificity) 或组织特异性 (tissue specificity)。
真核生物基因表达调控
/10005107/
The ENCODE Project 旨在解析人类基因组中的所有功能性 元件。
染色体结构的变化对基因表达的影响
• DNA 甲基化： 胞嘧啶甲基化； • 染色质修饰：组蛋白的多种共价修饰；
• DNase I 超敏感位点：转录活性基因对 DNase I 极度敏感。
适体区序列保守，能与适体直接结合，使表达平台的构 象变化，形成有选择性的茎环结构，导致 mRNA 转录提前 终止或者抑制翻译的起始。
aptamer region (pink) expression platform (orange)
抑制型核糖开关：适体存在时能抑制基因表达； 激活型核糖开关：适体存在时能启动基因表达。
lacY 基因编码透过酶 (permease)
lacA 基因编码乙酰基转移酶 (transacetylase)
E.coli 在含葡萄糖的培养基中生长 时，lacZ 基因不表达。 当葡萄糖耗尽而乳糖存在时， lacZ 基因表达，-半乳糖苷酶将乳糖水 解成葡萄糖和半乳糖。
Allolactose (异乳糖)
• EF-G (转位酶) 定位在 L12CTD 和 L11-NTD 之间。
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运输功能
如载体蛋白，血红蛋白等 ，在生物体内运输各种物 质。
免疫功能
如抗体蛋白，参与生物体 的免疫应答。
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蛋白质的功能与调控
调节功能
如激素，生长因子等，调节生物 体的生长发育和代谢过程。
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储存功能
如植物种子中的贮藏蛋白，动物体 内的肌红蛋白等，储存能量和营养 物质。
个性化医疗
根据患者的基因信息，制定个 性化的治疗方案。
药物基因组学
预测患者对药物的反应和副作 用，指导合理用药。
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基因治疗的原理与应用
基因治疗的原理
通过导入正常基因或修复缺陷基因， 从而治疗由基因突变引起的疾病。
遗传性疾病的治疗
如视网膜色素变性、腺苷脱氨酶缺乏 症等。
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癌症治疗
利用基因编辑技术，修复或敲除癌症 相关基因，抑制肿瘤生长。
基因表达调控的层次
基因表达调控可分为转录前调控、转录水平调控、转录后调控和翻 译水平调控等多个层次。
基因表达调控的意义
基因表达调控对于生物体的生长发育、代谢、免疫应答等生理过程具 有重要意义，同时也是疾病发生发展的重要因素。
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原核生物的基因表达调控
1 2 3
原核生物基因表达调控的特点
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DNA损伤的修复机制
直接修复
针对某些简单的DNA损伤，如碱 基错配，可通过特定的酶直接进行 修复。
碱基切除修复
通过识别并切除受损碱基，再合成 新的DNA片段进行修复。
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核苷酸切除修复
针对较严重的DNA损伤，如嘧啶 二聚体，通过切除一段包含受损部
分子生物学第4章重点及试题
一、名词解释：转录:是指以DNA为模板，在依赖于DNA的RNA聚和酶催化下，以4中NTP（ATP、CTP、GTP和UTP）为原料，合成RNA的过程。
转录单位 (transcription unit):从启动子到终止子的序列 (转录起始点)。
模板链（template strand）:又称反义链, 指与转录物互补的DNA链（极性方向3’→5’）。
编码链:又称有义链, 指不作模板的DNA单链（极性方向5’→3’）。
hnRNA：核内不均一RNA，是存在于真核细胞核中的不稳定，大小不均一的一组高分子RNA的总称。
转录的极性：转录的效率与转录单位的位置有关。
转录起始：RNA聚合酶与DNA转录启动子结合形成有功能的转录起始复合物的过程。
