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白冷媚蔡嘉镜曹兴陈海燕陈洪霞陈小龙陈怡邓霞樊琴方兴费俊杰高阳韩雪婷何蔺何泳龙黄三戢楠楠姜军红蒋秋梅雷婷冷长燕黎仕娟李芳李虎李洁李群华李汭芮李雪李雨廖祥廖颖林昌俭林国伟刘静刘娟刘思讪刘一平龙炼罗波罗丽君马丁马文超毛建欧梦川潘婷石红石野宽宋来粟春林谭勇川唐小龙涂月菊汪智慧王丹
王琳霞夏可夏曦夏中友谢荣谢婷闫在华杨冬均杨飞杨金凤叶鹏程袁心柱曾春琴曾洁张菊张娟张莉萍张力奋张苗张蓉赵佐芳周何周巧林周婷周文浩周贤锋朱莉朱鑫陈雅琪。
文献检索实习题3(英语)作业
文献检索与利用实习报告书一、如果你急需的印刷型外文书籍图书馆没有收藏，数字图书馆也检索不到，你应该用什么检索工具查找？请写出检索途径。
可以使用超星数字图书馆读秀学术搜索。
检索路径：1、登陆山东理工大学图书馆的网页/2、在图书馆的网页上找到读秀学术搜索/3、在搜索页面上选择图书，输入需要寻找的印刷型外文书籍的书名，再单击外文搜索，就可找到需要寻找的印刷型外文书籍。
二、利用超星数字图书馆检索你专业方面的书籍，并写出检索步骤、具体一本书的外部特征及该类书籍的查询结果数。
我的专业是英语师范，查找英语语法的书籍检索步骤：1、登陆山东理工大学图书馆的网页/2、在图书馆的网页上找到超星数字图书馆/，点击进入3、在搜索栏中输入“英语语法”，选择书名，单击检索按钮。
4、共有搜索结果473种其中一本图书《新编大学实用英语语法》的外部特征：《新编大学实用英语语法》网页阅读阅读器阅读 (电信| 网通) 下载本书作者：宁霞主编出版时间：2008.6页数：258主题词：英语-语法-高等学校-教材中图分类号：H314三、利用“中国知网”数查找你熟悉的专业教师的发文情况，并写出他发表的论文篇数。
外国语学院刘西峰老师，一共发表论文4篇，分别是：四、检索单位为山东理工大学英语专业近五年发表的核心期刊论文。
共有96条记录。
五、利用“维普中文科技期刊期刊数据库”查找研究生入学英语考试的论文。
并写出检索篇数。
检索篇数为10条。
六、利用“中文科技期刊全文数据库”查找国内本专业期刊。
共有10595条（/Visitnew.asp）七、利用“中国学术期刊数据库”查找一篇与你所学专业有关的论文，并写出此篇论文的外部特征。
序号：27篇名：把角色扮演(Role——plays)引入英语专业口语教学之中——兼论英语专业对话课教学作者：范雄飞; 黄玉兰刊名：读与写年/期：2006/Z1下载频次：183把角色扮演(Role——plays)引入英语专业口语教学之中——兼论英语专业对话课教学Using Role-plays in Oral English Teaching for English Majors——Comments on English Conversation Teaching作者】范雄飞；黄玉兰；【Author】Fan Xiong-fei, Huang Y u-lan: Foreign Language Department of North Sichuan Medical College, Nanchong, Sichuan, 637000, China, 【机构】川北医学院；川北医学院四川南充邮编637000；四川南充邮编637000；【摘要】本文简要分析了英语口语教学的基本原则,认为英语口语课堂教学模式应该是多维互动的过程度,并依此提出角色扮演(Role—plays)这一口语教学方法的目的与优势,以及可能存在的问题与补救措施。
川北医学院护理学院全日制硕士研究生招生复试工作
川北医学院附属医院新区门
体检要求参照教育部、原卫生部、中国残疾人联合
上午
第一批次复试考生 诊二楼体检中心（新院区地址：四 会关于印发《普通高等学校招生体检工作指导意
3 月 31 日 08:00-12:00
下午
15:00-17:00
4月1日
上午
09:00-12:00
体检 第一批次复试考生
笔试 第一批次复试考生
面试
川省南充市顺庆区茂源南路 1 号） 见》（教学〔2003〕3 号）规定执行
川北医学院顺庆校区
笔试内容及要求见《川北医学院 2019 年硕士研究
第二教学楼 101 教室
生招生专业目录》
川北医学院顺庆校区
面试内容及要求详见学校研究生处网页发布《川北
思源楼护理学院二楼会议室 医学院 2019 年硕士研究生招复试录取工作办法》
川北医学院护理学院
2019 年全日制硕士研究生招生复试工作日程安排
月 30 日 下午
第一批次复试考生
14:30-17:00
报到
川北医学院顺庆校区 思源楼护理学院二楼会议室
报到时需提交材料等具体要求见学校研究生处网 页发布《川北医学院 2019 年硕士研究生招复试录 取工作办法》
川北医学院研究生处
川北医学院研究生处川北医学院研究生处是为推动医学研究与教育发展而设立的学校机构。
作为学校的重要部门之一，研究生处负责管理和协调研究生招生、培养、管理、评价和学术交流等工作。
本文将从川北医学院研究生处的职能和工作内容、研究生招生政策和条件、研究生培养体系和科研支持等方面进行详细介绍。
川北医学院研究生处的主要职能包括：负责研究生的招生工作，制定并执行招生政策；组织研究生培养管理工作，制定并执行培养方案；监督和评估研究生的学术和科研表现，包括论文撰写、学术交流和科研成果；组织研究生的学术活动，如学术讲座、学术报告会等；协调研究生与导师之间的关系，解决相关问题；提供研究生资助和奖助学金，支持研究生的学习和科研活动。
在研究生招生政策和条件方面，川北医学院研究生处制定了一系列严格的条件和要求。
首先，申请人必须具有相应的学士学位，并满足学校规定的学术要求。
其次，申请人需参加学校组织的统一考试，如全国硕士研究生入学考试等，获得一定的考试成绩。
此外，对于非全日制研究生还需满足工作年限和相关工作经验的要求。
最后，申请人需要提供个人简历、学位证书等相关材料，并参加面试或复试等程序。
川北医学院研究生处致力于培养具有高水平学术研究和创新能力的研究生。
为此，学校建立了完善的研究生培养体系。
在研究生培养过程中，研究生处注重培养学生的科学研究能力和学术素养，鼓励学生积极参与科研项目，提升科研能力。
同时，学校还鼓励学生参加学术交流活动，如国内外学术会议、讲座、研讨会等，扩大学生的学术视野。
此外，学校还为研究生提供科研支持，包括科研经费、实验设备、图书资源等。
研究生处还积极与企业、医院合作，创造更多的科研机会和实习就业机会，提升研究生的综合素质。
综上所述，川北医学院研究生处是推动医学研究与教育发展的重要机构，负责管理和协调研究生的招生、培养、管理和学术交流等工作。
