2020肝癌系统治疗靶向免疫治疗进展
肝癌的靶向治疗和免疫治疗进展
肝癌的靶向治疗和免疫治疗进展肝癌是一种严重危害人类健康的肿瘤疾病，全球范围内的肝癌患病率逐年上升。
传统的治疗方法包括手术切除、化疗和放疗等，但效果不尽如人意。
近年来，随着生物医学领域的快速发展，肝癌的靶向治疗和免疫治疗成为新的治疗方法，为肝癌患者带来了新的希望。
一、肝癌的靶向治疗肝癌的靶向治疗是指以特定目标结构为靶点，通过抑制或阻断肿瘤细胞的增殖和分化，达到抗肿瘤的治疗效果。
靶向治疗的优势在于其针对性强、毒副作用低，并且能够减少对正常细胞的影响。
目前，肝癌靶向治疗的研究主要集中在以下几个方面。
1. 靶向抑制肿瘤血管生成：肿瘤细胞的生长和扩散依赖于血管生成。
通过抑制肿瘤血管内皮生长因子（VEGF）或特定受体，可以阻断肿瘤血管的形成，抑制肿瘤的生长。
例如，舒尼替尼和索拉非尼等多种血管生成抑制剂已经被应用于临床。
2. 靶向基因突变：肝癌细胞中常常存在着一些基因突变，这些突变与肝癌的发生和发展密切相关。
通过针对这些基因突变的特定药物，可以抑制突变基因的活性，从而达到抗肿瘤的效果。
例如，索拉非尼和雷尼替尼等药物可以靶向抑制肝癌细胞中的突变基因BRAF。
3. 靶向免疫逃逸通路：肝癌细胞常常通过激活免疫逃逸通路来抵抗免疫系统的攻击。
通过针对这些免疫逃逸通路的特定药物，可以恢复免疫系统的攻击能力，达到抗肿瘤的效果。
例如，PD-1抗体和CTLA-4抗体等药物可以靶向免疫逃逸通路，增强体内免疫系统对肝癌的杀伤作用。
二、肝癌的免疫治疗免疫治疗是利用免疫系统的机制来治疗肿瘤，包括激活免疫系统、增强免疫杀伤效应和恢复免疫调节等。
免疫治疗的优势在于其持久的治疗效果和较少的副作用。
目前，肝癌的免疫治疗主要包括以下几个方面。
1. 免疫检查点抑制剂：肝癌细胞通过激活免疫检查点通路来抵抗免疫系统的攻击。
通过使用免疫检查点抑制剂，可以抑制免疫检查点通路的活性，恢复免疫系统的攻击能力，达到抗肿瘤的效果。
例如，PD-1抗体和CTLA-4抗体等药物已经在肝癌的免疫治疗中得到广泛应用。
免疫治疗在肝癌中的研究进展
免疫治疗在肝癌中的研究进展概述:肝癌是全球范围内致死率最高的恶性肿瘤之一，传统治疗方法效果有限。
免疫治疗作为一种新型肿瘤治疗方法已经引起了广泛关注。
近年来，随着对免疫系统及其与肿瘤微环境相互作用机制的深入理解，免疫治疗在肝癌中取得了显著的突破和进展。
一、肝癌的免疫逃逸机制肝癌的发生和发展受到免疫系统调节失衡的影响。
肿瘤细胞通过多种机制逃避宿主的免疫监视和攻击，抑制活化T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）等重要成分的抗肿瘤免疫应答。
这些机制包括：1) 免亲和配体-特定受体（例如：PD-1/PD-L1）通路抑制T细胞功能；2) 肝内浸润性免疫抑制性细胞（例如：调节性T细胞和肿瘤相关巨噬细胞）的增多；3) 密度较高的淋巴细胞浸润（高免疫滴定值）和内皮细胞介导的肝脏内阻滞。
二、单克隆抗体药物在肝癌治疗中的应用近年来，单克隆抗体药物在肝癌治疗中广泛应用。
其中，针对PD-1/PD-L1通路抑制剂已经获得FDA批准用于晚期肝癌患者。
这些抑制剂显著提高了患者预后，并呈现出较好的安全性。
另一方面，单克隆抗体针对其它分子也正在积极研究之中，比如CTLA-4 和TIM-3等。
三、载体疫苗和杀伤性重编程T细胞治疗通过利用载体（如：质粒DNA或者Viralis基因载体）输送特异性肿瘤新生抗原或其携带抗原切片进入宿主细胞，以促进对整个肿瘤Ag谱系的极化反应。
此外，经由基因工程技术改造的T细胞可用于治疗肝癌。
