他克莫司及其化合物结构式
他克莫司及其化合物结构式
他克莫司（Tacrolimus），也称作他卡松或他克莫思，是一种免疫抑
制剂，用于预防器官移植排斥反应。
它主要通过抑制免疫系统的活性来降
低器官移植患者的免疫反应，从而减少器官移植失败的风险。
他克莫司的化学式为C44H69NO12，它是一种大环内酯类化合物。
下
面将详细介绍其结构式及化合物。
他克莫司的结构式如下：
O
H3C-C-CH3
H3C-C-H
O
H2C-C-O-CH3
OH
从结构式可以看出，他克莫司由一个大环内酯结构和一个侧链结构组成。
大环内酯结构包括两个七元碳环，一个酰基和一个酮基。
侧链结构包
括一个烷基，其中又包含一个醚基和一个羟基。
这些结构决定了他克莫司
的免疫抑制效应。
他克莫司的大环内酯结构与其他大环内酯类免疫抑制剂如环孢素类似，但具有一定差异。
与环孢素类抑制剂相比，他克莫司的大环内酯结构中的
酰基和酮基部分有所不同，这使得他克莫司的分子更紧凑，能够更有效地
与免疫系统的目标结合。
他克莫司的侧链结构能够与患者的免疫系统中的特定蛋白质结合，从
而干扰免疫细胞的信号传导过程。
这种干扰阻止了免疫细胞释放细胞因子，减少了炎症反应和免疫系统的活性。
这样一来，他克莫司可以有效地抑制
器官移植患者的免疫反应，降低排斥反应的发生率。
他克莫司的免疫抑制效应使得它在器官移植术后的治疗中被广泛使用。
它可以预防器官移植排斥反应的发生，并提高移植器官的存活率。
此外，
他克莫司还可以用于治疗一些自身免疫性疾病，如顽固性干燥综合症和银
屑病。
然而，他克莫司也有一些副作用，如肾毒性和神经毒性等。
因此，在
使用他克莫司时需要密切监测患者的肾功能和神经系统反应。
总结来说，他克莫司是一种重要的免疫抑制剂，用于预防器官移植排
斥反应。
它的化学结构包括一个大环内酯结构和一个侧链结构，这些结构
决定了它的免疫抑制效应。
虽然他克莫司能有效降低排斥反应的风险，但
副作用也需要引起重视。
医生会根据患者的具体情况，权衡其治疗效果和
副作用，做出使用他克莫司的决策。
普乐可复（Tacrolimus Capsules）说明书
核准日期：2007年05月24日修改日期：2011年11月05日2014年01月02日2015年04月21日2017年02月24日2019年01月17日2020年01月13日2020年08月17日2022年03月19日2022年08月15日2023年06月01日他克莫司胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用由于免疫抑制，发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤，尤其是皮肤癌的风险增加；对细菌、病毒、真菌和原虫感染包括机会性感染在内的易感性增加。
本品应由有免疫抑制治疗和器官移植病人管理经验的医师处方。
服用本品的患者应由配备足够实验室设备和医护人员的医疗机构进行随访。
负责维持治疗的医师应掌握进行随访所需的全部信息。
【药品名称】通用名称：他克莫司胶囊商品名称：普乐可复英文名称：Tacrolimus Capsules汉语拼音：Takemosi Jiaonang【成份】化学名称：[3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-六-癸氢-5,19-二羟基-3-[2-(4-羟-3-甲氧环己基)-1-甲基乙烯基]-14,16-二甲氧-4,10,12,18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15,19-环氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂环二十三碳烯-1,7,20,21(4H,23H)-四酮,一水合物。
化学结构式：分子式：C44H69NO12·H2O分子量：822.03辅料：羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、一水乳糖、硬脂酸镁【性状】0.5mg：浅黄色硬质胶囊，内容物为白色粉末。
1mg：白色硬质胶囊，内容物为白色粉末。
【适应症】预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应。
治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。
大环内酯类免疫抑制剂他克莫司的生物合成机制研究进展_陈单丹
Chinese Journal of Organic Chemistry
综述与进展
REVIEW
大环内酯类免疫抑制剂他克莫司的生物合成机制研究进展
陈单丹 a,b 岑沛霖 a 刘 文 b 徐志南*,a
(a 浙江大学化工系生物工程研究所 杭州 310027) (b 中国科学院上海有机化学研究所 生命有机国家重点实验室 上海 200032)
摘要 他克莫司(FK506)是一种来源于土壤链霉菌的大环内酯类免疫抑制剂, 由典型的聚酮合酶(PKS)-非核糖体肽合 成酶(NRPS)杂合系统负责催化其生物合成. 他克莫司的化学结构特殊, 包括骨架环的哌啶单元、4-羟基-3-甲氧基环己 基官能团, 以及甲氧基和烯丙基侧链. 近年来, 关于他克莫司的生物合成机制, 特别是其特殊前体的形成途径的研究 发展迅速. 对他克莫司生物合成的酶学基础进行了系统性地综述, 重点总结了其前体形成机制的研究新进展. 关键词 他克莫司; FK506; 生物合成; 聚酮合酶; 非核糖体肽合成酶; 前体; Nhomakorabea途径特异性
同位置都包含两个甲氧基侧链. 两者的唯一差别在于他 克莫司含有一个罕见的烯丙基侧链, 而子囊霉素在相应 位置是乙基官能团.