研究生处致力于培养高水平的医学研究人才，通过完善的研究生培养体系和科研支持，提升研究生的学术研究和创新能力。
川北医学院研究生招生简章2022
川北医学院研究生招生简章2022第一章总则第一条为确保我校2022年普通高考招生工作的顺利进行，根据《中华人民共和国教育法》《中华人民共和国高等教育法》以及教育部《普通高等学校招生工作规定》，结合学校实际，特制定本章程。
第二条学校基本情况1.学校名称：川北医学院（North Sichuan Medical College）3.学校校址：高坪校区：四川省南充市高坪区东顺路55号；顺庆校区：四川省南充市顺庆区涪江路234号6.学校性质：公办7.办学类型：普通高等教育8.办学层次：研究生、本科及专科教育9.颁发学历及学位证书的学校名称：川北医学院10.学历及学位证书种类：普通高等学校毕业证书及学位证书第三条我校招生工作遵循“公平竞争、公正选拔、公开透明，德智体美劳全面考核，综合评价，择优录取”的原则。
第四条我校招生工作接受国家纪检监察部门、考生、家长及社会各界的监督。
第二章组织机构第五条我校招生工作委员会是学校招生工作的领导机构，其主要职责是研究制定学校有关招生工作的政策和规定，并对招生工作重大问题进行决策。
第六条我校学生工作部（处）下设的招生工作办公室是组织和实施招生工作的常设机构，具体负责学校普通本专科招生的日常工作。
第七条招生录取期间，学校成立由校长、分管副书记或副校长、纪委书记以及相关职能部门负责人组成的招生录取工作领导小组，负责领导和管理招生录取工作；成立由纪委书记和相关部门负责人组成的招生录取监察工作组，负责监督招生录取工作的全过程，并对录取过程中各项政策、规定的落实与执行情况实施监督，以维护考生和学校的合法权益。
第三章招生计划第八条我校2022年面向全国招生，各省（区、市）招生计划以当地招生主管部门公布数据为准。
第九条根据教育部相关规定，我校预留计划不超过本年度本科计划的1%，用于调剂各省（区、市）生源不平衡的状况。
预留计划的使用严格按照我校录取规则进行。
第四章录取规则第十条学校严格执行考生所在省（区、市）招生主管部门关于投档的有关规定。
川北医学院2015级专业学位硕士研究生入学报到须知【模板】
**学院2015级专业学位硕士研究生入学报到须知2015级研究生同学：您好！祝贺您被录取为**学院2015级硕士研究生！为了您能顺利的报到注册，请仔细阅读下列事项：一、报到时间：2015年7月8日上午8：30-12：00，下午2:30—5:30。
因特殊原因不能按时报到者，须提前向我校递交请假报告至研究生处学生科或者发邮箱：(******) 。
根据教育部的规定，未经请假无故逾期两周不报到或请假逾期者，将取消入学资格。
二、报到地点：四川省**市**区涪江路234号，**学院研究生处（科技大楼四楼）。
三、报到时需准备、验交的材料：1. 验：录取通知书、身份证、毕业证、学位证的原件。
交：身份证、毕业证、学位证的复印件。
2. 党团组织关系迁移。
党员关系由所在地县级以上党委组织部门转出，党组织关系介绍信抬头请写“**市委组织部”。
入学时，党员凭组织关系介绍信到学校组织部办理转入手续，团员关系到学校团委办理。
3. 新生户口迁移遵从自愿的原则。
需转户口的新生凭录取通知书到户口所属地公安机关办理户口迁移手续。
凡户口发生迁移的新生，在入学报到时将户口迁移证交学生科统一办理，同时需交本人近期免冠一寸彩色照片2张。
迁入的地址为：四川省**市**区涪江路234号**学院。
4. 照片：新生入学时需准备同一底片近期免冠一寸彩色照片5张。
四、缴费：学费：收费标准为8000元/年·生；住宿费：收费标准为1200元/年·生；预交教材费600元/生（毕业时结算、多退少补）。
五、温馨提示：1. 所有费用入学报到时到计财处缴纳，所有费用缴清后凭收据才能办理注册等事宜。
建议各位同学使用银行卡缴费（最好是建设银行储蓄卡，因为学习期间奖助学金的发放需要使用建设银行卡）。
2.调档函请交档案所在单位或部门，并协助办理档案寄送：四川省**市**区涪江路234号，**学院研究生处。
3.如需办理生源地贷款的同学，具体详情请咨询当地教育局。
川北医学院硕士研究生学位论文撰写要求(修订)
川北医学院硕士研究生学位论文撰写要求（修订）学位论文是为申请学位而撰写的学术论文，是评判学位申请者学术水平的主要依据，也是学位申请者获得学位的必要条件之一。
为规范和统一我院研究生学位论文的写作，根据《中华人民共和国学位条例暂行实施办法》、中国人民共和国国家质量监督检验检疫总局、中国国家标准化管理委员会发布的《学位论文编写规则》（2006版）和《文后参考文献著录规则》（2005版）的有关规定，提出以下撰写规范和要求。
1硕士学位论文基本要求学位论文必须是一篇（或由一组论文组成的一篇）系统的、完整的学术论文。
学位论文应是学位申请者本人在导师的指导下独立完成的研究成果，不得抄袭和剽窃他人成果。
学位论文的学术观点必须明确，且逻辑严谨，文字通畅。
硕士学位论文要注意在基础学科或应用学科中选择有价值的课题，对所研究的课题有新的见解，并能表明作者在本门学科上掌握了坚实的基础理论和系统的专门知识，具有从事科学研究工作或独立担负专门技术工作的能力。
硕士学位论文工作一般在硕士生完成培养计划所规定的课程学习后开始，应包括文献阅读、开题报告、拟定并实施工作计划、科研调查、实验研究、理论分析和文字总结等工作环节。
硕士学位论文必须有一定的工作量，用于学位论文工作的时间一般不得少于一年（一般在第三学期开题）。
申请硕士科学学位者其学位论文字数约2万字。
２学位论文的组成部分和排列顺序学位论文一般包括前置部分、主体部分、参考文献、附录、结尾部分等5个组成部分。
２.1 前置部分2.1.1封面学位论文封面应包括题名页的主要信息，如论文题名、论文作者等。
2.1.2题名页学位论文题名页主要内容：a)中图分类号：采用《中国图书馆分类法》（第4版）或《中国图书资料分类法》（第4版）标注。
b)学校代码：10634c)UDC：按《国际十进分类法》（Universal Decimal Classification）进行标注。
d)密级：论文必须按照国家规定的保密条例在右上角注意密级（如系公开型论文可不注明密级）。
研究生三助管理系统