四、双诱导性免疫治疗双击药物策略通过一个或多个辅助代理的应用及两个不同分子靶标的同时/ 依次抑制来提高治疗效果。
结合PD-1/PD-L1及CTLA-4等靶向治疗，可以产生更高效安全性待期而成为临床试验的重点。
五、肿瘤免疫微环境调节剂近年来，越来越多指向肿瘤相关免疫逃逸机制的新型化合物被发现并在肝癌中尝试使用。
这些化合物包括：IDO 抑制剂、CD40 壳聚糖梭菌和TLR 拮抗剂β（如Resiquimod）、PI3K/mTOR 酶阻断剂以及各种抑制肿瘤侵略和转移的化合物等。
肝癌治疗的最新研究进展
肝癌治疗的最新研究进展肝癌因其高度侵袭性和迅速的转移特性而被称为“癌中之王”，世界上每年有超过70万人死于该病。
肝癌的治疗一直是临床研究的热点之一，随着科技的进步和医学技术的不断改进，肝癌治疗的最新研究进展备受关注，本文将就此展开分析。
一、基因治疗基因治疗是近年来肝癌治疗的一个新兴领域。
具体来说，基因治疗主要通过改变肿瘤细胞内部的遗传物质，阻止癌细胞的生长和转移。
近期，研究人员在动物实验中利用基因治疗成功抑制了肝癌细胞的生长和转移，并取得了显著的治疗效果。
这种治疗方式被认为是肝癌治疗的一种有希望的方案，但其在临床应用上仍面临一系列的挑战，例如基因载体的稳定性等。
二、免疫治疗免疫治疗是近年来备受关注的治疗手段，其主要原理是利用人体免疫系统来对抗肝癌细胞。
目前，免疫治疗的研究方向主要集中在免疫检查点抑制剂的应用上。
这些抑制剂可以抑制肝癌细胞和免疫细胞之间的信号传递，从而使免疫细胞可以更有效地对抗肝癌细胞。
这种治疗方式已经在临床试验中得到了积极的反应，并被认为是一种相对安全且可靠的治疗手段。
三、靶向治疗靶向治疗是一种基于肝癌细胞分子特异性的治疗手段，在其中，针对肝癌细胞表面上的特定分子进行干预，从而减缓或抑制肿瘤的生长和转移。
目前，靶向治疗的研究主要集中在一些重要的信号通路上，例如VEGF信号通路和EGFR信号通路。
研究表明，针对这些信号通路的干预可以使肝癌细胞更加敏感，从而提高患者治疗的有效性。
这种治疗方式已经在临床应用中得到了广泛的应用，而其治疗效果也令人鼓舞。
四、多模式治疗随着科技的不断推进，多模式治疗已成为肝癌治疗的一个重要方向。
其主要原理是通过结合多种治疗手段，例如手术切除、放疗和化疗等，从不同的角度对肝癌进行干预，从而达到最佳的治疗效果。
目前，多模式治疗在临床应用中已经取得了很好的效果，而其治疗效果也比传统的治疗手段更为显著。
总之，肝癌的治疗是一个多方面的复杂过程，而最新的研究进展使得肝癌治疗的效果不断得到改善。
肝癌靶向治疗的新进展与应用
肝癌靶向治疗的新进展与应用肝癌是一种具有高度恶性度的肿瘤疾病，在世界范围内造成了很大的威胁。
肝癌的治疗一直以来都不是很有效，但是近年来，肝癌的靶向治疗逐渐受到关注，取得了很大的进展。
本篇文章将会介绍一些肝癌靶向治疗的新进展和应用，希望能够对读者有所帮助。
一、肝癌靶向治疗的概念肝癌靶向治疗是指通过针对肝癌细胞内某些特定的分子靶点进行干预，从而达到治疗肝癌的目的。
相比于传统化疗，肝癌靶向治疗不但能够减轻患者的痛苦，还能够提高治愈率和生存率，同时还能够降低副作用的发生率。
二、肝癌靶向治疗的新进展随着生物技术和分子生物学的发展，肝癌靶向治疗也取得了很大的进展：1.免疫治疗药物免疫治疗药物是目前最具发展潜力的治疗肝癌的方法之一。
和传统的化疗药物不同，免疫治疗药物不会对患者身体的健康造成严重威胁。
免疫治疗药物可以通过激活患者自身的免疫系统来治疗肝癌，提高治愈率和生存率。
2.基因治疗基因治疗是指将人工制备的基因剪切后再重新组合成可以切入肝癌细胞的细胞中，从而促进肝癌的死亡。
