肝癌靶向药物治疗的研究进展
肝细胞癌(HCC)靶向治疗的研究进展
肝细胞癌(HCC)靶向治疗的研究进展许智婷【摘要】肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常见的恶性肿瘤之一,具有起病隐匿、进展快、复发早和预后差的临床特点,临床发现时大多已属晚期.随着对HCC分子信号通路研究的不断深入,靶向治疗在治疗晚期HCC方面已表现出明显优势,多靶点的酪氨酸激酶抑制剂索拉菲尼已在临床上广泛应用.本文归纳了HCC 治疗的分子靶点、靶向治疗药物的作用机制、临床疗效、毒性作用和不良反应以及联合治疗方面的进展,并探讨目前研究中存在的机遇和挑战,以期为临床用药和进一步研究提供参考.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2019(046)002【总页数】5页(P276-280)【关键词】肝细胞癌(HCC);靶向治疗;酪氨酸激酶抑制剂;分子靶点;索拉非尼【作者】许智婷【作者单位】复旦大学附属中山医院超声科上海200032;上海市影像医学研究所上海200032【正文语种】中文【中图分类】R735.7肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是肝癌最常见的原发形式,也是仅次于肺癌和胃癌的全球第三大致死癌症类型。
全世界每年因HCC死亡人数超过74.5万,中国占55%[1]。
常用的肝癌治疗方案包括肝切除、肝移植、射频消融、经动脉化疗栓塞和放射性栓塞术,但大多数肝癌患者在晚期才被诊断,BCLC C期患者大多已丧失手术机会。
靶向治疗是在细胞分子水平上,针对致癌位点来设计相应的药物,药物进入体内会特异性地与致癌位点结合并发生作用,使肿瘤细胞死亡。
酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼(sorafenib)是目前唯一被美国FDA批准的HCC靶向治疗药物[2]。
在HCC的发生过程中,有几种分子相关的信号通路可以被激活,这些通路参与细胞分化(如Wnt)、增殖(如EGF、IGF、HGF/C-MET、RAF/MEK/ERK)、存活(如Akt /m-TOR)、血管生成(如VEGF、PDGF、FGF),有助于肿瘤生长和转移[3],为HCC 的靶向治疗提供了潜在的分子靶标。
肝癌治疗靶点及肝靶向抗癌药物研究进展
基金项目：国家自然科学基金（３０９６０４６１）作者简介：高苗苗（１９８７－），女，硕士，研究方向：天然药活性成分的药用研究。
通信作者：木合布力·阿布力孜，男（维吾尔族），教授，博士（法国），博士生导师，研究方向：天然药活性成分的药用研究，Ｅ－ｍａｉｌ：ｍｏｕｒｂｏｕｌ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ。
肝癌治疗靶点及肝靶向抗癌药物研究进展高苗苗，徐芳野，木合布力·阿布力孜（新疆医科大学药学院药物化学有机教研室，乌鲁木齐 ８３００１１）中图分类号：Ｒ９１４ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００９－５５５１（２０１２）０２－０１４６－０７ 肝癌（ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ）是常见的消化系统肿瘤之一，其发病率和死亡率呈逐渐上升趋势，已成为仅次于胃癌和食道癌的第三大常见恶性肿瘤。
手术、化疗和放疗是目前肝癌治疗中的三大常规方法，其中肝癌的药物治疗仍是主要手段之一。
目前在临床上使用的肝癌传统化疗药物最大缺点是缺乏组织选择性，在体内广泛分布，因此在发挥疗效的同时往往产生较严重的全身性毒副作用，如骨髓抑制（白细胞下降，免疫抑制、乏力）、消化道上皮细胞的毒性（恶心呕吐）和毛发细胞的毒性（毛发脱落）等，从而严重影响化疗效果。
