铁代谢和血红素生物合成的研究进展

表ｌ 成人体内铁的分布
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１．３铁的吸收 在正常情况下，人体铁的主要来源是从食物中吸收。国人每日普通饮食中所供给的铁量为１５。３０ｒａｇ， 其中５％～１０％被吸收，吸收量约为ｌｍｇ／ｄ，主要吸收部位在十二指肠和空肠上段。铁的吸收形式有两种： １）血红素铁 来自血红蛋白、肌红蛋白及动物食物的其他血红素蛋白。经胃酸和蛋白酶消化游离出血红素，通过 亚铁血红素携带蛋白（ＨＣＰ．１），被肠粘膜细胞摄取，在细胞内经血红素加氧酶（ＨＯ．１）分解为原卟啉 和铁。血红素铁的吸收一般不受食物成分的影响，吸收率高。 ２）非血红素铁 来自铁盐、铁蛋白、含铁血黄素及植物性食物中的高铁化合物等。非血红素铁的吸收取决于铁原子 的价数、可溶性及食物中螯合剂的存在。食物中的铁必须成为可溶性二价铁才易被吸收，胃酸可增加非 血红素铁的溶解度，维生素Ｃ作为还原剂，动物蛋白质分解后的多肽或某螳氨基酸都可与铁形成易于溶 解的螯合物有利于吸收。植物性食物中的磷酸盐、植酸盐、茶叶中的鞣酸及咖啡中的一些多酚类化合物 等，都易与铁形成难以溶解的盐类抑制非血红素铁的吸收，蛋黄中的磷蛋白和卵黄高磷蛋白和铁结合后 可溶性差而不易吸收。因此铁的吸收率因食物种类而异，动物性食物约为２０％一２５％（蛋仅为３％），植物 性食物的吸收率小于５％（但大豆为７％），人乳铁吸收率为５０％，牛乳仪１０％。因此各种食物中铁的生物 利用度各不相同，如和相同量的亚铁盐相比，蔬菜中铁仅１／２０被利用，蛋中铁利用度为１／８，肝铁１／２可被 利用，血红素铁１／２～２／３可被利用。血红素铁主要存在于肉类、禽类和鱼类食物，吸收率要比非血红素铁 高３倍，但国人食物中铁的来源主要为非血红素铁，其含量要超过食物中总铁量的９０％。 铁吸收的部位主要在近端小肠（十二指肠和空肠），小肠铁吸收是维持铁稳态的一个重要环节，由 于小肠肠腔面的吸收上皮细胞不存在运铁蛋白受体（ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴｆＲ）表达，因此铁穿过小肠进入 机体不可能通过运铁蛋白一运铁蛋白受体（ＴＦ．Ｔ依）的经典途径实现。 近年来研究表明在十二指肠上皮细胞内存在４种铁吸收相关蛋白：肠细胞色素Ｂ（ｄｕｏｄｅｎａｌ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ ｂ，Ｄｅｙｔｂ）、二价金属离子转运蛋白１（ｄｉｖａｌｅｎｔ ｍｅｔａｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ １，ＤＭＴｌ）膜铁转运蛋白１（ｆｅｒｒｏｐｏｒｔｉｎ ｌ， Ｆｐｎｌ）和膜铁转运辅助蛋白（ｈｅｐｈａｅｓｔｉｎ，Ｈｐ）。十二指肠隐窝细胞（ｄｕｏｄｅｎａｌ ｃｒｙｐｔ ｃｅｌｌ）系感受人体铁 变化信号的部位。