由于基因治疗具有针对性，因此其治疗效果得到广泛的认可。
3.靶向治疗药物靶向治疗药物是一种新型的治疗肝癌的药物，这种药物能够在肝癌细胞内对某些分子进行定向攻击，从而促进肝癌的死亡。
靶向治疗药物具有一定的优势，它不会对患者身体的健康造成严重的威胁，同时还可以提高治愈率和生存率。
三、肝癌靶向治疗的应用肝癌靶向治疗可以通过药物、手术、放射性核素等多种方式进行应用。
其中，药物类肝癌靶向治疗药物的应用得到了最广泛的认可。
1.索拉非尼索拉非尼是一种新型的肝癌靶向治疗药物，已经被应用到临床实践中。
索拉非尼具有很强的抗血管生成和抗肿瘤活性，能够有效地控制肝癌的发展和转移。
2.贝伐珠单抗贝伐珠单抗是一种针对肝癌的免疫治疗药物，具有很强的针对性，并且不会对患者身体的健康造成严重威胁。
贝伐珠单抗可以通过改善患者的免疫系统来治疗肝癌，提高治愈率和生存率。
3.阿帕替尼阿帕替尼是一种针对肝癌的靶向治疗药物，能够对肝癌细胞内的某些分子进行有针对性的攻击，并且不会对患者身体的健康造成严重威胁。
“PD-1+CTLA-4”双免联合冲击肝癌一线，信迪利单抗联合IBI310加入战场
“PD-1+CTLA-4”双免联合冲击肝癌一线，信迪利单抗联合IBI310加入战场近年来，随着各种药物、治疗技术的进展，我们对于中晚期肝癌已经不再像20年前那样手中没有任何武器。
免疫治疗、靶向治疗的出现，使得即使是无法手术的晚期肝癌，也能延长寿命，同时提高生活质量。
免疫药物+靶向药物、双免疫药物的联合也已经被付诸实践。
通过比较免疫治疗在晚期肝癌的研究结果可以发现，双免疫联合疗法显示出可接受的安全性和令人鼓舞的有效性。
2020年3月10日，FDA加速批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于既往接受索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。
这一方案打开了双免联合治疗晚期肝癌治疗的大门。
至此之后，关于PD-1+CTLA-4联合治疗晚期肝癌的研究正式提上日程，包括一线治疗。
度伐利尤单抗联合Tremelimumab一线治疗肝癌III期结果曝阳2021年10月15日，肝癌一线治疗领域备受关注的III期HIMALAYA研究终于公布了高水平阳性结果，与索拉非尼单药治疗相比，度伐利尤单抗+Tremelimumab在一线治疗未接受全身治疗且无法切除的肝细胞癌(HCC)患者时，总生存期(OS)得到了显著统计学意义和临床意义的改善，达到了该研究的主要终点。
此外，度伐利尤单抗单药治疗显示出了不劣于索拉非尼的OS获益，且在数值上优于后者，同时度伐利尤单抗单药也比索拉非尼具有更好的耐受性。
值得注意的是，该研究中采用了与众不同的独特的给药方案——STRIDE方案（T300+D），即患者首先接受一次Tremelimumab （300mg）和度伐利尤单抗（1500mg）的联合给药，然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗（1500mg）单药治疗。
这样的给药方案旨在刺激T细胞激活的同时，减少CTLA-4抗体的毒副作用。
因此，这一创新的给药方案展示出良好的有效性、安全性和耐受性，且并没有增加肝脏毒性。
HIMALAYA研究是第一项在免疫检查点抑制剂基础上联合单次、高启动剂量CTLA4抗体的III期试验，也是双免疫治疗方案首次作为不可切除、治疗选择有限、长期预后差的肝癌患者的一线治疗方案，并改善了患者的OS。
肝癌的靶向药物治疗新进展
肝癌的靶向药物治疗新进展肝癌是一种常见的恶性肿瘤，具有高度侵袭性和复发性。