因此，寻找疗效较高而毒副作用较小的新型抗癌药物研究已成为肝癌化疗创新药物研究中的重点问题。
靶向抗肿瘤药物在减少传统化疗药物的全身性毒副作用和提高疗效方面具有一定的优越性，因为此类药物具有特定的组织分布特征，在靶向载药系统的作用下，可将药物有效地输送至肝脏的病变部位，提高药物在病灶部位的局部浓度，最大程度的减少药物在全身平均分布，减少用药剂量和给药次数，从而可提高药物的治疗指数，降低其全身性严重毒副作用。
分子生物学和药物设计技术的迅速发展对肝癌的新治疗靶点的寻找及肝靶向抗癌药物设计研究提供重要基础。
本文结合作者的研究领域，就肝癌治疗靶点及肝靶向抗癌药物研究进展作一综述。
１ 肝癌治疗靶点及治疗药物肝癌新治疗靶点的发现对治疗肝癌的创新药物设计提供重要线索和途径。
肝癌治疗靶点及肝靶向抗癌药物研究进展
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第 ３ ５卷 第 ２期 ２１ ０ ２年 ２ 月
新 疆 医 科 大 学 学 报
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肝癌靶向治疗的新进展与应用
肝癌靶向治疗的新进展与应用肝癌是一种具有高度恶性度的肿瘤疾病，在世界范围内造成了很大的威胁。
肝癌的治疗一直以来都不是很有效，但是近年来，肝癌的靶向治疗逐渐受到关注，取得了很大的进展。
本篇文章将会介绍一些肝癌靶向治疗的新进展和应用，希望能够对读者有所帮助。
一、肝癌靶向治疗的概念肝癌靶向治疗是指通过针对肝癌细胞内某些特定的分子靶点进行干预，从而达到治疗肝癌的目的。
相比于传统化疗，肝癌靶向治疗不但能够减轻患者的痛苦，还能够提高治愈率和生存率，同时还能够降低副作用的发生率。
二、肝癌靶向治疗的新进展随着生物技术和分子生物学的发展，肝癌靶向治疗也取得了很大的进展：1.免疫治疗药物免疫治疗药物是目前最具发展潜力的治疗肝癌的方法之一。
和传统的化疗药物不同，免疫治疗药物不会对患者身体的健康造成严重威胁。
免疫治疗药物可以通过激活患者自身的免疫系统来治疗肝癌，提高治愈率和生存率。
2.基因治疗基因治疗是指将人工制备的基因剪切后再重新组合成可以切入肝癌细胞的细胞中，从而促进肝癌的死亡。
由于基因治疗具有针对性，因此其治疗效果得到广泛的认可。
3.靶向治疗药物靶向治疗药物是一种新型的治疗肝癌的药物，这种药物能够在肝癌细胞内对某些分子进行定向攻击，从而促进肝癌的死亡。
靶向治疗药物具有一定的优势，它不会对患者身体的健康造成严重的威胁，同时还可以提高治愈率和生存率。
三、肝癌靶向治疗的应用肝癌靶向治疗可以通过药物、手术、放射性核素等多种方式进行应用。
其中，药物类肝癌靶向治疗药物的应用得到了最广泛的认可。
1.索拉非尼索拉非尼是一种新型的肝癌靶向治疗药物，已经被应用到临床实践中。
索拉非尼具有很强的抗血管生成和抗肿瘤活性，能够有效地控制肝癌的发展和转移。
2.贝伐珠单抗贝伐珠单抗是一种针对肝癌的免疫治疗药物，具有很强的针对性，并且不会对患者身体的健康造成严重威胁。
贝伐珠单抗可以通过改善患者的免疫系统来治疗肝癌，提高治愈率和生存率。
3.阿帕替尼阿帕替尼是一种针对肝癌的靶向治疗药物，能够对肝癌细胞内的某些分子进行有针对性的攻击，并且不会对患者身体的健康造成严重威胁。
肝癌的靶向药物治疗新进展
肝癌的靶向药物治疗新进展肝癌是一种常见的恶性肿瘤，具有高度侵袭性和复发性。
传统的治疗方法如化疗和手术切除存在一定的局限性。
然而，随着科技的不断发展，肝癌的靶向药物治疗逐渐成为治疗肝癌的新选择。
本文将介绍肝癌靶向药物治疗的新进展。
一、肝癌的靶向治疗方法肝癌靶向治疗是根据肿瘤发生和发展的分子机制进行治疗，通过针对肿瘤细胞内特定分子靶点进行干预，以达到治疗效果。
目前常用的靶向治疗方法主要包括抗血管生成疗法、表面受体抑制剂和细胞信号转导抑制剂。