启动子（Promoters）：指DNA分子上被RNA聚合酶、转录调节因子等识别并结合形成转录起始复合物的区域。
核心启动子：RNA聚合酶能够直接识别并结合的启动子。
RNA聚合酶：是催化以DNA为模板（template）、三磷酸核糖核苷为底物、通过磷酸二酯键而聚合的合成RNA的酶。
C端结构域(CTD)：RNApolⅡ的大亚基中有 C 末端结构域。
CTD中含一保守氨基酸序列的多个重复Tyr－Ser p－Pro－Thr p－Ser p－Pro－Ser p C端重复七肽。
沉默子（silencer）：沉默子能够同反式因子结合从而阻断增强子及反式激活因子作用并最终抑制该基因的转录活性的真核基因中的一种特殊的序列。
增强子(enhancer)：是一类正调控元件，能够从转录起始位点的上游或下游数千个碱基处来激活转录。
绝缘子（insulater）：阻断增强子或沉默子的DNA序列。
上游：转录起点上游的序列，是调控区，与转录的方向相反。
下游：转录起点下游的区域，是编码区，与转录的方向一致。
转录起点：＋1位点，RNA聚合酶的转录起始位点，起始NTP多为ATP或GTP。
转录泡：在转录时RNA聚合酶Ⅱ（RNAPⅡ）与DNA模板结合，会形成一个泡状结构，成为转录泡。
分子生物学的发展
Linus Pauling
Linus Pauling, Linus Carl Pauling 28.Februry 1901(Portland，Oregon，USA)-19.August 1994 L.Pauling’s life spanned the Twentieth Century. The titan of twentieth-century chemistry Pauling led the way in working out the structure of big biological molecules，and Watson and Crick saw him as their main competitor. In early 1953，working without the benefit of X-ray pictures，he published a paper suggesting that DNA was a triple helix.
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人类复杂性的产生（1）
人类复杂性的产生不是由于基因数目的大 增，而是由于RNA 的“选择性剪切”， RNA 一旦从基因序列转录下来后，不编码的内含子 序列被剪掉，把编码的外显子序列一段段连接 起来。通过在不同地方跳过一个外显子，剪切 机制就产生了新的蛋白产物。人类有60%多的 基因有两或多个选择性剪切的 RNA,所以每个 人类基因平均产生几个蛋白质。蠕虫只有22% 的基因有两或多个选择性剪切的RNA。
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Hale Waihona Puke 1966 Khorana 证明了Nirenberg 提出的遗传密 码 , 有机化学方法合成多聚脱氧核糖核酸，以其 为模板在DNA PolI催化下合成DNA链；再以DNA 为模板合成RNA。蛋白质的分子生物合成，特别 是与其密不可分的 RNA 合成，经历了漫长的发 展历程。rRNA 蛋白质的合成场所 85% RNA tRNA 转移氨基酸 10% mRNA 编码多肽 4% snRNA 协助拼接反应 1% RNA: lariat loop, self-cleavage ; in evolution: RNA appears earlier than DNA!!
2024版《现代分子生物学》朱玉贤第五版北大课件
新生肽链经过加工修饰，如剪切、 折叠、修饰等，成为具有生物活性 的蛋白质。
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蛋白质翻译后加工修饰类型举例
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N-端fMet或Met的切除
新生肽链N-端的甲硫氨酸或甲酰甲硫氨酸通常被切 除。
二硫键的形成
半胱氨酸残基之间可以形成二硫键，对蛋白质的稳 定性和活性有重要作用。