传统的治疗方法如化疗和手术切除存在一定的局限性。
然而，随着科技的不断发展，肝癌的靶向药物治疗逐渐成为治疗肝癌的新选择。
本文将介绍肝癌靶向药物治疗的新进展。
一、肝癌的靶向治疗方法肝癌靶向治疗是根据肿瘤发生和发展的分子机制进行治疗，通过针对肿瘤细胞内特定分子靶点进行干预，以达到治疗效果。
目前常用的靶向治疗方法主要包括抗血管生成疗法、表面受体抑制剂和细胞信号转导抑制剂。
1. 抗血管生成疗法抗血管生成疗法是通过靶向抑制肝癌血管生成，阻断肿瘤的血液供应，从而达到抑制肿瘤生长和转移的目的。
其中最常用的药物是“索拉非尼”，能够抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）的信号通路，阻断血管生成。
2. 表面受体抑制剂表面受体抑制剂主要作用于肿瘤细胞表面的特定受体，通过靶向抑制特定受体的信号转导途径，达到抑制肿瘤生长和转移的效果。
常见的表面受体抑制剂包括“索拉非尼”和“阿法替尼”，它们能够抑制肝癌细胞表面的受体酪氨酸激酶（RTK）或丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，阻止肿瘤细胞的增殖和转移。
3. 细胞信号转导抑制剂细胞信号转导抑制剂主要是干扰肝癌细胞内的信号传导通路，阻断肿瘤细胞的生长和转移。
常见的细胞信号转导抑制剂包括“埃克替尼”和“吉非替尼”，它们能够靶向抑制肝癌细胞内关键信号通路，如表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2），从而达到抑制肿瘤的目的。
二、肝癌靶向药物治疗的新进展肝癌靶向药物治疗在近年来取得了一系列新的进展，不断提高了肝癌的治愈率和生存率。
1. 结合多靶点的综合治疗近年来，研究人员发现肝癌的发生和发展通常与多个信号通路的异常活化有关，单一靶点的治疗效果有限。
因此，结合多个靶点进行综合治疗成为一种新的策略。
通过联合应用不同的靶向药物，可以同时抑制多个信号通路，提高治疗效果。
研究结果显示，结合应用索拉非尼和埃克替尼的联合治疗在不同程度的抑制肝癌细胞增殖和转移中显示出较好的疗效。
肝癌免疫治疗研究进展
肝癌免疫治疗研究进展肝癌，这两个字在人们心中往往犹如晴天霹雳。
作为一种恶性肿瘤，它给患者和家庭带来的痛苦和压力难以言表。
但好在，随着医学研究的不断深入，肝癌的免疫治疗正给我们带来新的希望。
就拿我的一个朋友的经历来说吧。
他的父亲被诊断出患有肝癌时，整个家庭仿佛瞬间陷入了黑暗的深渊。
一开始，他们尝试了传统的治疗方法，手术、化疗、放疗，能做的都做了，但效果并不理想，病情还是在不断恶化。
那段时间，朋友的脸上总是写满了忧虑和疲惫。
后来，医生建议他们考虑免疫治疗。
这对于他们来说，就像是抓住了一根救命稻草，但同时也充满了未知和担忧。
毕竟，这是一种相对较新的治疗方式。
免疫治疗，简单来说，就是通过激活人体自身的免疫系统来对抗肿瘤细胞。
这可不是什么简单的操作，背后有着一系列复杂而精妙的机制。
比如说，有一种叫做免疫检查点抑制剂的东西。
它就像是一个刹车，平时是用来防止免疫系统过度活跃的。
但肿瘤细胞很狡猾，它们会利用这个刹车，让免疫系统对它们视而不见。
而免疫检查点抑制剂的作用，就是松开这个刹车，让免疫系统重新恢复活力，去攻击肿瘤细胞。
还有一种叫做过继细胞免疫治疗的方法。
这就像是给免疫系统派去了一支精锐部队。
医生从患者体内提取出一些免疫细胞，在体外进行培养和改造，让它们变得更强大，然后再输回患者体内，让它们去和肿瘤细胞战斗。
朋友的父亲接受免疫治疗的过程也并非一帆风顺。
刚开始的时候，出现了一些副作用。