他克莫司、子囊霉素和雷帕霉素都是来源于土壤链 霉菌的大环内酯类天然产物, 而编码这类次级代谢产物 生物合成的相关基因在链霉菌基因组中往往成簇存在. 1995 年, Leadlay 课题组[5]首次报道了 Streptomyces hygroscopicus NRRL5491 中的雷帕霉素基因簇[5]; 1997 年, Motamedi 等[6]报道了 Streptomyces sp. MA6548 中的部 分他克莫司基因簇; 2000 年, Reeves 课题组[7]首次报道 了 Streptomyces hygroscopicus var. ascomyceticus ATCC14891 中的子囊霉素基因簇; 2011 年, Yoon 课题组[8]报 道 了 三 株 链 霉 菌 Streptomyces sp. KCTC11604BP, Streptomyces sp. ATCC55098(MA6858)和 Streptomyces kanamyceticus KCTC9225 中的完整的他克莫司基因簇. 这些基因簇信息的获得极大地推进了他克莫司、子囊霉 素和雷帕霉素生物合成机制的研究.
他克莫司(tacrolimus)
他克莫司(tacrolimus)作者：来源：《上海医药》2020年第26期1概述他克莫司是公认的窄治疗指数药物（NTIDs）之一，并为中国、日本和加拿大等国家的NTIDs目录所收载[1-2]。
在临床工作中，他克莫司也属于常用的NTIDs[3]。
他克莫司为钙调磷酸酶抑制剂，1994年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于肝脏移植，1997年被批准用于肾脏移植，1999年在我国上市[4-5]。
他克莫司可抑制T细胞内钙依赖性信号转导通路，从而阻止一系列淋巴因子的基因转录，常用于预防肝脏和/或肾脏移植术后移植物排斥反应[6]。
该药为我国医保用药[7]，目前已成为肝脏移植和肾脏移植受者的主要免疫抑制剂[8-9]。
2009年，改善全球肾脏病预后（KDIGO）指南推荐他克莫司为肾移植术后一线基础用药[10]。
2安全用药提示2.1替换使用有关替换使用的研究发现，他克莫司仿制药与原研药的理化特性和药代动力学参数不同；此外，替换为仿制药后需要更频繁地进行剂量调整，且排斥反应的发生率及处理排斥反应的医疗成本均相应增加[11-17]。
在实体器官移植受者中，支持免疫抑制剂仿制药与原研药临床等效的数据有限。
而且，在仿制药彼此之间并未进行生物等效性研究，临床实践中多个不同免疫抑制剂仿制药之间的替换是另一大隐患[18]。
因此，《加拿大实体器官移植免疫抑制剂仿制药的应用观点》[18]、《美国肾脏病白皮书（移植中的药物替换）》[19]、《欧洲器官移植学会咨询委员会免疫抑制剂仿制品替代应用的建议》[20]、《他克莫司个体化治疗治疗药物监测专家共识》[21]等多国权威指南/共识，对于免疫抑制仿制药的临床应用都持谨慎观点。
2.2警示對他克莫司或其他大环内酯类药物过敏者禁用，对他克莫司任何成分过敏者也禁用[6]。
2.3治疗监测他克莫司作为NTIDs，其半衰期个体差异大：健康受试者全血平均半衰期约为43 h；成人和儿童肝脏移植患者，平均半衰期分别为11.7 h和12.4 h；而成人肾移植患者为15.6 h。
他克莫司软膏说明书
普特彼（他克莫司软膏）说明书普特彼适用于因潜在危险而不宜使用传统疗法、或对传统疗法反应不充分、或无法耐受传统疗法的中到重度特应性皮炎患者，作为短期或间歇性长期治疗。
普特彼适用于因潜在危险而不宜使用传统疗法、或对传统疗法反应不充分、或无法耐受传统疗法的中到重度特应性皮炎患者，作为短期或间歇性长期治疗。