研究生三助管理系统使用手册清华大学计算机与信息管理中心2007年11月目录一、研究生三助管理工作简介 (4)二、研究生三助系统简介 (4)三、学生使用指南 (8)3.1三助岗位申请 (8)3.2减免学费申请 (9)四、教师使用指南 (10)4.1教师三助设岗 (10)4.1.1设置助教岗位 (11)4.1.2 设置助研岗位 (12)4.1.3 其他 (14)4.2三助聘用 (14)4.2.1 查询岗位申请情况 (14)4.2.2 导出申请学生的信息 (15)4.2.3 录入招聘结果 (15)4.3助研津贴调整 (16)4.4审批学生减免学费申请 (16)4.5申请研究生培养专项基金 (16)4.6查询 (17)五、院系和设岗部门三助工作小组使用指南 (17)5.1三助设岗和审核设岗 (17)5.1.1设置助教岗位 (18)5.1.2设置助管岗位 (19)5.1.3 设置助研岗位 (21)5.1.4 审批本院系教师设置的助教和助研岗 ................................................. 错误!未定义书签。
5.1.5 其他 (22)5.2三助聘用管理 (24)5.2.1 查询岗位申请情况 (24)5.2.2 导出申请学生的信息 (25)5.2.3 录入招聘结果 (26)5.3审核三助聘用 (26)5.4考核管理 (28)5.5审批学生减免学费申请 (28)5.6审批导师专项基金申请 (28)5.7查询统计 (29)六、教学研究与培训中心使用指南 (29)6.1分配助教岗位数 (29)6.2查询统计 (30)七、研究生工作部使用指南 (30)7.1分配研究生德育助管岗位名额 (30)7.2审批研究生德育助管设岗 (31)7.3审批研究生德育助管的上岗 (33)7.4审批本科生德育助管考核结果 (34)7.5查询统计 (34)八、学生工作部使用指南 (35)8.1分配本科生德育助管岗位名额 (35)8.2审批本科生德育助管设岗 (36)8.3审批本科生德育助管的上岗 (37)8.4审批本科生德育助管考核结果 (38)8.5查询统计 (38)九、三助办公室使用指南 (39)十、研究生院使用指南 (39)一、研究生三助管理工作简介为适应国家和社会发展对研究生培养的要求，清华大学决定对现行研究生培养机制进行改革。
研究生新生学习指南
研究生院党委研究生工作部二〇一八年八月目录一、新生信息核对和学籍电子注册 (1)（一）信息核对 (1)（二）学籍电子注册 (1)（三）注意事项 (1)二、制定培养计划 (2)三、选课 (2)（一）选课时间 (2)（二）选课流程 (2)（三）选课说明 (3)（四）选课安排 (5)（五）选课限制 (6)（六）课程免修 (6)（七）课程重修 (6)四、培养环节基本要求与“系统”应用 (7)（一）研究生培养过程流程图 (7)（二）研究生培养环节基本要求 (8)（三）“系统”中研究生培养环节相关操作 (9)（四）研究生学位论文开题论证流程图 (10)五、研究生学位论文答辩和学位申请工作流程 (11)（一）硕士研究生学位论文答辩和学位申请工作流程图 (11)（二）博士研究生学位论文盲审工作流程图 (12)（三）博士研究生学位论文答辩和学位申请工作流程图 (13)六、附录 (14)（一）2018-2019学年第一学期学术型硕士研究生公共课分班安排 (14)（二）2018-2019学年第一学期应用型硕士研究生公共课分班安排 (16)（三）2018-2019学年第一学期博士研究生公共课分班安排 (17)（四）各学院（系、所）研究生秘书联系方式 (19)（五）优质课程目录 (20)一、新生信息核对和学籍电子注册（一）信息核对9月4-7日，新生须对“研究生综合管理信息系统”（以下简称“系统”）中的个人信息进行核对和完善。
（1）新生访问“系统”（点击研究生院主页左上角“研究生综合管理信息系统”或/index.do），点击页面中下部“新生信息核对”，输入登陆账号（本人学号）和密码（本人学号）进入“系统”进行信息核对。
（2）信息核对时如发现字段信息有误，请在字段中填写正确信息；如字段信息空白，请填写字段信息。
研究生英文成绩单中姓名采用拼音，必须规范填写，填写示例：张小明，Zhang Xiaoming。
留学生“姓名拼音”填写英文名称（严禁填写中文名），便于打印英文成绩单。
慢性肾病的TGF-β_(1)Smads信号通路调控及抗纤维化治疗研究进展
综述慢性肾病的TGF-0)/Smads信号通路调控及抗纤维化治疗研究进展李玉琴综述,游金辉审校［摘要］慢性肾病(CKD)近年来已成为全球发病率和死亡率升高的主要原因。
肾纤维化是CKD进展成为终末期肾病(ESRD)的最终共同途径,其严重程度与CKD预后密切相关。
转化生长因子0)是促进肾纤维化的关键介质，可通过激活依赖/非依赖Smad信号传导通路诱导肾进行性纤维化，致使肌成纤维细胞被过度激活、细胞外基质过量产生并抑制其降解; Smad依赖的信号通路在CKD的发病机制中起关键作用，通过抑制TGF-4)及其下游靶点来治疗CKD已成为研究热点。
文章就近年来TGF-p/Smad信号传导通路在CKD肾纤维化发病机制中的调控以及抗肾纤维化靶向治疗方面的研究进展作简要综述，以期提高CKD的诊治效率。
［关键词］慢性肾病;肾纤维化;转化生长因子0)；Samd；靶向治疗［中图分类号］R650［文献标志码］A［文章编号］1008-8199(202()04-0424-45［DOI］14.1657(/Lcnki.l408-yl69.007(.44.418Advanct on the reyulation of TGFB/Smads sicnaling pathway and the anti-fiCrosic treetmeei in chronit kiCney diseesoLI Yp-yin1revieuing,YOU Jin-Spi2checking(3School of Me/iol Imaging,North Sichuag皿/)0.Colle/a,Naghong437000,Sichum,CCing；2*IDp(lrgnep^t of Nucleus Me/aige,ha Affiliate/Hospnal of North Sichuag Me/icig Colle/a,Naghong437000,Sichuag,Ching-[Abstract]Chronic kidcep disease(CKD)has emergeX as a major canse of iccoaseP iccideuco and mormbty worldwide iu re-ceut years.Reuai fibosis is the ulUmaP common process for CKD to develop into eud-smge reuai disease(ESRD),the severity of which is closely empd to