发烧、乏力、皮疹，这些症状让他的身体更加虚弱。
但医生一直密切关注着他的情况，及时调整治疗方案。
经过一段时间的治疗，奇迹真的发生了。
复查的结果显示，肿瘤的大小开始缩小，各项指标也在慢慢好转。
朋友和他的家人激动得热泪盈眶，仿佛在黑暗中看到了一丝曙光。
不过，肝癌的免疫治疗也并非万能的。
它也存在一些问题和挑战。
比如说，不是所有的患者都对免疫治疗有反应，而且治疗的效果也因人而异。
还有，免疫治疗的费用相对较高，给一些家庭带来了沉重的经济负担。
2020-2021肝癌免疫治疗药物汇总及展望(完整版)
2020-2021肝癌免疫治疗药物汇总及展望(完整版)晚期肝细胞癌生存期短，治疗手段有限，靶向药物的应用实现了晚期肝癌系统性治疗的突破，免疫治疗的曙光初现则再次打开了希望之门, 但针对目前免疫药物在肝癌中使用现状及其临床数据，以及免疫药物未来的发展方向许多临床医师心存疑惑。
近日，国际顶级临床肿瘤期刊JAMA 在线发表了综述，系统介绍了近年来用于晚期肝细胞癌治疗的免疫药物和疗效数据，以及生物标志物在肝癌中的应用, 并讨论了针对部分介导肿瘤免疫抑制信号通路的药物联合免疫治疗的策略。
既往治疗捉襟见肘，免疫治疗迎来曙光肝细胞癌(HCC )是发病率和死亡率均很高的恶性肿瘤，晚期HCC 生存时间非常短，治疗手段极为有限。
以索拉非尼(sorafenib )为代表的多激酶抑制剂(mTKI)打破了全身治疗的僵局，目前获批应用于临床的靶向药物还有乐伐替尼(lenvatinib )、瑞戈非尼(regorafenib )、卡博替尼(cabozantinib )和雷莫芦单抗(ramucirumab , VEGFR2单抗)。
靶向治疗对于晚期HCC治疗具有里程碑式的意义，但其疗效仍有很大提升空间，以索拉非尼为例，推动其获批的ID期随机对照"SHARP〃研究表明，索拉非尼对比安慰剂仅仅OS延长了 2.8个月(10.7个月VS 7.9个月)⑴。
晚期HCC 亟需更加有效更多样化的治疗选择。
近几年来，针对程序性细胞死亡蛋受体（PD-1 ）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 （CTLA-4 ）的免疫检查点抑制剂（ICB ）在恶性肿瘤治疗领域获得快速发展，目前已有ICB获批HCC的二线以上治疗，更多的ICB药物正在进行热火朝天的研发或试验中。
本文将汇总近年来用于HCC治疗的ICB和临床数据，以及能预测疗效的生物标志物的应用，并讨论针对已知的介导肿瘤免疫抑制的信号通路在HCC免疫治疗中的策略。
晚期HCC治疗ICB药物及临床数据汇总目前已经被美国FDA批准可用于晚期HCC治疗的ICB的药物主要为帕博利珠单抗（pembrolizumab , PD-1单抗）,那武尤利单抗（nivolumab , PD-1 单抗），伊匹木单抗（ipilimumab , CTLA-4 单抗）和阿替利珠单抗（atezolizumab , PDL-1单抗）。
免疫治疗在肝肿瘤中的应用研究进展
免疫治疗在肝肿瘤中的应用研究进展肝肿瘤是指肝脏内有任何形式的肿瘤，包括原发性肝癌和转移性肝癌。
肝肿瘤是一种严重的肿瘤疾病，常常伴随着高度痛苦和死亡率。
随着现代医学的发展，越来越多的治疗方法已被发现，其中包括传统的放疗和化疗，以及最近发展的免疫治疗。
本文将探讨免疫治疗在肝肿瘤中的应用研究进展。
免疫治疗是一种新型的癌症治疗方法，它通过激活人体自身的免疫系统来攻击癌细胞。
免疫治疗通常采用靶向免疫细胞抗原或靶向免疫细胞表面上的分子来识别癌细胞。
这种方法与传统的放疗和化疗不同，因为免疫治疗不直接杀死癌细胞，而是使免疫系统能够更好地攻击它们。