化学修饰
生物工程
表观遗传学机制可以影响细胞的分化和发育，因此通过表观遗传学手段来改造细胞或生物体可能成为一种新 的生物工程技术。例如，利用表观遗传学手段来实现细胞重编程和再生医学应用。
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06
现代分子生物学技术应用与 发展趋势
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DNA测序技术原理及应用领域拓展
DNA测序技术原理
通过特定的生物化学方法，将 DNA片段化并逐一测定其碱基序 列，从而获得完整的基因序列信
组修复等。
DNA损伤修复对于维持细胞基 因组稳定性和防止突变具有重要
意义。
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基因突变与遗传多样性
基因突变是指DNA序列中碱基的替换、 插入或缺失。
基因突变是生物进化的原材料，对于 生物适应环境和进化具有重要意义。
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基因突变可以产生新的等位基因，增 加遗传多样性。
序列比对与注释
01
利用生物信息学方法对基因序列进行比对和注释，揭示基因功
能和进化关系。
基因表达谱分析
02
通过高通量测序技术，研究基因在不同条件下的表达谱变化，
解析基因调控网络。
蛋白质结构与功能预测
03
利用生物信息学方法预测蛋白质的三维结构和功能，为药物设
计和蛋白质工程提供理论支持。
分子生物学--绪论 ppt课件
• 第二个实验室是加州理工学院的大化学家 莱纳斯·鲍林(Linus Pauling)实验室。在此 之前，鲍林已发现了蛋白质的α螺旋结构。
• 第三个则是个非正式的研究小组，沃森到 剑桥大学做博士后时，虽然其真实意图是 要研究DNA分子结构，挂着的课题项目却 是研究烟草花叶病毒。比他年长12岁的克 里克当时正在做博士论文，论文题目是 “多肽和蛋白质：X射线研究”。
• 在同一期Nature上，还发表了弗兰克林和威尔金 斯的两篇论文，以实验报告和数据分析支持了沃 森、克里克的论文。
威尔金斯(Maurice Wilkins 1916~2004) 英国物理 学家，剑桥大学
弗兰克林（Rosalind Franklin 1920~1958）英国 物理学家，剑桥大学 分辨出了DNA的两种构型，并成功地拍摄了它 的X射线衍射照片。
分子生物学
主要内容
• 分子生物学的开端 • 生物大分子 • DNA的复制和修复 • 转录 • 翻译 • 分子生物学的研究方法
第一章 分子生物学的开端
内容提要 • 分子生物学开端的标志事件 • 证明DNA就是遗传物质的主要历史事件 • 分子生物学的学科特征
问题1：
科学史上哪些事件和分子生物学的诞生 关系密切？
• 1951年，23岁的生物学博士沃森来到卡文迪什实 验室做博后。到剑桥之前，曾经做过用同位素标 记追踪噬菌体DNA的实验，坚信DNA就是遗传物 质。
关于卡文迪什实验室
• 素以世界物理学家的圣地“麦加”和培养人才的 “苗圃”著称的英国剑桥大学卡文迪什实验室， 由于面向世界广揽优秀的科学人才，在放射性、 原子物理、核物理、分子生物学、射电天文学和 凝聚态物理等方面，取得了大量举世关注的重大 成就。
• 第一个学说是“序列假说”，它认为一段核酸的 特殊性完全由它的碱基序列所决定，碱基序列编 码一个特定蛋白质的氨基酸序列，蛋白质的氨基 酸序列决定了蛋白质的三维结构。
分子生物学发展简史
分子生物学发展简史作者：佚名来源：37C医学网 2004-6-22分子生物学的发展大致可分为三个阶段。
一、准备和酝酿阶段19世纪后期到20世纪50年代初，是现代分子生物学诞生的准备和酝酿阶段。
在这一阶段产生了两点对生命本质的认识上的重大突破：确定了蛋白质是生命的主要基础物质19世纪末Buchner兄弟证明酵母无细胞提取液能使糖发酵产生酒精，第一次提出酶（enzyme）的名称，酶是生物催化剂。
20世纪20-40年代提纯和结晶了一些酶（包括尿素酶、胃蛋白酶、胰蛋白酶、黄酶、细胞色素C、肌动蛋白等），证明酶的本质是蛋白质。
随后陆续发现生命的许多基本现象（物质代谢、能量代谢、消化、呼吸、运动等）都与酶和蛋白质相联系，可以用提纯的酶或蛋白质在体外实验中重复出来。
在此期间对蛋白质结构的认识也有较大的进步。