【药品名称】通用名：他克莫司软膏商品名：普特彼英文名：Tacrolimus Ointment汉语拼音：Ta Ke Mo Si Ruan Gao本品主要成分及其化学名称为：他克莫司，[3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*, 9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25, 26,26a-十六氢-5,19-二羟基-3-[2-(4-羟基-3-甲氧环己基)-1-甲乙烯基]-14,16-二甲氧基-4,10,12,18-四甲基-8-(2-丙烯基)-15,19-环氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧杂氮杂环二十三碳烯-1,7,20,21(4H,23H)-四酮，一水合物。
【性状】本品为白色至淡黄色软膏。
【处方组成】每克本品含他克莫司0.03%或0.1%(w/w)，软膏基质为矿物油、石蜡、碳酸丙烯酯、白凡士林和白蜡。
【适应症】本品适用于因潜在危险而不宜使用传统疗法、或对传统疗法反应不充分、或无法耐受传统疗法的中到重度特应性皮炎患者，作为短期或间歇性长期治疗。
0.03%和0.1%浓度的本品均可用于成人，但只有0.03%浓度的本品可用于2岁及以上的儿童。
【用法与用量】成人0.03%和0.1%他克莫司软膏在患处皮肤涂上一薄层本品，轻轻擦匀，并完全覆盖，一天两次，持续至特应性皮炎症状和体征消失后一周。
封包疗法可能会促进全身性吸收，其安全性未进行过评价。
本品不应采用封包敷料外用。
皮肤科常用药物说明
1药品信息【药品名称】他克莫司软药品包装正面图片膏【常用名称】普特彼【英文名称】 Tacrolimus Ointment【汉语拼音】 Ta Ke Mo Si Ruan Gao【拼音码】ptptkmsrg【规格】10g:3mg(0.03%)； 10g:10mg(0.1%)【剂型】软膏【【主要成分】他克莫司【性状】本品为白色至淡黄色软膏。
【处方组成】每克本品含他克莫司0.03%或0.1%(w/w)，软膏基质为矿物油、石蜡、碳酸丙烯酯、白凡士林和白蜡。
【有效期】 30个月【贮藏】室温25℃保存；允许的温度范围是15-30℃。
【批准文号】进口药品注册证： H20040735; H20040736编辑本段适应症适用于因潜在危险而不宜使用传统疗法、或对传统疗法反应不充分、或无法耐受传统疗法的中到重度特应性皮炎患者，作为短期或间歇性长期治疗0.03%和0.1%浓度的本品均可用于成人，但只有0.03%浓度的本品可用于2岁及以上的儿童。
目前皮肤科用于治疗：特应性皮炎（AD），银屑病，白癜风，单纯糠疹，硬化萎缩性苔藓，激素依赖皮炎，龟头炎，接触性皮炎，系统性红斑狼疮，蕈样肉芽肿！可能对下列疾病有效：扁平苔藓、血管炎、硬皮病、皮肌炎、毛囊角化病、鱼鳞病、斑秃、结节病等。
编辑本段用法用量成人 0.03%和0.1%他克莫司软膏在患处皮肤涂上一薄层本品，轻轻擦匀，并完全覆盖，一天两次，持续至特应性皮炎症状和体征消失后一周。
封包疗法可能会促进全身性吸收，其安全性未进行过评价。
本品不应采用封包敷料外用。
儿童 0.03%他克莫司软膏在患处皮肤涂上一薄层本品，轻轻擦匀，并完全覆盖，一天两次，持续至特应性皮炎症状和体征消失后一周。
封包疗法可能会促进全身性吸收，其安全性未进行过评价。
普特彼(他克莫司软膏) 不应采用封包敷料外用。
编辑本段注意事项【禁忌】对他克莫司或制剂中任何其他成分有过敏史的患者禁用本品。
【注意事项】 1、外用本品可能会引起局部症状，如皮肤烧灼感（灼热感、刺痛、疼痛）或瘙痒。
罗氏中文说明书：他克莫司检测试剂盒(电化学发光法)说明书
【产品名称】通用名称：他克莫司检测试剂盒（电化学发光法）英文名称：Tacrolimus【包装规格】100测试/盒【预期用途】主要用途主要用于定量测定人全血中他克莫司的含量。
本检测有助于接受他克莫司治疗的心、肝、肾移植病人的治疗。
电化学发光免疫测定试剂“ECLIA”，适用于罗氏Elecsys 和cobas e免疫测定分析仪。
临床应用他克莫司（又称KF506）是一种大环内酯类抗生素，1984年在日本被发现，是链霉菌属的代谢产物1.2,3。
