西医化疗药物的药理作用机制

西医化疗药物的药理作用机制

(2008-05-06 21:55:21)

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第一节西医抗恶性肿瘤药的药理作用机制

一、抗肿瘤作用的细胞生物学机制

细胞周期（cell cycle）是指亲代细胞有丝分裂结束到下一代有丝分裂结束之间的间隔。有丝分裂后产生的子代细胞，经过长短不等的间隙期，也称DNA合成前期（G1期），进入DNA合成期（S期），完成DNA合成倍增后，再经短暂的休止期，也称DNA合成后期（G2期），细胞又再进入有丝分裂期（M期）。有时细胞周期明显延长，细胞长期处于静止的非增殖状态，称为G0期。G0期细胞与G1期细胞的区别在于前者对正常启动DNA合成的信号缺乏反应。但是，处于G0期的细胞并非死细胞，它们继续合成DNA和蛋白质，还可以完成某一特殊细胞类型的分化功能。这些细胞作为储备细胞，一旦有合适的条件，即可重新进入增殖的细胞群中并补充到组织中。

正常细胞和肿瘤细胞都经历细胞周期。然而，正常组织和肿瘤组织的区别之一，是处于不同细胞周期中的细胞数目不同。处于增殖期的肿瘤细胞在肿瘤全细胞群中的比率称生长比率（growth fraction, GF）。增长迅速的肿瘤GF值较大（接近1），对化疗药物敏感，如急性白血病等；增长缓慢的肿瘤GF值较小（约0.01～0.5），对化疗药物不敏感，如多数实体瘤。体内的肿瘤组织一般早期生长较快，但当肿瘤体积增大到一定程度后，由于缺血、营养不良和血管生成减慢等原因，使其生长变慢。这时通过手术或放射治疗可减轻肿瘤负荷，同时促使剩余的肿瘤细胞重新又进入活跃的增殖状态，也提高了肿瘤对化疗药物的敏感性。

根据各种抗恶性肿瘤药物对各期肿瘤细胞的杀灭作用不同，将抗恶性肿瘤药物分为两大类：

1. 周期特异性药物（cell cycle specific agents, CCSA）是指仅对增殖期某一期细胞有杀灭作用的药物。如抗代谢药（antimetabolites）、拓扑异构酶抑制药（topoisomerase inhabitors）等主要作用于S期细胞，属于S期特异性药物；长春碱类（vinca alkaloids）、紫杉碱类（taxanes）等主要作用于M期细胞，属于M期特异性药物；博来霉素（bleomycin）等主要作用于G2期细胞，属于G2期特异性药物。

2. 周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents, CCNSA）是指一般对增殖期细胞杀灭作用较强，对一部分非增殖期细胞也有杀灭作用的药物。如烷化剂（alkylating agents）、铂类化合物（platinum compounds）、丝裂霉素C（mitomycin C）和放线菌素D（dactinomycin D）等。

二、抗肿瘤药物作用的生化机制

1. 干扰核酸生物合成药物分别在不同环节阻止核酸的生物合成和利用，属于抗代谢药。大多数抗代谢药的化学结构与正常细胞内的某些成分相似。①叶酸拮抗药，可抑制二氢叶酸还原酶，如甲氨喋呤(methotrexate)等；②嘧啶拮抗药，如氟尿嘧啶(fluorouracil)可抑制胸苷酸合成酶，阿糖胞苷(cytarabine)可抑制DNA多聚酶等；③嘌呤拮抗药，可抑制嘌呤核苷酸互变，如巯嘌呤(mercaptopurine)等；④核糖核苷酸还原酶抑制药，如羟基脲(hydroxyurea)等。

2. 干扰蛋白质合成与功能药物可干扰微管蛋白聚合与解聚间的平衡、干扰核糖体的功能或影响氨基酸供应。①微管蛋白抑制药，如长春碱类（vinca alkaloids）和紫杉碱类（taxanes）等；

②干扰核糖体功能的药物，如三尖杉酯碱类（harringtonines）；③影响氨基酸供应的药物，如左旋门冬酰胺酶（L-asparaginase）等。

3. 嵌入DNA干扰转录过程药物可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，从而阻止RNA 的形成，属于DNA嵌入药。如dactinomycin D和阿霉素（doxorubicin）等蒽环类抗生素。

4. 影响DNA结构与功能直接破坏DNA的结构或抑制拓扑异构酶活性，从而影响DNA的复制和修复功能。①烷化剂，如氮芥（mechlorethamine）、环磷酰胺（cyclophosphamide）和塞替派（thiotepa）等；②破坏DNA的铂类化合物，如顺铂（cisplatin）；③破坏DNA的抗生素，如bleomycin和mitomycin C；④拓扑异构酶抑制药如喜树碱类（camptothecine）和鬼臼毒素（podophyllotoxin）衍生物。

5. 影响激素平衡药物通过影响激素平衡从而抑制某些激素依赖性肿瘤。①雌激素类药和雌激素拮抗药；②雄激素类药和雄激素拮抗药；③孕激素类药；④糖皮质激素类药；⑤促性腺激素释放激素抑制药，如亮丙瑞林（leuprolide）、戈舍瑞林（goserelin）等；⑥芳香酶抑制药，如氨鲁米特（aminoglutethimide）、阿那曲唑（anastrazole）等。