1. 抗血管生成疗法抗血管生成疗法是通过靶向抑制肝癌血管生成，阻断肿瘤的血液供应，从而达到抑制肿瘤生长和转移的目的。
其中最常用的药物是“索拉非尼”，能够抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）的信号通路，阻断血管生成。
2. 表面受体抑制剂表面受体抑制剂主要作用于肿瘤细胞表面的特定受体，通过靶向抑制特定受体的信号转导途径，达到抑制肿瘤生长和转移的效果。
常见的表面受体抑制剂包括“索拉非尼”和“阿法替尼”，它们能够抑制肝癌细胞表面的受体酪氨酸激酶（RTK）或丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，阻止肿瘤细胞的增殖和转移。
3. 细胞信号转导抑制剂细胞信号转导抑制剂主要是干扰肝癌细胞内的信号传导通路，阻断肿瘤细胞的生长和转移。
常见的细胞信号转导抑制剂包括“埃克替尼”和“吉非替尼”，它们能够靶向抑制肝癌细胞内关键信号通路，如表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2），从而达到抑制肿瘤的目的。
二、肝癌靶向药物治疗的新进展肝癌靶向药物治疗在近年来取得了一系列新的进展，不断提高了肝癌的治愈率和生存率。
1. 结合多靶点的综合治疗近年来，研究人员发现肝癌的发生和发展通常与多个信号通路的异常活化有关，单一靶点的治疗效果有限。
因此，结合多个靶点进行综合治疗成为一种新的策略。
通过联合应用不同的靶向药物，可以同时抑制多个信号通路，提高治疗效果。
研究结果显示，结合应用索拉非尼和埃克替尼的联合治疗在不同程度的抑制肝癌细胞增殖和转移中显示出较好的疗效。
肝癌的药物治疗进展及展望
肝癌的药物治疗进展及展望肝癌是一种恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内都呈上升趋势。
早期肝癌往往没有明显症状，导致很多患者在确诊时已经处于晚期。
传统的治疗方式包括手术切除、肝移植、射频消融和化疗等，但疗效并不理想。
随着科技的进步，肝癌的药物治疗也在不断取得新的进展，为患者带来了希望。
一、靶向药物治疗的突破靶向药物是指通过干扰肿瘤细胞内特定的信号通路，抑制肿瘤生长和扩散的药物。
在肝癌的治疗中，靶向药物的应用取得了显著的突破。
其中，多潘立酮是一种口服的多靶点抑制剂，可以抑制肝癌细胞的增殖和血管生成，延长患者的生存期。
索拉非尼是另一种常用的靶向药物，它通过抑制肿瘤血管生成和细胞增殖，改善肝癌患者的预后。
二、免疫治疗的新突破免疫治疗是通过调节机体免疫系统，增强对肿瘤的免疫应答，达到治疗肿瘤的效果。
近年来，免疫检查点抑制剂的应用在肝癌治疗中取得了重要突破。
例如，抗PD-1抗体能够解除肿瘤细胞对免疫的抑制，激活机体免疫系统，增强对肝癌的攻击能力。
临床研究显示，抗PD-1抗体在晚期肝癌患者中表现出了显著的疗效，提高了患者的生存率。
三、药物联合治疗的前景单一药物治疗在肝癌治疗中存在一定的局限性，易导致肿瘤产生耐药性。
因此，药物联合治疗成为了一种重要的策略。
目前，许多研究正在探索不同药物的联合应用方式。
例如，联合靶向药物和免疫治疗，可以通过不同途径同时抑制肿瘤的生长和扩散，提高治疗效果。
此外，联合化疗和放疗也是一种常见的治疗方式，可以通过不同机制同时作用于肿瘤细胞，达到更好的治疗效果。
总结起来，肝癌的药物治疗正处于不断进步的阶段。
靶向药物的应用为肝癌患者带来了新的希望，免疫治疗的突破为晚期患者提供了更多的治疗选择。
此外，药物联合治疗的前景也十分广阔。
然而，肝癌的治疗仍然面临着许多挑战，包括药物耐药性和副作用等问题。
因此，未来的研究应该继续深入探索肝癌的发病机制，寻找更加有效和安全的治疗策略，为肝癌患者提供更好的生存机会。
靶向药物治疗肝癌的最新进展
靶向药物治疗肝癌的最新进展肝癌是一种常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内均居高不下。