研究表明他克莫司的免疫抑制活性是环孢霉素的10-100倍。
4他克莫司产生免疫抑制效应的主要原理在于它可以抑制T细胞的激活和增殖。
细胞内的他克莫司可结合一种抑免蛋白FK506-结合蛋白（FKBP-12），这种免疫复合物可抑制磷酸酶的活性。
5抑制磷酸酶可限制激活的T细胞（NFAT）的核因子的去磷酸化和核转位，由此调节包括IL-2、IL-4、TNF-α和γ-干扰素在内的多种细胞因子的转录，进一步限制淋巴细胞的激活和增殖。
6,7,8,9,10他克莫司具有很高的亲脂性，吸收不完全并且不稳定。
吸收后，他克莫司高效结合蛋白和红细胞，血浆中99%的药物都与白蛋白或α-1-糖蛋白结合。
11他克莫司的生物利用度和代谢主要受细胞色素P450药物代谢同工酶CYP3A4和CYP3A5以及流出泵P-糖蛋白的影响，在表达和功能方面在同一个体以及不同个体之间都变现出明显的差异。
12,13,14他克莫司在同一病人和不同病人间都表现出很大的变异性，无论剂量高低都可能出现严重不良反应。
他克莫司浓度不足可能导致对抑制器官的排异反应。
浓度过高又可导致严重不良反应。
他克莫司的主要不良反应包括肾毒性、神经毒性、胃肠道损害、糖尿病、高血压病和恶性肿瘤。
15,16为了让每个病人的体内药物浓度都维持在狭窄的治疗窗范围内，治疗药物监测的应用和浓度控制下给药作为标准临床实践的一部分已在临床上应用多年，它也是病人治疗的主要手段。
推荐精选免疫抑制剂他克莫司
尿液 排出 2%
原形 1%
胆汁 排泄 97%
18
主要内容
结构特点、性质 药物发展史 药理作用及作用机制 不良反应分析 药物相互作用 药动学研究 基因组学与个体化给药 血药浓度监测方法概述
生物利用度：儿童7-55%； 成人7-32%；平均口服生 物利用度20-25%
服用方法：宜空腹或至少进食前1小时 或进食后2小时服用达到最大吸收。
15
HDL 血浆蛋白
白细胞
药代动力学—分布
LDL VLDL 及 游离他克莫司
各占0.14%
红细胞 85~95%
16
分布对他克莫司不良反应的影响
他克莫司常见不良反应
9
不良反应临床分析
方法：检索 维普 中文科技期刊数据 、万方数据库及中国期 刊 全文数据库 (2000-2013年) 的他克莫司不良反应相关文献，对 患者性别年龄他克莫司血药浓度不良反应发生时间临床 表现处 置及转归进行汇总最后对引起不良反应的诱发因素进 行分析和 讨论
结果：共纳入中文文献37篇涉及病例59例主要包括：药物性肝 损伤、肾功能不全、认知障碍、高钾血症、高血糖、贫血等23 种不良反应类型,涉及的诱发因素主要有血药浓度偏高、药物相 互作用、机体病理生理状态、不同治疗阶段个体化差异等，其 中他克莫司血药浓度过高为不良反应发生的主要原因
Konishi H, Drug Test Anal.2014, 6
24
他克莫司在肾小球疾病中的个体化治疗指南
疾病
原发性FSGS
经验治疗起始剂 量
0.15mg/kg/d
CYP3A5*3/*3 (GG)
他克莫司
FK506的临床应用与血药浓度检测一、概述FK506(商品名为tacrolimus，普乐可复)是从土壤真菌中提取的一种大环内酯类抗生素，常温下呈白色结晶或晶状粉末。
分子式C44H69NO12.H2O，分子量为822.05道尔顿。
因该药在水中的溶解度低，制造时与水溶性多聚物（羟丙基甲基纤维素）制成固体扩散剂，口服吸收具有较好的稳定性，半衰期 5－8小时（1-5）。
该药1989年开始用于临床，1995年经FDA获准后在美国正式使用。
FK 506 与FK 506受体结合后抑制了磷酸酶的活性，从而抑制核调蛋白和 T细胞活化因子(如白介素-2)、原癌基因和细胞因子相应受体(如白介素-2受体)的表达。
在体外试验中，FK 506抑制混合淋巴细胞反应的作用强度比环孢素强一百倍（6、7）。
1996年在西班牙举办的世界移植大会中， Hoof f 等报告提示 FK506 能明显减低急性排斥反应，耐激素排斥反应，以及慢性排斥反应的发生率。