它对机体缺铁很敏感，当机体缺铁时，隐窝细胞能接受这一信息，分化成熟为其子代 细胞——肠上皮细胞，同时使后者Ｄｃｙｔｂ、ＤＭＴＩ、Ｆｐｎｌ和Ｈｐ的表达增加，进而铁吸收量增加；相反，如 体内铁过多时，十二指肠隐窝细胞也能感受这一信息，引起成熟肠上皮细胞上述４种铁吸收蛋白的表达减 少，铁吸收量减少。 因此，十二指肠隐窝细胞可以根据机体铁状态预见设定ＤＭＴｌ和Ｆｐｎｌ表达量，从而决定其成熟为肠粘 膜上皮细胞后的铁吸收能力。十二指肠隐窝细胞具有铁感受蛋白，十二指肠上皮铁的摄取能力受隐窝细 胞铁感受蛋白的调节，隐窝细胞基底膜存在ＨＦＥ．１３ ２微球蛋白．ＴｆＲＩ复合物可能是一种最常见的铁感受蛋 白。ＨＦＥ蛋白（系遗传性血色病基因编码的蛋白）与１３ ２微球蛋白（１３ ２．Ｍ）相结合后才能完成其跨膜过 程，并与运铁蛋白受体紧密相连，形成Ｂ ２．Ｍ／ＨＦＥ／Ｔ侬ｌ复合物。十二指肠隐窝细胞根据机体铁需设定铁 吸收相关蛋白的表达量和Ｂ ２－Ｍ／ＨＦＥ／ＴｆＲｌ复合物的完整性密切相关。Ｄｃｙｔｂ和ＤＭＴｌ位于肠上皮细胞肠腔 侧，而Ｆｐｎｌ和Ｈｐ贝ＪＪ位于肠上皮细胞的基底膜侧。小肠铁吸收的过程始于Ｄｃｙｔｂ。Ｄｃｙｔｂ系铁还原酶，可将 食物中的三价铁还原成二价铁。Ｄｃｙｔｂ ｍＲＮＡ和Ｄｃｙｔｂ蛋白定位于十二指肠刷状面绒毛尖部的细胞膜上， 缺铁可上调Ｄｃｙｔｂ基因表达和Ｄｃｙｔｂ蛋白的合成。ＤＭＴｌ是细胞吸收二价铁的泵蛋白，在ＤＭＴｌ的介导下 二价铁进入肠上皮细胞，以铁蛋白的形式储存在细胞内，或在Ｆｐｎｌ和Ｈｐ的共同作用下穿过肠上皮细胞的 基底膜进入血流。Ｆｐｎｌ参与肠上皮细胞的铁释放过程，Ｈｐ蛋白质是～种铁氧化酶，将二价铁氧化成三价
１．５铁稳态的调节 铁稳态有多方面的调节：包括小肠铁吸收、红系生成有效的铁利用、衰老红细胞被巨噬细胞吞食 后释放的铁进入铁再循环、肝细胞和巨噬细胞对铁储存的调节。事实上，称谓铁代谢，铁本身并未被代 谢，铁代谢紊乱引起的疾病包括缺铁性贫血、血色病和慢性病贫血，实际上是铁平衡或铁分布紊乱引起 的疾病。机体铁稳态的维持需要多种机制来严格调控铁的摄取、铁利用和铁贮存之间的平衡。以下着重 讨论近年来发现的机体铁代谢中对铁稳态调节有重要作用的分子：膜铁转运蛋白（ｆｅｒｒｏｐｅｏｒｔｉｎ，Ｆｐｎ）、 铁调节激素（ｈｅｐｃｉｄｉｎ）以及血幼素（ｈｅｍｏｊｕｖｅｌｉｎ，ＨＪＶ）。 １）膜铁转运蛋白 Ｆｐｎ是迄今在哺乳动物发现的唯一的铁输出蛋白，是一种跨膜蛋白，广泛分布于小肠、胎盘、肝、 脾、骨髓、肾、心、肌肉、肺和脑。在小肠，Ｆｐｎ主要分布在十二指肠绒毛上皮细胞的基底端和基底 膜，在胎盘，Ｆｐｎ主要分布于胎盘合体滋养层细胞的基底面；在肝、脾、骨髓，Ｆｐｎ表达于单核巨噬细胞 膜上。Ｆｐｎ的主要功能是将小肠粘膜细胞中从肠道吸收来的铁输出进入血液循环，将贮存在单核巨噬细胞 的铁输出释放入血，进入铁的再循环，将铁从母体转运至胎儿。 人Ｆｐｎ又称金属转运蛋白ｌ（ｍｅｔａｌ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ １，ＭＴＰＩ），也称ＩＲＥＧ １，基因定位染色体 ２ｑ３２。长２０ｋｂ，含有８个外显子，编码５７１个氨基酸的蛋白。