在肝肿瘤治疗中，免疫治疗的潜力被广泛探讨。
肝肿瘤病人中常常可以找到高水平的癌胚抗原（CEA）和α-胎蛋白（AFP），这是刺激免疫系统的理想目标。
肝肿瘤的免疫治疗方法大致分为两种：一是将人体自身产生的抗体和细胞移植到病人体内，使病人的免疫系统产生肝肿瘤的免疫反应；二是利用生物技术研制出的免疫治疗药物，直接抑制肝癌的生长和转移。
近年来，多项研究表明，免疫治疗在肝癌治疗中的效果非常显著。
研究人员发现，免疫治疗可以刺激Dendritic cells（DCs）和T 细胞，使它们能够有效地破坏肝癌细胞。
同时，免疫治疗也可以增强对癌细胞的感知性，使得肝癌细胞易于被攻击。
具体来说，影响免疫治疗的因素有很多。
这些因素包括肝癌的分子表型、免疫抑制和炎症进程。
由于不同的肝癌病人，其免疫系统反应的强度是不同的，因此，激活不同类型的免疫细胞可能会产生不同的效果。
在肝癌治疗中，如果能合理地选用患者，免疫治疗的措施将会有很大的成功率。
研究表明，免疫治疗在细胞因子表型和抗原特异性中具有巨大的潜力。
尽管有时会对特定群体的病人进行更有效的治疗，但这种方法需要经过更多的临床实验验证。
这就是免疫治疗在肝癌治疗中的应用研究进展。
通过目前的研究，我们可以看到这种方法的潜力和前途。
在未来，有望开发更多的免疫治疗药物，并通过进一步的研究来确定免疫治疗的最佳实践方法。
肝细胞癌靶免治疗药物原发性和继发性耐药后治疗选择
肝细胞癌靶免治疗药物原发性和继发性耐药后治疗选择近年来，针对中晚期肝细胞癌（HCC）的靶向联合免疫治疗取得了显著进展，然而，治疗的有效率仅约为30%，中位无进展生存期为6~9个月，且约20%的病人在初始免疫治疗时即出现耐药现象。
对这些耐药病人后续治疗的选择成为了亟待解决的临床问题。
靶免联合治疗的失败主要表现为原发性耐药和继发性耐药两种情况。
原发性耐药通常与肿瘤免疫原性的降低有关，包括新抗原的低表达、抗原呈递的改变及免疫共抑制信号的表达。
继发性耐药则可能与肿瘤在免疫治疗后向低免疫原性表型的克隆进化有关。
针对这两种耐药机制的治疗策略目前尚未形成标准的临床方案。
HCC的进展模式可以分为肝内进展、肝外进展、肝内新病灶和肝外新病灶，不同进展模式的预后存在显著差异。
肝内进展和肝外新病灶的病人相对有较好的进展后生存期，而新发的血管侵犯则预示着较差的预后。
未来的临床研究和实践需要在免疫微环境的重编程、病因学差异及多学科诊疗的框架下进行更为精准和个体化的治疗布局，特别是针对耐药HCC病人的后续治疗，可联合局部治疗如肝动脉化疗栓塞（TACE）或肝动脉灌注化疗（HAIC）等，以提高病人的生存期。
靶免联合治疗在HCC全病程中的作用正在逐步得到确认，但仍需进一步探索以建立标准的后续治疗策略。
全球范围内，肝细胞癌的发病率和死亡率居高不下，尤其在中国，HCC的发病和死亡病例占全球比例显著。
随着诊断和治疗手段的不断发展，HCC的治疗方式逐渐从单一的外科治疗拓展到包括靶向治疗和免疫治疗在内的综合治疗模式。
近年来，靶向联合免疫治疗在中晚期HCC治疗中取得了重要进展，已成为临床实践中的优先选择。
目前，以靶免治疗为主的全病程管理体系正在逐步建立，多个优化组合方案和方案前移的临床研究正在积极开展。
然而，由于治疗效果的异质性和耐药现象的频发，临床研究和实践仍面临诸多挑战。
本文探讨当前中晚期HCC的靶向联合免疫治疗现状、治疗进展模式、耐药机制及其应对策略，为未来的临床研究和实践提供参考。
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JAMA Oncology May 2019 Volume 5, Number 5.