the pogcosis of CKD.Tonsforming growth factor beta((TGF-p()is a central mediapf of recai Ubrosis, which indpces reuai fibrosis by achvaUng depeudeu-U Odepeudeut Smad siana/ng pathways.It leads to the activabon of myofibroblasts,excessive proUpction of extracellular matrin(ECM)and indibihon of ECM deggdatPn.Smad depeudeut signaUng plays a ceu-trai ole iu the yathogeuesis of CKD.Suppressing TGF-p)and its downstream targets for the Weatmeut of CKD has become a popOar research field.This paper summaries the regulation of TGF-p/Smad signaUng pathway iu the yathogeuesis of reuai fibosis as well as the developmeuts of targepp thegpy iu auti-reuai fibosis region,sc as to improve the diagcosis and mauagemeut eUicieucy of CKD.[Key worOt]chronic kidcep disease；reuai fibrosis;WansformOg growth factor-p)；Samd；mgeteP thegpy0引言近年来慢性肾病(choxic kibneg disensv,CKD-的全球发病率和死亡率均有明显提升，已经成为基金项目：国家重点研发计划”精准医学研究”专项基金(2016YFC0903503)作者单位：68785南充，川北医学院医学影像学院［李玉琴(医学硕士研究生,现在遂宁市中心医院核医学科工作)］;687605南充，川北医学院附属医院核医学科(游金辉)通信作者:游金辉,E-mail：40ujU@ 威胁人类生命健康的全球性公共卫生问题［)_2］o 2012年国内首个横断面流行病学调查显示我国CKD的患病率高达19.8%,成为全球CKD高发国家之一［］；2015年我国因CKD住院的人数占全国总住院人数的45%⑷。
2型糖尿病患者血清γ-谷氨酰转移酶与颈动脉粥样硬化的关联性
㊃论 著㊃D O I :10.3969/j.i s s n .1672-9455.2024.08.0012型糖尿病患者血清γ-谷氨酰转移酶与颈动脉粥样硬化的关联性*李茂婷1,何佩真1,李 睿2,周广举1ә川北医学院附属医院:1.内分泌科;2.影像医学科,四川南充637000摘 要:目的 采用观察性研究及孟德尔随机化(M R )分析探讨2型糖尿病(T 2D M )患者血清γ-谷氨酰转移酶(G G T )与颈动脉粥样硬化(C A S )之间的关联性㊂方法 选取2020年1月至2023年6月该院内分泌科收治的符合诊断标准的354例T 2D M 患者作为研究对象,将其中247例C A S 患者作为C A S 组,107例无C A S 患者作为无C A S 组,分析比较两组患者的基线特征㊂基于全基因组关联研究的汇总数据,采用两样本MR 分析探讨G G T 与C A S 之间的因果关联㊂M R 分析采用血清G G T 水平相关的遗传位点作为工具变量,使用逆方差加权法(I VW )作为主要分析方法,辅以M R -E g ge r 回归法和加权中位数法(WM ),采用异质性检验㊁多效性检验和逐个剔除检验进一步进行敏感性分析㊂结果 C A S 组与无C A S 组血清G G T 水平比较,差异无统计学意义(P >0.05)㊂I VW 结果不支持血清G G T 水平与C A S 之间存在因果效应(G G Tң颈动脉内膜厚度:P =0.423;G G TңA S :P =0.345);MR -E g g e r 回归法及WM 的结果与I VW 一致,也不支持血清G G T 水平与C A S 之间存在因果效应㊂多效性检验结果显示,该研究不存在水平多效性(G G Tң颈动脉内膜厚度:MR -E g ge r 回归截距=0.00,P =0.262;G G TңA S :M R -E g g e r 回归截距=0.00,P =0.059)㊂结论 观察性研究和M R 分析结果均不支持血清G G T 水平与C A S 之间存在因果关联㊂关键词:γ-谷氨酰转移酶; 2型糖尿病; 颈动脉粥样硬化; 观察性研究; 孟德尔随机化中图法分类号:R 587.1;R 543.5文献标志码:A文章编号:1672-9455(2024)08-1025-06A s s o c i a t i o n b e t w e e n s e r u m γ-g l u t a m yl t r a n s f e r a s e a n d c a r o t i d a t h e r o s c l e r o s i s i n p a t i e n t s w i t h t y pe 2d i a b e t e s m e l l i t u s *L I M a o t i n g 1,H E P e i z h e n 1,L I R u i 2,Z H O U G u a n g ju 1ә1.D e p a r t m e n t o f E n d o c r i n o l o g y ;2.D e p a r t m e n t o f I m a g i n g M e d i c i n e ,A f f i l i a t e d H o s pi t a l o f N o r t h S i c h u a n M e d i c a l C o l l e g e ,N a n c h o n g ,S i c h u a n 637000,C h i n a A b s t r a c t :O b je c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h e a s s o c i a t i o n b e t w e e n s e r u m γ-g l u t a m y l t r a