肝癌治疗靶点及肝靶向抗癌药物研究进展

基金项目：国家自然科学基金（３０９６０４６１）作者简介：高苗苗（１９８７－），女，硕士，研究方向：天然药活性成分的药用研究。

通信作者：木合布力·阿布力孜，男（维吾尔族），教授，博士（法国），博士生导师，研究方向：天然药活性成分的药用研究，Ｅ－ｍａｉｌ：ｍｏｕｒｂｏｕｌ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ。

肝癌治疗靶点及肝靶向抗癌药物研究进展高苗苗，徐芳野，木合布力·阿布力孜（新疆医科大学药学院药物化学有机教研室，乌鲁木齐　８３００１１）中图分类号：Ｒ９１４ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００９－５５５１（２０１２）０２－０１４６－０７ 肝癌（ｌｉｖｅｒ　ｃａｎｃｅｒ）是常见的消化系统肿瘤之一，其发病率和死亡率呈逐渐上升趋势，已成为仅次于胃癌和食道癌的第三大常见恶性肿瘤。

手术、化疗和放疗是目前肝癌治疗中的三大常规方法，其中肝癌的药物治疗仍是主要手段之一。

目前在临床上使用的肝癌传统化疗药物最大缺点是缺乏组织选择性，在体内广泛分布，因此在发挥疗效的同时往往产生较严重的全身性毒副作用，如骨髓抑制（白细胞下降，免疫抑制、乏力）、消化道上皮细胞的毒性（恶心呕吐）和毛发细胞的毒性（毛发脱落）等，从而严重影响化疗效果。

因此，寻找疗效较高而毒副作用较小的新型抗癌药物研究已成为肝癌化疗创新药物研究中的重点问题。

靶向抗肿瘤药物在减少传统化疗药物的全身性毒副作用和提高疗效方面具有一定的优越性，因为此类药物具有特定的组织分布特征，在靶向载药系统的作用下，可将药物有效地输送至肝脏的病变部位，提高药物在病灶部位的局部浓度，最大程度的减少药物在全身平均分布，减少用药剂量和给药次数，从而可提高药物的治疗指数，降低其全身性严重毒副作用。

分子生物学和药物设计技术的迅速发展对肝癌的新治疗靶点的寻找及肝靶向抗癌药物设计研究提供重要基础。

本文结合作者的研究领域，就肝癌治疗靶点及肝靶向抗癌药物研究进展作一综述。

１　肝癌治疗靶点及治疗药物肝癌新治疗靶点的发现对治疗肝癌的创新药物设计提供重要线索和途径。

根据靶点特征和作用方式，可将肝癌治疗靶点及治疗药物分为Ｒａｆ／ＭＡＰＫ／ＥＲＫ传导通路为靶点的多靶点抗癌药物、抗血管内皮生长因子受体为靶点的药物、表皮生长因子抑制剂类抗癌药物、ＤＮＡ甲基化抑制剂类抗肝癌药物、环氧化酶－２抑制剂类药物、Ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｃｔｏｒ－ｋａｐｐａ　Ｂ（ＮＦ－κＢ）路径靶向药物等几种类型。

１．１　Ｒａｆ／ＭＡＰＫ／ＥＲＫ传导通路及多靶点治疗药物　真核细胞中存在的Ｒａｆ／ＭＡＰＫ／ＥＲＫ传导通路，其主要功能是通过Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＭＥＫ及ＥＲＫ特异性级联磷酸化，将信号由细胞外传入细胞核，作为Ｒａｆ激酶的下游底物，激活的ＭＥＫ可使ＥＲＫ磷酸化，ＥＲＫ通过作用于多种底物并调节细胞功能。

如果该通路被过度激活，就会加速细胞增殖和延长细胞生存期，从而导致肿瘤的形成和发展。

Ｒａｆ／ＭＡＰＫ／ＥＲＫ通路的活化在肝细胞肝癌中是一种常见现象［１］。

这一传导路径的异常活化会多方面地促进肝细胞肝癌的发生，使细胞增生加快［２］。

Ｒａｆ激酶的３个同工酶中，Ｃ－Ｒａｆ在大多数人体组织中表　第３５卷　第２期新疆医科大学学报Ｖｏｌ．３５　ＮＯ．２　２０１２年２月Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｘｉｎｊｉａｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＦｅｂ．２０１２达，主要存在于富含血管的实体肿瘤［３］，在肿瘤形成及发展中起重要作用。

Ｒａｆ／ＭＡＰＫ／ＥＲＫ通路可作为抗肝细胞肿瘤的重要靶点。

索拉非尼（Ｓｏｒ－ａｆｅｎｉｂ）是首个主要针对Ｒａｆ激酶的口服多靶点抗肿瘤药物［４］。

１．２　抗血管内皮生长因子受体靶点及药物　大多数肝癌有血管异常增生的现象。

在肝癌细胞及其周边的间质中可发现多种促血管生成因子过度表达，主要包括血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）［５－６］。