第二节恶性肿瘤药应用中的常见问题

一、耐药性

肿瘤细胞对化疗药物的耐药性（resistance）可分为固有性耐药和获得性耐药。某些肿瘤细胞可能天然对药物耐药，即固有性耐药。固有性耐药反映了肿瘤细胞的基因修饰能力，其发生机制可能是药物不能达到使靶点失活的细胞内浓度或者肿瘤细胞缺乏对凋亡机制的反应能力。例如，缺乏p53基因的肿瘤细胞，尽管抗癌药抑制了靶位酶蛋白（如MTX抑制二氢叶酸还原酶），但是这

些肿瘤细胞可能不被G1/S期检测点“捕获”而经历凋亡，而是继续进入细胞周期，形成多基因异常的克隆。获得性耐药是指肿瘤细胞经过化疗药物的细胞毒性作用，尤其是长期小剂量给药后获得的耐药性。发生获得性耐药的生物化学机制有许多方面，例如肿瘤细胞对药物摄取减少；药物活化酶的含量或活性降低；药物灭活酶的含量或活性增加；药物作用靶位酶的含量增高或与药物的亲和力降低；肿瘤细胞的DNA修复能力增加；细胞的代谢替代途径的建立和细胞对药物的排出增加等。

目前，日益受到人们关注的是多药耐药性（multidrug resistance, MDR）。MDR是指恶性肿瘤细胞在接触一种抗癌药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗癌药的耐药性。MDR多出现于天然来源的抗癌药物如长春碱类、鬼臼毒素类、紫杉碱类和蒽环类抗生素。MDR 的机制之一是细胞膜表面的一种名为P-糖蛋白（P-glycoprotein）的糖蛋白表达增加。P-糖蛋白具有膜转运蛋白的许多结构特征,一旦与药物结合，通过ATP供能，能将药物从胞内泵出胞外，致使抗癌药物在细胞内的浓度不断下降，其细胞毒性作用因此减弱或消失。编码此蛋白的MDR基因在发生MDR的肿瘤细胞内有明显的扩增。表49-1列举了肿瘤细胞产生耐药性的一些机制。

二、抗恶性肿瘤药的联合应用

人们期望的最佳化疗效果是杀灭所有的恶性细胞，即达到根治。但目前可能治愈的恶性肿瘤仅有急性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、睾丸癌和绒毛膜上皮癌等。按照化疗药物杀灭肿瘤细胞遵循“一级动力学”即按比率杀灭的原理，根治性化疗必须由作用机制不同、毒性反应各异、而且单药使用有效的药物组成联合化疗方案，运用足够的剂量和疗程，尽量缩短间隙期，以求完全杀灭体内的肿瘤细胞。其他不能根治的恶性肿瘤也需在局部治疗（手术治疗和放射治疗）的基础上，联合用药以期提高病人的生存率，改善生活质量，延长寿命。联合用药的优点是：①使用毒性反应可以耐受的最大有效剂量，最大程度杀灭细胞；②抗瘤谱扩大；

③延缓耐药性的产生。联合用药的一般原则如下：

（一）从细胞增殖动力学考虑

1. 招募（recruitment）作用即设计细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物的序贯应用方法，驱动更多G0期细胞进入增殖周期，以增加肿瘤细胞杀灭数量。其策略是：①对增长缓慢的实体瘤，可先用细胞周期非特异性药物杀灭增殖期和部分G0期细胞，使瘤体缩小并驱动

G0期细胞进入增殖周期，继而用细胞周期特异性的药物杀灭之。②对增长快的肿瘤如急性白血病等，宜先用细胞周期特异性药物杀灭大量处于增殖周期的恶性肿瘤细胞，再用细胞周期非特异性药物杀伤其他各时相的细胞。待G0期细胞进入细胞周期时，再重复上述疗法。

2. 同步化（synchronization）作用即先用细胞周期特异性药物如hydroxyurea，将肿瘤细胞阻滞于某时相如G1期，待药物作用消失后，肿瘤细胞即同步进入下一时相，再应用作用于后一时相的药物。

（二）从药物作用机制考虑联合应用作用于不同生化环节的抗恶性肿瘤药物，可使疗效提高。如联合应用methotrexate和mercaptopurine，两药分别作用于同一代谢过程的不同靶点。

（三）从药物毒性考虑

1. 减少毒性的重叠如大多数抗恶性肿瘤药有抑制骨髓作用，而prednisone和bleomycin等无明显抑制骨髓作用，将他们与其他药物合用，以提高疗效并减少骨髓抑制的发生。

2. 降低药物的毒性如用mesna可预防cyclophosphamide引起的出血性膀胱炎；用leucovorin 可减轻methotrexate的骨髓毒性。

（四）从药物的抗瘤谱考虑联合应用对同一种肿瘤有效的药物可以增强抗瘤作用。

（五）从药物的药动学特点考虑联合用药

三、抗恶性肿瘤药的毒性反应

目前临床使用的细胞毒抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞和正常细胞尚缺乏理想的选择作用，即药物在杀伤恶性肿瘤细胞的同时，对某些正常的组织也有一定程度的损害。毒性反应限制了药物的使用剂量，同时亦影响了患者的生命质量。抗恶性肿瘤药的毒性反应可分为近期毒性和远期毒性两种。近期毒性又可分为共有的毒性反应和特有的毒性反应。前者出现较早，大多发生于增殖迅速的组织，如骨髓、胃肠道粘膜和毛囊等，因此出现了骨髓抑制、恶心、呕吐、胃炎及脱发等常见不良反应；后者发生较晚，常发生于长期大量用药后，可累及心、肾、肝等重要器官。远期毒性主要见于长期生存的患者，包括第二个原发恶性肿瘤、不育和致畸。