n sf e r a s e (G G T )a n d c a -r o t i d a t h e r o s c l e r o s i s (C A S )i n p a t i e n t s w i t h t y p e 2d i a b e t e s m e l l i t u s (T 2D M )u s i ng o b s e r v a t i o n a l s t u d y an d M e n d e l i a n r a n d o m i z a t i o n (M R )a n a l y s i s .M e t h o d s A t o t a l o f 354p a t i e n t s w i t h T 2D M w h o m e t t h e d i a gn o s t i c c r i t e r i a a n d w e r e a d m i t t e d t o t h e D e p a r t m e n t o f E n d o c r i n o l o g y o f t h e h o s p i t a l f r o m J a n u a r y 2020t o J u n e 2023w e r e s e l e c t e d a s t h e r e s e a r c h o b j e c t s .A m o n g t h e m ,247p a t i e n t s w i t h C A S w e r e s e l e c t e d a s t h e C A S g r o u p ,a n d 107p a t i e n t s w i t h o u t C A S w e r e s e l e c t e d a s t h e n o n -C A S g r o u p.B a s e d o n t h e p o o l e d d a t a f r o m g e n o m e -w i d e a s s o c i a t i o n s t u d i e s ,t w o -s a m p l e M R w a s u s e d t o e x pl o r e t h e c a u s a l a s s o c i a t i o n b e t w e e n G G T a n d C A S .T h e i n v e r s e v a r i a n c e w e i g h t i n g (I VW )m e t h o d w a s u s e d a s t h e m a i n a n a l y s i s m e t h o d ,s u p p l e m e n t e d b y M R-E g g e r r e g r e s s i o n a n d w e i g h t e d m e d i a n m e t h o d .H e t e r o g e n e i t y t e s t ,p l e i o t r o p y te s t a n d e x c l u s i o n t e s t w e r e u s e df o r f u r t h e r s e n s i t i v i t y a n a l y s i s .R e s u l t s T h e r e w a s n o s i gn i f i c a n t d i f f e r e n c e i n s e r u m G G T l e v e l s b e t w e e n t h e C A S g r o u p a n d t h e n o n -C A S g r o u p (P >0.05).I VW r e s u l t s d i d n o t s u p po r t a c a u s a l e f f e c t b e t w e e n s e r u m G G T l e v e l a n d C A S (G G Tңc a r o t i d i n t i m a -m e d i a t h i c k n e s s :P =0.423,G G TңA S :P =0.345).T h e r e s u l t s o f M R -E g g e r r e g r e s s i o n m e t h o d a n d WM w e r e c o n s i s t e n t w i t h I VW ,a n d d i d n o t s u p po r t a c a u s a l e f f e c t b e t w e e n s e r u m G G T l e v e l a n d C A S .T h e r e s u l t s o f p l e i o t r o p y t e s t s h o w e d t h a t t h e r e w a s n o h o r i z o n t a l p l e i o t r o p y(G G Tңc a r o t i d i n t i m a -m e d i a t h i c k n e s s :M R -E g g e r r e g r e s s i o n i n t e r c e pt =0.00,P =0.262,G G TңA S :M R -E g g e r r e g r e s s i o n i n t e r c e p t =0.00,P =0.059).C o n c l u s i o n T h e r e s u l t s o f b o t h o b s e r v a t i o n a l s t u d i e s a n d M R A n a l y s i s d o n o t s u p po r t a c a u s a l a s s o c i a t i o n b e t w e e n s e r u m G G T l e v e l s a n d C A S .K e y wo r d s :γ-g l u t a m y l t r a n s f e r a s e ; t y p e 2d i a b e t e s m e l l i t u s ; c a r o t i d a t h e r o s c l e r o s