传统的治疗方法包括手术切除、放疗和化疗等，然而，这些治疗方法对于晚期肝癌患者的疗效有限。
随着分子生物学和肿瘤学的发展，靶向药物治疗肝癌成为了研究的热点之一。
本文将介绍靶向药物治疗肝癌的最新进展。
1. 肝癌的分子靶点肝癌的发展过程中涉及多个信号通路和分子靶点的异常表达。
其中，EGFR （表皮生长因子受体）、VEGFR（血管内皮生长因子受体）、mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）和PD-1（程序性死亡受体1）等靶点被广泛研究，并成为靶向药物治疗肝癌的重要靶点。
2. 靶向药物的分类靶向药物主要分为抗EGFR药物、抗VEGFR药物、mTOR抑制剂和免疫检查点抑制剂等几类。
抗EGFR药物如厄洛替尼和吉非替尼可以通过抑制EGFR信号通路来抑制肿瘤生长和扩散。
抗VEGFR药物如索拉非尼和阿帕替尼可以通过抑制血管生成来阻断肿瘤的供血，从而达到治疗的效果。
mTOR抑制剂如雷帕霉素可以抑制mTOR信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖和生存。
免疫检查点抑制剂如PD-1抗体可以激活患者自身的免疫系统，增强对肿瘤的免疫攻击。
3. 靶向药物的临床应用近年来，多项临床研究表明，靶向药物在肝癌治疗中显示出了良好的疗效。
例如，索拉非尼作为一种口服抗VEGFR药物，已被广泛应用于晚期肝癌的治疗。
研究显示，索拉非尼可以显著延长患者的生存期和无进展生存期。
另外，PD-1抗体如帕博利珠单抗也已在肝癌治疗中取得了一定的突破，其可以显著提高患者的总生存期。
4. 靶向药物的副作用和发展趋势尽管靶向药物在肝癌治疗中显示出了良好的疗效，但其也伴随着一定的副作用。
常见的副作用包括高血压、皮肤反应和肝功能异常等。
此外，由于肝癌的异质性和耐药性问题，单一靶向药物疗效有限，因此，联合应用多种靶向药物成为了未来的发展趋势。
总结起来，靶向药物治疗肝癌在最新的研究中取得了显著的进展。
肝癌诊疗新进展2024
肝癌诊疗新进展2024摘要原发性肝癌是严重威胁我国人民生命健康的重大疾病。
免疫治疗联合靶向药物（以下简称靶免联合治疗）在肝癌中的突破性进展开创了肝癌治疗新时代。
当前，以免疫治疗为基础的联合治疗已经贯穿于肝癌全线治疗，特别是近期在新辅助治疗、转化治疗、术后辅助治疗、联合局部治疗等方面的探索取得诸多成效，进一步提高了患者预后。
尽管如此，无论是靶免联合治疗还是双免疫治疗，总体应答率仍有待进一步提高，精准选择有效人群仍未实现。
尤其是原发性耐药以及获得性耐药问题更是目前迫切需要解决的重大临床和科学问题，肿瘤基础理论的突破、治疗新靶点的鉴定、制药工业的创新研发、敏感耐药机制的解析等各方面齐头并进显得尤为关键。
笔者深入阐述肝癌临床和转化治疗研究创新进展，以期为学界开展相关研究提供参考。
关键词肝肿瘤；靶向治疗；免疫治疗；耐药；预后原发性肝癌是我国发病率排第4位、死亡率排第2位的恶性肿瘤[1 1据估计，到2025年，我国新发患者病例数将达46万例／年，将是严重威胁我国人民生命健康的重大疾病[21肝细胞癌（以下简称肝癌）占原发性肝癌的75%~85%，我国肝癌多数以HBV相关肝病为疾病背景，以肿瘤低分化、进展迅速、预后不良为特征[3 1我国国家卫生健康委员会发布《原发阳汗癌诊疗指南(2022年版）》（以下简称中国指南）以来，在肝癌规范化诊断与治疗基础上，其临床和转化治疗研究的创新进展，特别是系统治疗在联合治疗策略围手术期应用、敏感或耐药机制以及预后标志物的不断探索为进一步提高疗效并实现精准治疗带来新希望[41笔者阐述肝癌临床和转化治疗研究创新进展，以期为学界开展相关研究提供参考。