进入肠道食物中非血红铁（Ｆｅ３＋）通过铁 还原酶还原成Ｆｅ２＋，，并由ＤＭＴ ｌ帮助进入肠粘膜上皮细胞，亚铁血红素则通过亚铁血红素携带蛋白（ ＨＣＰ—１）被吸收并通过血红素加氧酶（ＨＯ一１）释放出铁。进入肠粘膜上皮细胞的铁可以铁蛋白的形式 暂时贮存在细胞中。随着肠上皮细胞脱落将铁排出体外。只有当肠粘膜上皮细胞铁运输送到基底膜，通 过铁输出蛋白Ｆｐｎ ｌ始能穿过基底膜，然后被细胞膜的铁氧化酶将Ｆｅ２＋氧化成Ｆｅ３＋后交与运转蛋白结合 在血浆中运输。 脾脏、骨髓中的巨噬细胞和肝脏Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞通过吞噬衰老红细胞实现机体铁的再循环衰老红细胞 被巨噬细胞识别、吞噬后，血红蛋白降解，血红素通过ＨＯ一１作用后，最终产生铁、一氧化碳和胆红 素，铁和铁蛋白结合贮存在巨噬细胞内。铁自巨噬细胞输出是由其细胞膜上的铁输出蛋白Ｆｐｎ Ｉ所控制。 由巨噬细胞膜上的Ｆｐｎ输出的Ｆｅ２＋经铜蓝蛋白氧化为Ｆｅ３＋，然后和运铁蛋白结合，运送至骨髓供幼红 细胞造血所用。 Ｆｐｎ在母体内的铁经胎盘转运至胎儿的过程中也起重要作用。胎盘合体滋养层细胞具有运铁蛋白受体 （ＴｆＲ）ｌ和Ｆｐｎ的表达，ＴｆＲＩ表达于合体滋养层细胞的顶面（与母体血液相邻），Ｆｐｎ贝ＪＪ表达于合体滋
铁代谢和血红素生物合成的研究进展
林果为 一、铁代谢 １．１铁稳态 铁是人体最丰富的必须微量元素之一，所有具有功能的细胞均含有铁，它广泛参与机体内的代谢过 程，如氧的运输，ＤＮＡ合成及电子的传递等。缺铁可引起血红素合成障碍导致缺铁性贫血，缺铁也会影 响含铁酶包括线粒体中细胞色素酶系统的活力及肌红蛋白的合成，从而广泛影响机体细胞的电子传递能 力和能量代谢。同时，机体还必须防止游离铁的毒害作用，体内铁过多可促发大量自由基，引起神经系 统退行性变与许多老年相关的疾病发生。因此，人体存在严格的铁代谢调节机制，可以确保体内铁始终 处于正常生理水平，称机体的铁稳态（ｉｒｏｎ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）。铁稳态关键依赖于小肠铁吸收和机体铁需要之 间的平衡。 １．２体内铁的分布 正常成人体内含铁量，男性为５０ｍｇ／Ｋｇ，女性为４０ｍｇ／Ｋｇ，见表ｌ。铁分布形式有功能铁（包括血红 蛋白，肌红蛋白及细胞代谢有关的血红素酶类及非血红素酶类的铁）；转运铁，即血浆运铁蛋白；以及 以铁蛋白和含铁血黄素形式在肝、脾、骨髓等器官的贮存铁。正常成年女性由于月经铁的丢失，贮存铁 量仅及男性的一半，甚至可以达缺如的水平，即使在发达国家，如美国，据统计约１／３成年女性贮存铁缺 如。正常成人体内含铁总量达３～５９，再循环铁量２０～３０ｍｇ／ｄ，每日需要量为１—２ｍｇ，系从十二指肠主动吸 收。铁的被动排出与主动吸收之间维持动态平衡。成年男性每天从食物吸收ｌｍｇ铁，成年女性吸收１．４ｍｇ／ ｄ铁，就能维持铁稳态。