RESORCE研究：全球多中心随机、双盲、安慰剂对照、III期研究 评估瑞戈非尼治疗经索拉非尼治疗后进展的晚期HCC患者的疗效和安全性
➢ 肝癌诊治概述 ➢ 肝癌分子靶向治疗进展 ➢ 肝癌免疫治疗进展和展望
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2018年全球肝癌流行病学数据
数据来源于国际 癌症研究理事会， 截至2018年10月 10日
A 和 B为肝癌发 病率和流行病学
C为相关的死亡 率
ASR为年龄标准 比率/100,000
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D为2018年世界 范围所有癌症病 例和死亡病例估 算
N Engl J Med 2019;380:1450-62.
2015年中国肝癌流行病学数据
肺/支气管癌 胃癌
食管癌 肝癌
结直肠癌 0
73.33
67.91
47.79
46.6
37.63
50
100
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肺/支气管癌 胃癌 肝癌
食管癌 结直肠癌
0
61.02
49.8
42.2
37.5
19.1
50
100
肝癌主要基因改变和分子水平分级
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肝硬化单一结节肝癌患者的诊断流程
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肝癌患者处理流程和生存获益
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原发性肝癌诊疗规范(2017年版)
肝癌系统治疗进展
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Xxx xxxx 2019.05.30 南宁
MA-M_SOR-CN-0025-1
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SHARP 研究（欧美人群）
多中心，随机双盲与安慰剂对照的3期临床研究，入组602例未接受 系统性治疗的晚期肝细胞癌患者，1：1分配至索拉非尼组和安慰剂组
ORIENTAL 研究（亚洲人群）
多中心，随机双盲与安慰剂对照的3期临床研究，入组226例未接受系 统性治疗的晚期肝细胞癌患者，2：1分配至索拉非尼组和安慰剂组
索拉非尼：10.7个月
安慰剂：7.9个月
HR=0.69（95% CI：0.55-
0.87）
P<0.001
索拉非尼：6.5个月 安慰剂：4.2个月 HR=0.68（95% CI：0.50-0.93）
P=0.014
OS
TTP
Sorafenib
10.7
5.5
Placebo
7.9
2.8
1 Llovet JM. N Engl J Med, 2008, 359(4):378-90. 2.Cheng AL. Lancet Oncol, 2009, 10(1):25-34.
注：BCLC——巴塞罗那临床肝癌；BW——体重；ECOG PS——美国东部肿瘤协作组体能状态评分；EHS——肝外扩散；MPVI——肉眼可见的门静脉侵犯； mRECIST——改良实体瘤疗效评价标准；ORR——客观缓解率；PFS——无进展生存期；PK——药代动力学；TTP——疾病进展时间
主要终点OS
REFLECT研究
• 仑伐替尼并不比索拉非尼价格便宜，事实上其价格是索拉非尼两倍（3）以上。 仑伐替尼情况并不满 足以上任一特定条件
• 作者建议药品监管部门应该公布以非劣效性试验结果获批抗肿瘤新药的理由；且建议非劣效性判定界 值的设定应在独立的临床专家小组的帮助下，有患者的直接参与，最终由监管机构预先确定。
• 因为已有荟萃分析表明，药企赞助的非劣效试验大多是非劣效成立，公共基金赞助的非劣效试验却往 往是非劣效不成立。
对照组(n=76)
主要终点 ✓ PFS/OS 次要终点 ✓ TTUP、TTP、ORR ✓ 安全性
❖ 首次TACE治疗前2-3周接受索拉非尼400mg/天治疗，同时监测耐受性，为了更好的阻断VEGFR，TACE治疗开始后索拉非尼用量为 800mg/d
❖ 每次TACE治疗前2天和治疗后3天中断索拉非尼治疗，以维持器官功能
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FDA基于非劣效性试验结果批准抗肿瘤新药是否开启了危险的先 例？
IF=20.871
• 仑伐替尼和索拉非尼均为每日一次的口服药物，因此服药方便性（4）方面无差异。
• 基于两种产品均已获批的甲状腺癌的临床试验，仑伐替尼的副作用与索拉非尼不尽相同。显然仑伐替 尼并非更安全的药物（2）。事实上，在REFLECT试验中，仑伐替尼组患者严重不良事件的发生率较 索拉非尼组患者更高，但两组患者的生存质量相似（1）。
中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会. 原发性肝癌诊疗规范(2017年版)[J].