一、肝癌新辅助治疗与转化治疗对千肝脏储备功能良好的中国肝癌临床分期(Chi naliver cancer staging, CNL C)为CNL C I a期、lb期和Ila期的肝癌，中国指南推荐手术切除为首选治疗方式。
而对千外科学不可切除的CNL C I a期、lb期、II a期和外科学可切除的CNL C Il b期、ma期肝癌，中国指南建议采用多模式、高强度治疗策略以达到转化治疗效果。
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肝癌靶向药物治疗的研究进展一、前沿：原发性肝癌(Primary Hepatic Carcinoma, PHC,以下简称肝癌)，是世界上常见的恶性肿瘤之一。
每年全球新患PHC人数为62.6万人, 因PHC死亡者高达59.8万人, 位居全球恶性肿瘤发病率第6位, 死亡原因第3位【1】。
而新发肝癌病例中55%发生于中国，并且肝癌病死率在各种癌症病死率中居第2位【2】。
对国民健康构成严重威胁。
由于肝癌起病隐袭,早期诊断困难，恶性度高、病情进展快，大部分肝癌患者(>80％)就医时已经为晚期，虽然介入栓塞化疗、全身化疗及射频消融等各种治疗手段被广泛应用于临床,但总体上还未取得令人满意的临床疗效，手术切除及肝移植被认为是PHC可能的治愈方法,但只有约15% 的患者能够受益，即使可以手术切除的肝癌，2 年复发率高达50％【3】。
晚期患者常常陷入无药可治的困境，在我国中位生存期(mST)仅3～6个月,而欧美患者也不过6～9个月，预后很差。
探索更为有效的治疗方法是一个亟待解决的世界性问题。
随近年来肿瘤细胞生物学和分子生物学的发展，加上对机体免疫系统的深入了解,肿瘤的治疗已进入了分子靶向治疗(molecular targeted therapy)新的时代。
所谓分子靶向治疗就是针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子,包括参与肿瘤发生发展过程中的细胞信号传导和其他生物学途径的重要靶点(参与肿瘤细胞分化、周期调控、凋亡、浸润和转移等过程中, 从DNA至蛋白、酶水平的任何亚细胞分子) ,通过特异性阻断肿瘤细胞的信号转导,来控制其基因表达和改变生物学行为,或是通过强力阻止肿瘤血管生成,从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖,积极发挥抗肿瘤作用【4】。
肝癌的分子靶向治疗具有较好的分子选择性，能高效、高选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织地损伤。
本文就近年来国内外对PHC具有分子靶向治疗作用的药物研究进展作一综述。
二、目前肝癌的靶向药物治疗主要有以下几种：药物种类药物类型及靶点药物名称临床试验以EGFR为靶点 EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼（Gefitinib）已停止埃罗替尼（Erlotinib）Ⅱ期结束EGFR单克隆抗体西妥昔单抗（Cetuxim ab）Ⅱ期结束尼妥珠单抗（Nimotuzum ab）以抗血管生成 VEGF单克隆抗体贝伐单抗（Bevacizum ab）Ⅱ期结束为靶点血管生成抑制剂重组人血管内皮抑制剂（Endostar）内皮细胞增生抑制剂沙利度胺（Thalidomide）Ⅱ期结束多靶点抑制剂多激酶抑制剂索拉非尼（sorafenib）III期阳性结果舒尼替尼（sunitinib）III期进行中拉帕替尼（lapatinib）Ⅱ期结束Brivanib (BM S2582664) Ⅱ期进行中西地尼布 (cediranib) Ⅱ期进行中Tsu-68ABT-869 Ⅱ期中期阳性结果其它叶酸类似物洛拉曲克(Nolatrexed) III期阴性结果 Tubu lin抑制剂 T138067 III期阴性结果蛋白酶抑制剂硼替佐米（Bortezom ib）II期阳性结果抗代谢类药物 DNA甲基抑制剂进入临床试验阶段环氧化酶-2抑制剂细胞周期控制药物Ⅱ期进行中酪丝亮肽1 以表皮生长因子受体（EGFR）为靶点：EGFR酪氨酸激酶抑制剂EGFR是具有配体依赖性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族,在多种肿瘤中都存在过表达,而且往往与肿瘤侵袭性高、进展快和预后不良相关【4】。