i s ; o b s e r v a t i o n a l s t u d y; m e n d e l i a n r a n d o m i z a t i o n ㊃5201㊃检验医学与临床2024年4月第21卷第8期 L a b M e d C l i n ,A pr i l 2024,V o l .21,N o .8*基金项目:国家自然科学基金青年科学基金项目(81801674)㊂ 作者简介:李茂婷,女,在读硕士研究生,主要从事内分泌与代谢性疾病相关研究㊂ ә 通信作者,E -m a i l :g u a n g j u 0325@a l i yu n .c o m ㊂近年来,2型糖尿病(T2D M)的患病率持续升高,其相关的心脑血管并发症一直是人们关注的焦点㊂T2D M相关的并发症中,动脉粥样硬化(A S)及其相关的心脑血管并发症,如心肌梗死㊁脑卒中是其主要的死亡原因[1]㊂颈动脉粥样硬化(C A S)是全身动脉硬化的一种表现,也是D M患者大血管病变的早期主要征兆之一,由于颈动脉位置浅而相对固定,彩色多普勒可用于检查颈动脉内中膜厚度,进而预测全身A S[2]㊂A S是一种与年龄相关的心血管疾病,其发生的始动因素为血管内皮细胞损伤,此外还与炎症细胞浸润㊁脂质代谢异常㊁氧化应激等密切相关,其中氧化应激贯穿于A S的形成㊁发展和斑块破溃的整个过程[3-5]㊂因此,及早发现氧化应激的相关因素并进行干预,有助于延缓A S的发生和发展,对于预防缺血性脑卒中㊁心肌梗死㊁下肢缺血性坏疽等A S相关血管事件的发生至关重要,同时可减轻全球疾病负担㊂血清γ-谷氨酰转移酶(G G T)是一种糖基化的线粒体酶,主要存在于细胞膜表面[6],它的主要功能是分解细胞外谷胱甘肽(G S H),因而被认为是氧化应激的生物标志物㊂许多观察性研究表明,血清G G T可能与A S㊁脑卒中㊁冠心病等心脑血管疾病的发生风险相关[7-12],但也有研究表明血清G G T与颈动脉内膜厚度及C A S 之间缺乏关联[13-14]㊂因此,目前血清G G T与C A S之间的因果关系尚不明确㊂上述截然不同的研究结果可能是因为观察性研究常受混杂因素㊁反向因果关系的影响,导致其验证因果关系的能力有限㊂孟德尔随机化(M R)是流行病学研究中一个强有力的工具,该方法的核心思想是利用遗传变异来评估危险因素与特定疾病之间的因果关系[15]㊂本研究将通过观察性研究探讨血清G G T水平与C A S之间的关联性,同时将基于全基因组关联研究(GWA S)的汇总数据选取与血清G G T水平存在显著关联的单核苷酸多态性(S N P)位点作为工具变量(I V)来进一步探讨血清G G T水平与C A S之间的因果关联㊂本项M R分析选择的I V需同时满足以下3个条件[15]:(1)关联性假设,所选择的I V与G G T强相关㊂(2)独立性假设, I V不能与血脂㊁血压等混杂因素相关㊂(3)排他性假设,I V仅通过影响G G T从而导致A S发生㊂1资料与方法1.1一般资料选取2020年1月至2023年6月本院内分泌科收治的符合诊断标准的354例T2D M患者作为研究对象,男217例,女137例;年龄42~80岁㊂将其中247例C A S患者作为C A S组,107例无C A S患者作为无C A S组㊂一般资料包括一般信息㊁一般体格检查及详细检查结果㊂所有研究对象均进行颈动脉超声检查㊂纳入标准:(1)年龄ȡ40岁;(2) T2D M患者㊂排除标准[16-17]:(1)急慢性肝病,如脂肪肝㊁病毒性肝炎㊁自身免疫性肝炎㊁肝硬化㊁肝功能不全等;(2)胆道疾病,如胆囊炎㊁胆石症㊁胆囊息肉㊁胆道肿瘤等;(3)大量饮酒者,乙醇摄入量男性每周>280g,女性每周>140g;(4)近6个月服用过他汀类调脂药物及肝功能保护药物㊂诊断标准:(1)高血压参照2018版‘中国高血压防治指南“的诊断标准或既往已诊断为高血压且目前正在服用降压药物;(2) T2D M参照2020版‘中国2型糖尿病防治指南“T2D M诊断标准或既往已明确诊断的T2D M患者;(3)C A S参照2015版‘中国脑卒中血管超声检查指导规范“的诊断标准㊂所有研究对象均知情同意并签署知情同意书㊂本研究已获得本院医学伦理委员会审核批准(2023E R302-1)㊂1.2方法1.2.1研究设计与数据来源本研究选用已经公布的GWA S的汇总数据,选取来自I E U数据库的血清G G T水平作为暴露表型,选取来自GWA S c a t a l o g数据库的颈动脉内膜厚度及来自F i n n G e n数据库(R9版本)的A S(不包括脑动脉粥样硬化㊁冠状动脉粥样硬化及外周动脉疾病)作为结局表型,采用M R分析评估其因果关联,同时采用敏感性分析来验证因果关联的可靠性㊂具体特征见表1㊂1.2.2I V的选择选取I E U数据库的血清G G T水平作为暴露表型,选择与其明显相关的S N P位点作为I V(P<5E-10);设置参数r2=0.001且k b= 10000的标准排除连锁不平衡的干扰;计算F值,排除F<10的弱I V;剔除与结局直接相关的I V(P< 5E-8)㊂在进行M R分析前,先进行M R-P R E S S O分析(N b D i s t r i b u t i o n=10000),以排除任何具有潜在多效性的异常值,以确保M R估计的可靠性㊂1.2.3 M R分析 M R分析基于R语言统计软件,采用T w o S a m p l e M R包进行M R分析,采用逆方差加权法(I VW)作为主要分析方法,采用M R-E g g e r回归法和加权中位数法(WM)进一步验证MR结果㊂其中I VM是对所有S N P位点的效应值进行汇总㊂M R-E g g e r回归法考虑了不同I V之间可能存在的异质性,同时校正由I V多效性所产生的偏倚㊂而WM是将S N P位点的效应值按照权重排序后获得的分布函数的中位数,WM对于有明显离群S N P位点的因果推断更为稳健㊂1.2.4敏感性分析采用异质性检验㊁多效性检验和逐个剔除检验进一步进行敏感性分析㊂采用C o c h-r a n's Q检验对不同I V之间的异质性进行检验,当P<0.05时,表明不同I V之间存在异质性,且P值越小,不同I V之间的异质性越大㊂采用M R-E g g e r 回归法的截距项进行多效性分析,以评估检验各个I V 是否存在水平多效性㊂如果I V不存在水平多效性,模型截距应为0,回归截距的P>0.05㊂当研究结果存在水平多效性时,表明I V可以通过除暴露结局以外的其他途径导致结局发生,最终可能导致独立性假设及排他性假设不成立㊂当研究结果存在水平多效性时应当对结果进行谨慎解释㊂逐个剔除检验主要是逐个剔除I