运铁蛋白（ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ，ＴＦ）是一种能结合三价铁的糖蛋白，主要由肝细胞和巨噬细胞合成，分布于血 浆、细胞外液、淋巴液及脑脊液等。每一分子的运铁蛋白有两个活性位点可与铁结合。正常情况血浆中 有１／３的运铁蛋白与铁结合，结合后被运输到需铁组织再将铁释放。细胞摄取运铁蛋白的铁须具备特殊的 受体。和铁结合的运铁蛋白，不论是结合一个铁离子或两个铁离子的运铁蛋白，在和受体结合后，通过 胞饮方式进入细胞。受体一铁或二铁运铁蛋白复合体进入细胞内形成非溶酶体囊泡，通过质子泵使ｐＨ从 ７．４下降为ｐＨ ５．５，形成酸性囊泡，铁被解离，解离的铁通过ＤＭＴｌ运送到胞浆线粒体，供合成血红素用， 而运铁蛋白和受体重新被运送到细胞表面，运铁蛋白被释放而重新被利用，运铁蛋白自身结构不变，说 明它是铁的转运和传递者。和铁结合的运铁蛋白在血浆中半清除时间甚短（６０～９０分钟），运铁蛋白铁主 要运输到骨髓，铁利用的主要部位是骨髓。运铁蛋白的血浆清除时间受血浆铁的水平及骨髓红系增生的 活力所调节，铁缺乏症其半清除时间仅１０～１５分钟，红骨髓抑制，其半清除时间可长达数小时。
从肠道吸收的铁与血液中运铁蛋白结合后，首先通过门脉系统到达肝脏，肝细胞和单核巨噬细胞系 统是铁储存的主要部位。肝细胞膜上有两种运铁蛋白受体（ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴｆＲ）：ＴｆＲ １和Ｔ瓜２， 后者是最近才发现的一种新的ＴｆＲ。ＴｆＲ２和ＴｆＲＩ结构上最大差别是前者无３ ７端未翻译区的铁反应元件 （ｉｒｏｎ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｅｌｅｍｅｎｔ。ＩＲＥ）结构，ＴｆＲ２ ｍＲＮＡ的表达不受细胞内铁状况的调节。ＴｆＲ２在肝细胞中有 高水平表达，在红系可能是早期前体细胞中表达的主要运铁蛋白受体。ＴｆＲＩ和ＴｆＲ２在基因结构、蛋白 结构、与运铁蛋白结合和铁摄取方面两者均相似，但在ｍＲＮＡ表达的组织分布和调节方面两者有很大差 别。ＴｆＲ２的功能主要在于铁稳态的调控，ＴｆＲ２基因突变可导致一种特殊类型的遗传性血色病（ＩＩＩ型血色 病），说明ＴｆＲ２突变可以影响肝脏调节ｈｅｐｃｉｄｉｎ的表达。ＴｔＲ由两个相同的亚单位组成，每个亚单位分子 量为９５０００，由二硫键连接的跨膜糖蛋白，每个亚单位包括跨膜片段、胞浆区的Ｎ端及胞外的Ｃ端，其氨基 酸残基数分别为２８个，６１个和６７１个。ＴｆＲ结构基因位于第３号染色体ｑ２１．２５区。ｓＴＩＲ是缺少胞浆和跨膜部 分ＴｆＲ片段，是位于细胞外部分的ＴｆＲ片段被丝氨酸蛋白酶水解切割下来或网织红细胞成熟后脱落下来的 Ｔ瓜。ＴｆＲ具有识别和结合运铁蛋白的能力，在生理ｐＨ值时，与具有两个铁离子的运铁蛋白亲和力最强， 其次为与具有１个铁离子的ＴＦ，不含铁离子的ＴＦ亲和力最差。哺乳动物的细胞除成熟红细胞外均有ＴｆＲ表 达。在快速分化的细胞，包括幼红细胞、网织红细胞、肝细胞、胎盘滋养层细胞、淋巴细胞、纤维母细 胞及很多恶性细胞等均有ＴｆＲ表达，以合成Ｈｂ的组织及胎盘中浓度最高，幼红细胞具有３０万￣４０万个受体 ／细胞，受体可随细胞成熟而丢失。