ＶＥＧＦ及其受体可能是肝细胞癌的有效治疗靶点。

以血管内皮生长因子受体为靶点的分子靶向药物研究为肝癌的靶向治疗开辟新的途径。

１．３　表皮生长因子受体及其抑制剂类药　表皮生长因子抑制剂的研究表明，肝癌中存在表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）高表达，与肝癌的形成、发生和发展有密切的关系。

因此，ＥＧＦＲ可能成为肝癌治疗的靶点之一。

作用于ＥＧＦＲ受体的靶向药物主要有两大类：一类是单克隆抗体作用在ＥＧＦＲ的胞外区，通过竞争性抑制配体与ＥＧＦＲ的结合，使受体失去活性；另一类则是小分子的化合物，能进入细胞内，直接作用于ＥＧＦＲ的胞内区与ＡＴＰ结合，抑制酪氨酸激酶的活性［７］。

１．４　ＤＮＡ甲基化抑制剂类药物　ＤＮＡ甲基化抑制剂在肝癌中对抑癌基因启动子甲基化失活是一个常见现象。

目前主要的ＤＮＡ甲基化抑制剂都是抗代谢类药物。

其中以ＤＮＡ甲基转移酶作用底物为靶点的药物有胞苷类似物５－氮杂胞苷、５－氮杂－２′－脱氧胞苷等［８］，以ＤＮＡ甲基转移酶辅助因子ＳＡＭ为靶点的药物有西萘芬净（Ｓｉｎｅｆｕｎｇｉｎ）等。

１．５　环氧化酶－２抑制剂类药物　环氧化酶－２（ＣＯＸ－２）在近６０％的肝癌中过表达，与肝癌发生的早期阶段相关。

因此ＣＯＸ－２可能是肝癌的一治疗靶点，在肝癌的化学预防中具有重要意义［９］。

已有实验证明ＣＯＸ－２选择性抑制剂与ＶＥＧＦ选择性抑制剂或其他类型抗癌药物如５－Ｆｕ（５－氟尿嘧啶）联用时，可提高抗癌疗效，可作为抗肝癌药物的生物反应调节剂。

目前ＦＤＡ批准上市的ＣＯＸ－２选择性抑制剂类药物有塞来昔布（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）和罗非昔布（ｒｏ－ｆｅｃｏｘｉｂ）等。

１．６　Ｎｕｃｌｅａｒ　ｆａｃｔｏｒ－ｋａｐｐａ　Ｂ（ＮＦ－κＢ）路径靶向药物　Ｎｕｃｌｅｒ　ｆａｃｔｏｒ－ｋａｐｐａ　Ｂ（ＮＦ－κＢ）通路的持续活化是肝细胞肝癌进展的早期事件之一，针对这一通路的靶向治疗药物能够只消灭肿瘤细胞而不损害正常的细胞［１０－１３］。

针对这一通路的靶向治疗代表药物是硼替佐米（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ），其作用机制是通过抑制ＮＦ－κＢ活化的蛋白质在细胞内的分解，抑制Ｎｕ－ｃｌｅｒ　ｆａｃｔｏｒ－ｋａｐｐａ　Ｂ通路的信息传递，达到引发细胞凋亡并增加肝癌细胞对化疗药物的敏感性。

２　肝靶向抗癌药物目前使用的肝靶向抗肿瘤药物可根据药物转运载体的特征及偶联方式，分为抗体介导的免疫靶向治疗药物、受体介导的靶向药物和载体介导的靶向药物等３种。

其中，后两者在特点上具有一定的相似性。

２．１　抗体介导的肝靶向抗癌药物　抗体介导的导向治疗中，应用特异性抗体和单克隆抗体等为载体，标记核素或与化疗药物或免疫毒素交联进行特异性导向治疗，是有希望的分子治疗药物之一。

临床已采用的抗体有抗人肝癌蛋白抗体、抗人肝癌单克隆抗体、抗甲胎蛋白单克隆抗体等［１４］。

２．２　受体介导的肝靶向抗癌药物　此类药物是根据在肝细胞表面存在的特异性结合受体为靶标，将抗癌活性药物与受体的特异性配体偶联而设计和研究的一类肝靶向抗癌药物。

２．２．１　无唾液酸糖蛋白受体介导的靶向系统　无唾液酸糖蛋白受体（ａｓｉａｌｏｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｈ－Ｇａｌ－Ｒ）亦称半乳糖受体，是哺乳动物肝实质细胞特有的一种高效内吞受体，可专一性识别、结合并内吞循环血液中一些末端带有半乳糖残基的寡糖或寡糖蛋白，并与之结合，主动转运至肝细胞内部，使其在７４１　第２期高苗苗等：肝癌治疗靶点及肝靶向抗癌药物研究进展肝细胞内进行代谢［１５］。