应用 FK 506 除震颤发生率较高外，未见发生多毛并发症，齿龈增生、痤疮和心律失常发生率也明显低于环孢素组。
Woodle等报告应用 FK506治疗移植肾顽固性急性排斥反应,认为FK506 能有效逆转难治的急性排斥反应，有低排斥反应发生率和较好的人肾成活率。
根据美国匹兹堡大学报告，在使用环孢素无效的援救疗法中，肝移植患者应用FK506 有87％的成功率，而肾移植患者有74％成功率(8、9)。
二、药代动力学FK506的吸收在个体之间相差较大，而且受食物的影响，其生物利用度的变化也较大，在5%-67%（平均20%）之间。
达到血高峰浓度需要0.5-6小时（平均1.5小时）。
FK506在体内分布广泛，进入体内后大部分分布于血液之外的组织中，半衰期4-41小时（平均5－8小时）。
口服后达到稳态血浓度一般要3天（10）。
药物的吸收与影响因素FK506是一种难溶于水的药物，不易通过胃肠道吸收。
常用羟脯氨酸甲基纤维素制备成固体分散状以供临床使用。
一种他克莫司缓释制剂药物组合物及其制备方法[发明专利]
(10)申请公布号(43)申请公布日 (21)申请号 201410704817.7(22)申请日 2014.11.27A61K 9/52(2006.01)A61K 31/436(2006.01)A61K 47/48(2006.01)A61K 47/38(2006.01)A61K 47/32(2006.01)A61P 37/06(2006.01)(71)申请人四川海思科制药有限公司地址611130 四川省成都市温江区成都海峡两岸科技产业开发园百利路136号(72)发明人孟雪新 汪顺洪 任东 冯卫范俊迈(54)发明名称一种他克莫司缓释制剂药物组合物及其制备方法(57)摘要本发明提供一种他克莫司缓释胶囊药物组合物及其制备方法，缓释颗粒由包括如下重量份的原料制成：他克莫司0.5~2.5，β-环糊精或羟丙基-β-环糊精，润滑剂1~2，骨架缓释材料75~85，填充剂0~12，所述的骨架缓释材料为羟丙甲基纤维素，丙烯酸树脂和乙基纤维素中的一种或一种以上，其中丙烯酸树脂和乙基纤维素总和为21~30。
先制备他克莫司环糊精包合物，然后与骨架缓释材料混合均匀，加入粘合剂制得软材，过6~24目筛，制湿颗粒，干燥，整粒，加入润滑剂，混匀后装胶囊得成品。
本发明解决了在提高他克莫司溶解性的同时缓慢平稳释放他克莫司的问题。
(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书1页 说明书6页CN 105687162 A 2016.06.22C N 105687162A1.一种他克莫司缓释胶囊药物组合物，其特征在于所述组合物由包括如下重量份的原料制成：他克莫司 0.5~2.5β-环糊精或羟丙基-β-环糊精 3~15润滑剂 1~2骨架缓释材料 75~85填充剂 0~12粘合剂适量所述的骨架缓释材料包括羟丙甲基纤维素，任选地，还包括丙烯酸树脂和乙基纤维素中的一种或两种，当同时包括丙烯酸树脂和乙基纤维素时，丙烯酸树脂和乙基纤维素的重量和占骨架缓释材料总重量的21%~40%。
他克莫司合成途径
他克莫司合成途径
他克莫司是一种细胞免疫抑制剂，用于治疗自身免疫性疾病和某些肿瘤。
它通过抑制T淋巴细胞的活性来发挥其抗肿瘤作用。
他克莫司的合成途径如下：
起始步骤：首先需要从米曲霉中分离得到一种叫做羊毛甾醇的化合物作为前体物质。
转化步骤：将羊毛甾醇转化为他克莫司的关键步骤是通过酶促反应将其转化为中间产物羊毛甾醇-6-磷酸酯（MSP）。
这个过程需要在含有特定酶的溶液中进行。
氧化步骤：在氧化过程中，MSP被氧化成他克莫司。
这个过程通常使用过氧化氢或高锰酸钾等氧化剂进行。
精制步骤：最后一步是利用化学方法将粗制的他克莫司产品进行纯化，以获得高质量的产品。
需要注意的是，具体的合成途径可能因生产厂家和品牌而有所不同。
但总体而言，他克莫司的合成过程涉及到多个酶促反应和氧化步骤，最终生成他克莫司分子。