V后计算剩下I V的M R结果,如果剔除㊃6201㊃检验医学与临床2024年4月第21卷第8期 L a b M e d C l i n,A p r i l2024,V o l.21,N o.8某个I V 后其他I V 的M R 结果和总结果差异很大,则说明MR 结果对该I V 是敏感的㊂表1 两样本M R 分析中GWA S 数据信息汇总来源数据库GWA S I D/表型编码遗传特征样本量(n )S N P 位点(个)I E Ue b i -a -G C S T 90014004G G T 水平38967210783692GWA S c a t a l o gG C S T 90100574颈动脉内膜厚度4518519256835F i n nG e n I 9_A TH S C L EA S(除外脑动脉粥样硬化㊁冠状动脉粥样硬化及外周动脉疾病)364541201699921.3 统计学处理 采用S P S S 26.0统计软件进行数据分析处理㊂符合正态分布的计量资料以x ʃs 表示,两组间比较采用t 检验;不符合正态分布的计量资料以M (P 25,P 75)表示,两组间比较采用M a n n -W h i t n e y U 检验㊂计数资料以例数或百分率表示,组间比较采用χ2检验㊂以P <0.05为差异有统计学意义㊂2 结 果2.1 C A S 组和无C A S 组基线特征比较 C A S 组体质量指数㊁年龄均大于无C A S 组,吸烟患者比例㊁糖化血红蛋白水平㊁血尿酸水平均高于无C A S 组,高密度脂蛋白胆固醇水平低于无C A S 组,差异均有统计学意义(P <0.05);而C A S 组与无C A S 组性别比例㊁高血压比例㊁T 2D M 病程㊁低密度脂蛋白胆固醇水平及G G T 水平比较,差异均无统计学意义(P >0.05)㊂见表2㊂2.2 血清G G T 水平与C A S 的关联性2.2.1 两样本M R 分析结果 采用I VW 作为评估血清G G T 水平与C A S 间因果效应的主要方法,I VW 结果不支持血清G G T 水平与C A S 之间存在因果效应(G G Tң颈动脉内膜厚度:P =0.423;G G TңA S :P =0.345)㊂2.2.2 敏感性分析及可视化结果 尽管不同I V 之间异质性较大(P <0.001),但M R -E g g e r 回归法及WM 的结果与I VW 一致,也不支持血清G G T 水平与C A S 之间存在因果效应㊂此外,多效性检验结果显示,此研究不存在水平多效性(G G Tң颈动脉内膜厚度:M R -E g ge r 回归截距=0.00,P =0.262;G G TңA S :M R -E g ge r 回归截距=0.00,P =0.059),见表3㊂M R 分析结果散点图见图1㊂漏斗图显示两侧的S N P 位点基本对称分布,未见明显异常的离群值,提示上述因果关联受到潜在偏倚影响的可能性较小,见图2㊂表2 C A S 组和无C A S 组基线特征比较[n (%)或M (P 25,P 75)或x ʃs ]组别n性别男女年龄(岁)体质量指数(k g/m 2)高血压是否吸烟是否C A S 组247103(41.70)144(58.30)61.00(53.00,68.00)24.61ʃ3.2292(37.25)155(62.75)99(40.08)148(59.92)无C A S 组10734(31.78)73(68.22)57.00(50.00,68.00)23.74ʃ2.4742(39.25)65(60.75)30(28.04)77(71.96)χ2/t /Z3.100-2.0602.7900.1304.680P0.0780.0390.0060.7210.031组别nT 2D M 病程(年)低密度脂蛋白胆固醇(mm o l /L )高密度脂蛋白胆固醇(mm o l /L )糖化血红蛋白(%)G G T(U /L )血尿酸(μm o l /L )C A S 组24710.00(5.00,15.00)2.75ʃ0.981.08(0.90,1.26)9.70(8.00,11.50)21.10(14.25,33.00)349.96ʃ98.40无C A S 组10710.00(3.00,12.00)2.73ʃ0.961.30(1.15,1.73)8.70(7.45,10.31)21.85(14.00,29.45)313.74ʃ93.58χ2/t /Z-1.1000.190-7.200-3.200-0.3003.230P0.2710.849<0.0010.0010.7630.001表3 不同M R 分析方法评估血清G G T 水平对颈动脉内膜厚度或A S 的因果效应结局表型方法O R (95%C I )P异质性检验C o c h r a n 's Q (P )多效性检验P -多效性颈动脉内膜厚度I VW 0.98(0.94~1.03)0.423<0.0010.262M R -E g ge r 回归法1.03(0.94~1.12)0.572WM0.96(0.90~1.01)0.125A S(除外脑动脉粥样硬化㊁冠状动脉粥样硬化及外周动脉疾病)I VW 1.05(0.94~1.18)0.345<0.0010.059M R -E g ge r 回归法0.88(0.71~1.09)0.249WM1.00(0.88~1.14)0.967㊃7201㊃检验医学与临床2024年4月第21卷第8期 L a b M e d C l i n ,A pr i l 2024,V o l .21,N o .8图1 血清G G T 水平对颈动脉内膜厚度(左)和A S(右)因果效应的散点图图2 血清G G T 水平对颈动脉内膜厚度(左)和A S(右)因果效应的漏斗图3 讨 论D M 是一种以胰岛素缺乏或胰岛素抵抗为核心的由遗传㊁环境等多种因素共同决定的慢性代谢性疾病,其在全球范围内呈高患病率,与人们久坐不动㊁饮食结构由素食向肉食转变㊁快餐化等生活方式的改变密切相关,此外,还与人口老龄化也有一定关系㊂依据2021年全球D M 地图第10版数据,2021年大约有5.37亿20~79岁的成年人患D M ,预测至2030年将增至6.43亿,其中T 2D M 是D M 的主要类型㊂D M 可能导致大血管和微血管损伤,甚至引发自主神经病变,导致大小便失禁等㊂T 2D M 相关的并发症中,A S 及其相关的心脑血管并发症,如心肌梗死㊁脑卒中是其主要的死亡原因[1]㊂有研究发现,血清G G T 与氧化应激密切相关[7],而氧化应激贯穿于A S 形成的整个过程㊂G G T 