Ｈ－Ｇａｌ－Ｒ受体广泛应用于肝靶向药物设计和研究中。

乳糖化衍生物或合成大分子与抗癌药物结合后，能将药物靶向转运至肝脏，既提高了药物在病灶部位的局部浓度而增强了药物的疗效，又减少了药物对其他非靶组织的毒副反应。

张立坚等［１５］合成的抗肿瘤前药半乳糖化人血清白蛋白（ＨＳＡ）与维甲酸偶联物，具有良好的肝靶向作用。

王银松等［１６］将甲氨蝶呤（ＭＴＸ）与壳聚糖（ＣＨ）以酰胺键偶联制备ＭＴＸ－ＣＨ，再与乳糖酸反应生成目标产物ＭＴＸ－ＬＣＨ，发现ＬＣＨ对肝实质细胞膜表面Ｈ－Ｇａｌ－Ｒ受体有特异亲和性，产生较好的肝靶向性。

胡展红等［１７］研究新型乳糖化－去甲斑蝥素纳米粒（Ｌａｃ－ＮＣＴＤ－ＮＰｓ）的体内外抗癌活性，其在小鼠体内抑瘤实验结果显示，Ｌａｃ－ＮＣＴＤ－ＮＰｓ的抑瘤率为显著高于对照组并能有效地靶向于肝肿瘤组织，抑制肿瘤的生长，是一种强的具有体内外抗癌活性的新型肝靶向性制剂。

２．２．２　甘露糖受体介导的肝靶向系统　近年的研究发现，肝非实质细胞膜上有甘露糖受体，它能与含糖基的复合物特异性结合。

通过合成含有抗癌药物及基因、酶、寡核苷酸等含糖基复合物，并与甘露糖受体结合，可达到肝靶向的目的。

Ｏｐａｎａｓｏｐｉｔ等［１８］和Ｇｒｅｕｐｉｎｋ等［１９］将抗纤维化和抗肿瘤药麦考酚酸用甘露糖和人血清白蛋白修饰，修饰物与麦考酚酸原药体内分布相比，二者在肝星状细胞中的浓度有显著差异，具有明显的肝靶向性，从而提高了原药的抑瘤效果，减少了药量，降低了毒副作用。

２．２．３　脂蛋白受体介导的肝靶向系统　脂蛋白是传输胆固醇和其他类脂成分的内源性载体微粒。

脂蛋白ＬＤＬ主要经肝内特定的ＬＤＬ受体清除，而某些类型的癌细胞显示较强的ＬＤＬ摄取能力，细胞表面ＬＤＬ受体的活性及数量在某些癌细胞高出正常细胞２０倍以上，故用ＬＤＬ荷载抗肝癌药物，可显著提高药物对肝癌细胞的靶向性［２０－２２］。

２．２．４　甘草酸／甘草次酸特异性结合受体介导的肝靶向系统　近年来，一种新型的肝特异性配基甘草皂苷（ＧＬ）及其苷元甘草次酸（ＧＡ）正在引起人们的关注［２３］。

甘草是重要的传统中维药，其主要三萜类成分是甘草酸和甘草次酸。

甘草次酸是甘草酸的水解产物，两者均有较好的肝组织分布特征，肝细胞靶向性和保肝解毒活性，本身还具有一定的抗癌活性，能促进肝癌细胞凋亡，可与抗肝癌药物产生一定的药理协同作用［２４－２８］。

Ｉｓｈｉｄａ证实大鼠肝细胞表面有ＧＬ的特异性结合位点，且证实ＧＬ通过大鼠静脉注射后，可迅速被肝脏摄取［２９］。

Ｎｅｇｉｓｈｉ证实了大鼠肝细胞膜上含有丰富的甘草次酸及甘草酸特异性结合位点［２５］，随后的研究也证实甘草次酸／甘草酸修饰的载体有趋肝性。

因此，甘草次酸／甘草酸可作为肝靶向载药系统中的导向基团。

Ｌｉｎ等［３０］在ＣＳ表面接枝ＧＬ制备了甘草皂苷壳聚糖纳米粒子（ＣＳ－ＮＰｓ－ＧＬ），并通过荧光标记该纳米粒子，结果显示ＣＳ－ＮＰｓ－ＧＬ能优先聚集于肝细胞，且在肝实质细胞中的摄取率是非实质细胞的４．９倍。

田秦等［３１］以丁二酸酯为间隔臂制得甘草次酸修饰壳聚糖的肝靶向药物载体，以牛血清白蛋白为药物模型，采用离子交联法制得载药粒子，制得了新型的肝靶向给药系统。

吴超等［３２］研究了甘草次酸硬脂醇酯－３－Ｏ－半乳糖苷修饰去甲斑蝥素脂质体在小鼠体内的分布，发现甘草次酸修饰这类脂质体具良好的肝靶向性。

因此甘草次酸在制备肝靶向药物中开始使用［３２－３７］。