研究表明,肝癌中存在EGFR的高表达,与肝癌的形成、发生和发展有密切的关系。
因此, EGFR可能成为肝癌治疗的靶点之一。
其代表药物为：1.1吉非替尼(Gefitinib，商品名：Iressa，易瑞沙)吉非替尼是一个小分子苯胺喹唑啉化合物,选择性地抑制EGFR酪氨酸激酶,可降低肿瘤组织中EGFR、AKT、ERK及细胞增殖标志Ki267的表达,并可通过上调p27表达起到促凋亡作用。
临床上主要应用于晚期非小细胞肺癌的治疗。
然而，在2006 年第42 届美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上，Gruenwald【5】等报告了美国东部肿瘤协作组(ECOG)的一项吉非替尼治疗晚期肝癌的临床研究(E1203)。
由于第一阶段没有达到预期的目标,已停止了进一步的研究。
因此,临床应用吉非替尼治疗肝癌还需要推敲。
1. 2埃罗替尼（厄洛替尼(Erlotinib，商品名：Tarceva，特罗凯)厄洛替尼是一种小分子的喹唑啉家族复合物,通过在细胞内与ATP竞争性结合受体酪氨酸激酶的胞内区催化部位,抑制磷酸化反应,从而阻断向下游增殖信号传导,抑制肿瘤细胞配体依赖的HER21 /EGFR的活性,达到抑制肿瘤细胞增殖的作用。
临床研究提示其对多种实体肿瘤,如非小细胞肺癌、头颈部肿瘤及胰腺癌均具一定疗效。
2005 年9 月Philip 等【6】报道了一项厄洛替尼治疗肝癌的Ⅱ期临床研究，研究结果初步显示了厄洛替尼对肝癌的生长有一定控制作用。
而Thomas 等【7】在另一项Ⅱ期临床研究中，发现患者EGFR 表达程度与治疗效果无明显相关性。
厄洛替尼单药或联合其他药物治疗肝癌中均需进一步的研究。
1.3 西妥昔单抗(Cetuximab，IMC2225，商品名：Erbitux，爱必妥)西妥昔单抗是一种IgG1单克隆抗体，由鼠抗EGFR 抗体和人IgG1的重链与轻链的恒定区域组成。
西妥昔单抗可以竞争性抑制EGFR 及其配体的结合，阻断细胞内信号转导途径，从而干扰肿瘤的生长、侵袭和转移，抑制细胞修复和血管发生，诱导肿瘤细胞凋亡。
Zhu等【8】对30例晚期肝癌患者应用西妥昔单抗单药治疗。
虽然此项Ⅱ期研究中,西妥昔单抗治疗肝癌的疗效不够理想,但安全性良好,患者能很好的耐受。
多项试验均为单药研究,而治疗大肠癌的成功经验是IMC2225必须与化疗联合使用时才能获得较好的效果。
2005年,秦叔逵等【9】曾报告奥沙利铂为主的FOLFOX方案治疗晚期原发性肝癌有效。
2007年, Louafi等【10】又报告西妥昔单抗联合吉西他滨与奥沙（GEMOX）方案联合西妥昔单抗治疗晚期肝癌的Ⅱ期临床研究。
此后Asnacio 等【11】一项多中心Ⅱ期临床研究中使用 GEMOX治疗晚期进展期肝癌患者，45例未接受过治疗的患者给予西妥昔单抗，首次剂量400mg/m2，然后GEMOX 方案每2 周一次。
其中40%患者疾病稳定无进展，中位PFS 和OS 分别是4.7 个月和9.5 个月，1 年生存率为40%。
3/4 度的血液学毒性反应主要有血小板减少症(24%)、中性粒细胞减少症(20%)和贫血(4%)。
5 例患者(11%)出现了奥沙利铂引起的3 度神经毒性，7 例患者(16%)有3 度皮肤毒性。
由此可知GEMOX治疗安全性较低，效果有待进一步研究。
1.4 尼妥珠单抗(Nimotuzumab,商品名:泰欣生)尼妥珠单抗系是针对EGFR的特异性人源化单克隆抗体。