目录
➢ 肝癌诊治概述 ➢ 肝癌分子靶向治疗进展 ➢ 肝癌免疫治疗进展和展望
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早/中期肝癌Ⅱ和Ⅲ期临床试验
早期肝癌主要为手术切除后复发的预防和RFA治疗效果改善；中期肝癌主要为TACE联合。
脉主干侵犯的患者
分组方法： • 地域：（亚太或西
方） • MPVI和/或EHS:
（是或否） • ECOG PS: (0 or 1) • BW: (< 60 kg or
≥ 60 kg)
随机分组 1:1
仑伐替尼 (n = 478) 8 mg (BW < 60
kg) 或 12 mg (BW ≥ 60
kg)，每天一次
❖ 当活性病灶大于基线体积的50%时或根据研究者判断，需要重复TACE治疗 ❖ 研究者应每8周对患者进行一次影像学评估
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TACE联合索拉非尼可能成为中期HCC患者的标准治疗方案
研究结果
1.0 0.5
TACE联合索拉非尼
HR 0.59 95%CI: 0.41,0.87 P=0.006 TACE联合索拉非尼
mOS非劣性： 仑伐替尼 vs索拉非尼
次要终点PFS、TTP、ORR
n, (%)
Lenvatinib (n = 478)
Sorafenib (n = 476)
Odds Ratio (95% CI)
ORR 95% CI
115 (24.1) 20.2−27.9
44 (9.2) 6.6−11.8
3.13 (2.15−4.56) P < 0.00001
❖ TACE联合治疗试验中，新发肝内病灶不应被视为疾病进展且不应中断研究。 该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用
晚期肝癌Ⅲ期临床试验
该资料仅供与医疗卫生专业人士进行学术交流使用
Cancers 2018, 10, 412; doi:10.3390/cancers10110412
SHARP和ORIENTAL研究开启晚期HCC靶向治疗新时代
IIa期
• 手术切除 • TACE
IIb期
IIIa期
IIIb期
IV期
• TACE • 手术切除 • 全身治疗(索拉
非尼 /FOLFOX4等)
• TACE • 全身治疗(索拉非
尼/FOLFOX4等) • 手术切除 • 放疗
• 全身治疗(索拉非 尼/FOLFOX4等)
• TACE • 放疗
• 对症治疗 • 舒缓疗护
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Kudo M, Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173.
非劣效临床试验
定义:以阳性药物为对照、以非劣效检验为目的的RCT。
安慰剂
(1) 新药（仑伐替尼）优效安慰剂（至少达到阳性药60%功效） (2) 新药（仑伐替尼）功效非劣效于阳性对照（一步到位！）
CR
6 (1.3)
2 (0.4)
PR
109 (22.8)
42 (8.8)
研究分析：
1. 开放性设计：肿瘤反应，DOT和剂量可能都存在偏移； 2. 非劣效研究：OS HR上限1.06<非劣效界值1.08，达到非劣效结果； 3. 人群选择：与SHARP研究和Oriental研究相比，REFLECT研究排除了预后较差的患者 4. OS是最高级、最客观的研究终点：仑伐替尼PFS / TTP / ORR数值更高，但未转化为最终的OS获益。 5. 安全性：仑伐替尼组AE及3级以上AE发生率更高：高血压，蛋白尿，甲状腺功能减退等不良反应比较隐匿，不易识别。
TTSP 4.1 4.9
Sorafenib Placebo
OS
TTP
6.5m
2.8
4.2m
1.4
TTSP 3.5 3.4
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REFLECT研究
全球多中心，随机、开放性、III 期非劣效性研究 比较仑伐替尼和索拉非尼一线治疗晚期HCC的有效性和安全性，
不可切除的HCC患者(N = 954) • 针对不可切除HCC，先前未接受过系统治疗 • 基于mRECIST评估，≥1个可测量的靶病灶 • BCLC分期B或C • Child-Pugh分级标准A • ECOG PS ≤ 1 • 器官功能正常 • 排除肝占位≥50%，明确的胆管侵犯或门静