1902年E milFisher证明蛋白质结构是多肽；40年代末，Sanger创立二硝基氟苯（DNFB）法、Edman发展异硫氰酸苯酯法分析肽链N端氨基酸；1953年Sanger和Thomp son完成了第一个多肽分子--胰岛素A链和B链的氨基全序列分析。
由于结晶X-线衍射分析技术的发展，1950年Pauling和Corey提出了α-角蛋白的α-螺旋结构模型。
所以在这阶段对蛋白质一级结构和空间结构都有了认识。
确定了生物遗传的物质基础是DNA虽然1868年F.Miescher就发现了核素（nuclein），但是在此后的半个多世纪中并未引起重视。
20世纪20-30年代已确认自然界有DNA和RNA两类核酸，并阐明了核苷酸的组成。
由于当时对核苷酸和硷基的定量分析不够精确，得出D NA中A、G、C、T含量是大致相等的结果，因而曾长期认为DNA结构只是“四核苷酸”单位的重复，不具有多样性，不能携带更多的信息，当时对携带遗传信息的侯选分子更多的是考虑蛋白质。
40年代以后实验的事实使人们对核酸的功能和结构两方面的认识都有了长足的进步。
分子生物学与基因组学
分子生物学和基因组学的 进展，推动了生物技术的 发展，例如基因编辑技术 的应用。
种群遗传学研究
基因组学的发展使得种群 遗传学研究更加深入，了 解物种演化和多样性的机 制。
● 02
第2章 DNA结构与功能
DNA结构与功能
DNA（脱氧核糖核酸） 是细胞中包含遗传信 息的重要分子，由磷 酸、脱氧核糖和4种 碱基组成，其双螺旋 结构是DNA的典型构 象。
分子生物学与基因组学
汇报人：XX
2024年X月
第1章 概论 第2章 DNA结构与功能 第3章 基因组学技术 第4章 分子生物学和疾病 第5章 生物信息学与大数据 第6章 未来发展方向 第7章 总结与展望
目录
● 01
第1章 概论
什么是分子生物学与基因组 学
分子生物学研究生物体内分子的结构、功能和相 互作用。基因组学研究生物体内全部基因组的结 构和功能。分子生物学和基因组学是现代生物学 的两大支柱，为解析生命的奥秘提供了重要的理 论和方法基础。
03
社会伦理与基因编辑
基因编辑技术
引发社会伦理争议 道德考量
社会应对
推进规范 促进合理发展
未来展望
未来发展趋势显示出人工智能、精准医学、跨学 科合作和社会伦理将在分子生物学与基因组学领 域发挥重要作用，推动科学研究不断取得新突破。
● 07
第7章 总结与展望
分子生物学与基 因组学的重要性
分子生物学与基因组 学作为生物学和医学 领域的重要组成部分， 扮演着至关重要的角 色。通过不断创新和 发展，这两个领域为 人类健康和生命科学 研究带来更多机遇和 可能性。
参考文献3
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Watson
克里克
分子生物学的创立阶段 （1950~1970年代）
● 1953年， 美国科学家Watson 和英国科 学家Crick提出 DNA Double Helix model
创立阶段（1950~1970年代）
1962年Watson、 Crick与Wilkins共享诺 贝尔生理医学奖
通过对DNA分子的X射线 衍射研究证实了前两者 提出的DNA的模型
（M·Meselson）和 • 斯塔尔
（F·W·Stahl）应 用重氮标记与密度 离心技术，证明大 肠杆菌DNA的半保 留复制。
the most beautiful
experiment in biology
●1959年，美籍西班牙裔科学家Uchoa和美 国Kornberg发现了DNA和RNA的生物合成机 理而分享了诺贝尔生理医学奖。
在此期间，克里克、沃森与当时学界泰斗进行了数次学术交流，从他们 那里获得了较完整的DNA晶体结构的分析数据和照片、DNA 4种碱基两 两相等的数据，还了解到蛋白质肽链由于氢键作用而成阿尔法螺旋型。
1.25 成名之后
• 沃森和克里克则成为了分子生物学的领军 人物，特别是克里克，为分子生物学的确 立做出了无与伦比的贡献。而沃森则彻头 彻尾的做起了大老板。
●1983年，美国遗传学家McClintoc因发现
可移动的遗传因子而获得诺贝尔生理
医学奖。
麦克林托克（女）
1983. Barbara McClintock (86y)
DNA transposable elememt
核酶 ● 1989年Altman、 Cech发现
（ Ribozyme,某些RNA具有酶的功能）获 Nobel化学奖。