基础研究表明尼妥珠单抗可在体外抑制EGFR依赖性肿瘤细胞生长,抑制异种移植模型中肿瘤的生长;临床前异种移植试验结果显示,在抑制肿瘤细胞生长上尼妥珠单抗与西妥昔单抗疗效相当。
目前报道的临床研究主要集中于头颈部鳞癌和脑胶质细胞瘤,在我国已获国家药品食品监督管理局( SFDA)批准联合放疗治疗晚期鼻咽癌,于2007年9月正式上市。
尼妥珠单抗对结/直肠癌、胰腺癌和肝癌的临床研究正在深入开展中。
古巴学者正在开展尼妥珠单抗联合ADM、液碘油肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗肝癌的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。
现已入组5例患者,均可评价疗效,初步结果显示, 5例患者治疗后均存活1年以上,目前3例患者仍然存活,其中1 例正等待肝移植手术,另外2 例也高质量生存【4】。
2 以抗血管生成为靶点：抗血管内皮生长因子(VEGF)药物早在1971年, Folkman教授就提出肿瘤生长依赖于血管形成的学说,并认为肿瘤的血管发生有可能成为抗肿瘤治疗的靶点。
如今, Folkman 教授的理论已被学术界广泛接受和不断证明,关于肿瘤血管生成机制以及通过抑制血管生成治疗肿瘤的研究已成为肿瘤治疗的研究热点【4】。
肝癌是典型的富血管肿瘤,肝内丰富的血管及血管分支为肝癌细胞产生的肿瘤血管生成促进因子发挥诱导血管内皮细胞迁移、增殖及生成肿瘤血管作用提供了良好的基础,同时残留在肝癌组织内的血管通过“肿瘤化”而产生的新生肿瘤血管数目也较多。
因此,抗肿瘤血管生成对于PHC治疗具有很大的实用性。
具体药物如：2.1 贝伐单抗(Bevacizumab,商品名: Avastin)贝伐单抗能选择性地抑制VEGF,从而阻止VEGF与VEGFR21、VEGFR22受体结合而激活下游信号,抑制新生血管形成。
VEGF参与调节的肿瘤血管新生对于肿瘤的生长和转移都是必须的,抑制这个过程就可抑制肿瘤的生长,因此针对VEGF的抗血管生成治疗是肝癌分子靶向治疗的一个重要方向。
Schwartz等【12】在2005年ASCO上报告了一项贝伐单抗单药治疗晚期HCC的临床研究,研究表明贝伐单抗能明显控制肝癌生长,并且耐受较好。
贝伐单抗联合化疗也是目前的研究热点。
Zhu等【13】于2006 年在JCO 杂志上报告了的一项GE2MOX2B方案治疗晚期肝癌Ⅱ期临床研究,该方案有一定的抗肿瘤活性,6个月的SPF率较高,值得进一步的研究. Sun【14】采用XELOX方案联合贝伐单抗治疗进展期肝癌,同时Hsu等【15】报道了一项Xeloda联合贝伐单抗一线治疗晚期肝癌的Ⅱ临床研究,结果显示这两个联合方案对难治的肝癌同样有效性较好,可以良好耐受,值得进一步观察。
Siegel 等【16】一项Ⅱ期临床试验共入组46 例无法手术切除的晚期肝癌患者, 该研究提示Bevacizumab 对于无转移的HCC患者确实有临床及生物学效应。
最近的JCO中公布了索拉非尼和贝伐单抗联合应用治疗晚期卵巢癌和肾癌的研究结果, 发现两种分子靶向药物联合后疗效增加, 单药剂量可降低, 相关研究也将在晚期肝癌中进行。
2.2 重组人血管内皮抑素( Endostar, YH216,商品名:恩度)血管内皮抑素( Endostatin, ES)作为一种内部源性最强的血管生成抑制剂,用于抗肿瘤治疗具有广谱、低毒、不产生耐药性等特点而备受关注。
经过临床试验,证实YH216联合NP 方案化疗能明显提高晚期非小细胞肺癌的客观疗效并延长生存时间,业已获得国家SFDA批准为生物制品一类新药上市。
由于恩度的广谱抗肿瘤作用,目前许多学者正在试用于肺癌以外的其他肿瘤,我们也应用恩度来治疗HCC ,苗头可喜,值得进一步关注。
2.3 沙利度胺(酞咪哌啶酮, Thalidomide, 反应停)近年来,由于实验研究发现其具有抑制血管生成等作用而具有抗肿瘤的潜能,因此又重新受到重视。