是一种糖基化的线粒体酶,为二聚体糖蛋白,其相对分子质量为68ˑ103,包含相对分子质量为46ˑ103的重链和相对分子质量为22ˑ103的轻链,轻链含有G G T 活性,而重链则将蛋白质锚定在细胞膜上[8,9,18]㊂G G T 广泛存在于各个器官及组织中,包括肝脏㊁肾脏㊁肺㊁胰腺和血管内皮等[8]㊂有研究表明,G G T 至少以4种不同的分子形式存在于血液循环中,包括大G G T ㊁中G G T ㊁小G G T 和游离G G T ,每种不同分子形式的G G T 均有自己的相对分子质量和独特的理化性质[9,19]㊂一直以来,关于G G T 与C A S之间的因果关联存在争议[13-14,20-21],可能有以下原因:首先,血清G G T 参与G S H 的降解,而G S H 是体内重要的硫醇类抗氧化剂㊂其次,G G T 在分解G S H 的过程中产生半胱氨酸-甘氨酸,半胱氨酸-甘氨酸作为强还原剂,使F e 3+转变为F e 2+,参与了包括超氧化物及过氧化氢在内的活性氧产生[22],而这些活性氧可诱导低密度脂蛋白胆固醇氧化,从而参与A S ㊂此外,血清G G T 还介导了炎症介质白三烯C 4向白三烯D 4转换㊂最后,在C A S 斑块中还发现了活性G G T ,其与泡沫细胞共定位[7,1]㊂本研究通过比较T 2D M 患者中有C A S 患者与无C A S 患者的血清G G T 水平,发现二者之间差异无统计学意义(P >0.05)㊂同时进一步进行两样本M R 分析,结果不支持血清G G T 水平与C A S 之间存在因果关联,这与既往大部分流行病学研究结果不一致,可能有以下原因:(1)流行病学研究表明,G G T 与A S的危险因素,如胰岛素抵抗㊁高血压㊁高血脂等代谢异常密切相关[23-24],这些代谢异常性疾病可能介导了G G T 与C A S 的关联,而M R 分析中与致病危险因素相关的遗传变异在遗传过程中随机分配,自出生时已确定,避免了上述因素的影响㊂(2)观察性研究中,暴露与结局常常同时确定,究竟是高水平血清G G T 导致了C A S 的发生和发展还是C A S 的发生和发展导致了血清G G T 水平升高,目前尚无法确定,且本项M R 分析只研究了G G T 对C A S 的影响,可进一步进行反向M R 分析确定C A S 的发生是否导致G G T 水平升高㊂(3)M R 分析的基础是假设G G T 水平与C A S 的发生存在线性因果关联,阴性结果表明G G T㊃8201㊃检验医学与临床2024年4月第21卷第8期 L a b M e d C l i n ,A pr i l 2024,V o l .21,N o .8水平与C A S的发生之间不存在线性因果关联,但可能存在其他形式的关联㊂(4)有研究发现,在4种不同分子形式的G G T中,实际与C A S相关的是大G G T,其不仅存在于C A S的斑块中,而且与心血管结局相关[19],但目前尚无与大G G T相关的GWA S汇总数据,未来可进一步开展不同分子形式的血清G G T与C A S的关联性研究㊂(5)有研究表明,G S H 在细胞外被G G T分解后产生的前体氨基酸重新用于细胞内G S H的合成,此过程称为γ-谷氨酰循环,γ-谷氨酰循环与G S H的合成和再循环密切相关[18]㊂因此,G G T在生理状况下可能具有保护组织细胞免受氧化应激损害的作用,但流行病学研究表明其为氧化应激的血清学标志物[7],因此可提出以下假设:在受到氧化应激损伤时,血清G G T水平升高以抵御氧化应激,然而当G G T升高到一定水平时,反而成为导致氧化应激加重的危险因素,但仍需进一步研究去检验假设㊂(6)M R分析中所选择的I V只解释了暴露因素的一部分,且M R分析得出的结论是理论上的,不能代替临床上实际的干预效果,仍需随机对照试验进一步证实㊂(7)M R分析未考虑生物体在发育过程中存在渠道化的特性,也就是个体在发育过程中,可能会通过自身调节的方式对抗由于环境变化导致的遗传变异所决定的表型改变,努力维持自身的稳态,生物体渠道化的特性可能会使因果关联的估计出现偏差㊂实际上,M R分析除了3个主要条件外,还有其他的次要附加假设,在实行M R分析过程中,不可能满足所有的附加假设,尽管如此,但只要满足M R分析的3个主要条件,所得出的结论仍然是有效的,可以为探究因果关系㊁选择干预靶点等提供一定的临床价值㊂未来可使用不同的M R分析方法进一步探讨G G T与C A S的因果关联,以尽可能减少误差,并且提高结果的可信度㊂本研究存在以下局限性:(1)有研究表明,血清G G T水平可能与年龄㊁种族㊁吸烟等因素相关[25-26],但本研究未进行进一步分层分析;(2)两样本的M R 分析中未找到C A S的GWA S汇总数据,只使用了颈动脉内膜厚度与A S(排除脑动脉粥样硬化㊁冠状动脉粥样硬化与外周动脉疾病)的GWA S汇总数据代替;(3)M R研究中的参与者主要为欧洲白种人,在欧洲白种人中发现的遗传变异不一定与其他地区及人种的人群相同,未来需要对其他地区及人种的人群采用两样本M R分析进一步论证因果关联;(4)M R分析是假设因果关联发生在同一个方向上,由于生物系统的复杂多样性,暴露和结局之间可能存在反馈通路,会使结果变得不准确㊂尽管本研究有诸多局限,但也有以下优点:(1)本研究与既往的流行病学研究比较,巧妙结合了MR分析探讨血清G G T水平与C A S的因果关联[20];(2)本研究M R分析克服了传统流行病学研究易受混杂因素及反向因果关系的影响,且数据容易从公开的遗传数据库中获得㊂综上所述,本次观察性研究及M R分析结果均不支持血清G G T水平与C A S之间存在因果关联,未来可进一步开展更大样本,以及不同地区及人种人群的M R分析,以论证二者之间的因果关联㊂参考文献[1]X U E C X,C H E N K Y,G A O Z Z,e t a l.C o mm o n m e c h a-n i s m s u n d e r l y i n g d i a b e t i c v a s c u l a r c o m p l i c a t i o n s:f o c u s o n t h e i n t e r a c t i o n o f m e t a b o l i c d i s o r d e r s,i mm u n o-i n f l a mm a-t i o n,a n d e n d o t h e l i a l d y s f u n c t i o n[J].C e 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