半保留复制是遗传消息能准确传 代的保证。是遗传物质稳定性的分 子基础。
Stahl Meselson
1.26 半保留复制方式
• 沃林和克里克1953年的原始论文中引出关 于DNA半保留复制模式推测的一段话： “我们的DNA模型实际上是一对模板，每 一模板与另一个互补。我们设想：在复制 前氢键断开，两条链松开、分离，然后每 条链作为形成自己新链的模板，最后我们 从原先仅有的一对链得到了两对链，而且 准确地复制了碱基序列。”真是天才的推 测！
1953 双螺旋的提出 分子生物学 分子遗传学 诞生
Bronze sculpture of
double-helical DNA
铜雕双螺旋
1.23看谁活得长—功劳永远是少数人的—就
像奥运会冠军
• 评选委员会不得不承认：“艾弗里于1944 年关于DNA携带信息的发现是遗传学领域 中一项最重要的成就，他没能得到诺贝尔 奖是很遗憾的。”
●1968年，Nirenberg、Holley和Khorana解
读了遗传密码及其在蛋白质合成方面的技 能而分享诺贝尔生理医学奖。
分子生物学的发展阶段 （1970年代以后）
● 1970年，Temin 和Baltimore在RNA肿瘤
病毒中发现逆转录酶。
RNA 复 制
复 制转 录DNA源自RNA 翻 译威尔金斯
● 1958年Crick提出中心法则。
RNA
复 制
复 制
转 录
DNA
RNA 翻 译
逆 转 录
蛋 白 质
中国科学院2001年硕士入学考试分子遗传学试题:
何谓中心法则？如何基于该法则来解释生物性状 的遗传和变异？（10分）
● 1958年，Meselson 和Stahl证明 DNA半保留复制。
奥乔亚
科恩伯格
● 1961年，法国科学家Jacob（雅各布） 和 Monod（莫诺）提出操纵子学说（第7章）
1965年获得诺贝尔生理医学奖
半不连续复制
• 1968年，日本生化学家冈崎（R·T·Okazki） 等人发现DNA是“不连续”复制的。复制时， 先在DNA模板链上合成一些短的片段，然后 再连接成与母链等长而且互补的新链。DNA 合成过程中的这些短片段，后来被称为“冈 崎片段”。每一冈崎片段的合成都需要DNA 多聚酶的作用。但DNA多聚酶只能把单个的 核苷酸连接到已形成的核苷酸链上。因此， 每一新的片段合成时，需要有一个已存在的 片段作为“引物”。
• 1958年，年仅38岁的弗兰克林因患癌症逝 世（因为长期接触X射线引起的），使得 1962年诺贝尔奖委员会给这个发现颁奖时， 已无需因为一次最多只能奖给三个人而为 取舍大伤脑筋了。
1.24真正的高手是不做实验的— 沃森带来的坏毛病-导师是不做 实验的-靠别人的数据发财
• 思考题：沃森和克里克的双螺旋模型中， 有多少关键点是集成别人的实验数据？
• 在构建DNA分子的结构模型时，沃森和克里克事 实上已经提供了DNA分子的复制模式。他们充分 了解DNA双螺旋的两条链互补（碱基配对）的重 要性，这是DNA复制模式的基础。复制时，DNA 双螺旋就像拉开拉链那样，两条链的配对碱基之 间的氢链断开，碱基暴露出来，这就形成了两条 “模板链”（母链）。然后作为合成原料的游离 核苷酸按碱基配对的原则结合到模板链上去。最 后，结合到模板链上各有一条新链（子链）形成， 原来的一个双螺旋DNA分子就变成（复制）了两 个双螺旋分子。这两个双螺旋分子中各含有一条 母链（旧链）和一条子链（新链）。DNA的这种 复制方式称为“半保留复制”。
• 1957年，泰勒（J·H·Taylor）等人应用放射 性标记的胸腺嘧啶与放射自显影技术，证 明蚕豆根尖染色体的半保留复制。1958年， 梅塞尔森（M·Meselson）和斯塔尔 （F·W·Stahl）应用重氮标记与密度离心技 术，证明大肠杆菌DNA的半保留复制。
• 1958年， • 梅塞尔森
逆 转 录
蛋 白 质
1975年，获诺贝尔生理医学奖
● 1977年，Sanger等人发明了一种测定 DNA分子内核苷酸序列的方法（双脱氧链 终止法，第五章）。
1980年，与Gilbert和Berg共享诺贝尔化学奖
桑格(Sanger） 吉尔伯特( Gilbert） 伯格（Berg）
Sanger还由于测定了牛胰岛素的一级 结构而获得1958年诺贝尔化学奖。
迅猛发展时期 1980-------------
1984. Kohler & Milstein 1993. Roberts & Sharp