药品上市后安全性评价的真实世界研究
药品上市后安全性研究方法学进展
Adjusted for socioeconomic status
Ann Intern Med 2002;137;290
25
BMJ 2004:329;869
研究设计和分析方法—信号检验
Do the results of well-designed observational studies systematically differ from results of RCT?
• 相对比值比(Relative Rate, RR) --FDA
眼葡萄膜炎与利福布丁
信号的挖掘
眼葡萄膜炎 所有其他事件 合计
利福布丁
41
所有其他药物 754
14 591 958
55 592 712
• 比例报告比(PRR)=
(41/55)/(754/ 592 712)=586 Chi-Square(1df)=22 740 ,P＝0.0000
“Higher socioeconomic status is associated with lower rates of cardiovascular disease and higher rates of HRT.”
药品上市后研究方案
药品上市后研究方案
药品上市后的研究方案包括以下几个方面：
1. 药物的安全性评价：在药品上市后，需要继续监测和评估药物的安全性。
这可能包括对严重不良事件的监测、药物与其他药物的相互作用研究，以及针对特定患者群体的安全性评估。
2. 药物的疗效评价：药品上市后，研究人员可能需要开展疗效评价研究，以验证药物的治疗效果。
这可能是通过临床试验或观察性研究进行的。
3. 药物的使用评价：药品上市后，需要对药物在实际临床应用中的使用情况进行评估。
这可能包括药物的合理使用评价、药物的不良反应监测，以及对患者的治疗效果进行追踪和评估。
4. 药物的新适应症研究：在药品上市后，研究人员可能会开展对药物新适应症的研究，以扩大药物的适应症范围。
需要注意的是，药品上市后的研究方案需要遵循相关的法规和伦理要求，确保研究的科学性和道德性。
此外，药品上市后的研究方案还需要根据具体药物和市场需求进行制定，因此可能因药物特性和市场环境而有所不同。
詹思延-上市后药品安全性研究
常用研究方法
原始研究
研究方法
二次研究
对于药物安全性 的判断是个人和/ 或社会对某种风 险可接受性的价 值判断
观察性研究
实验研究 Meta-分析 系统综述 非系统综述 评论 指南 决策分析 经济学分析 随机对照试验 非随机对照试 验
描述性研究
分析性研究
横断面研究 病例报告，病例系 列 生态学研究 监测
看不到的： •人群使用 •人群疗效 •生命质量 •合并症,并发症 •药物经济学 •新适应症 •新ADR,尤其C型 •合并用药 •长期使用的效果及ADR.
上市后风险评估 药物上市后监测和药物流行病学研究
组织机构的诞生标志学科的形成
药物流行病学 pharmacoepidemiology
1968年WHO制订了一项由10个国家参加的国 际药品不良反应监测试验计划，并于1970年 正式成立WHO药品不良反应监测中心。 由于研究的视角从临床拓展到广大的用药人 群，药物流行病学这门应用科学于20世纪80 年代应运而生。 国际药物流行病学学会（The International Society of Pharmacoepidemiology，ISPE）于 1989年正式成立。 我国也于1995年成立了中国药学会药物流行 病学分会。
3. 总体贡献
(1)确保用药安全 (2)履行伦理和法律的义务
进行药物流行病学研究的理由（Strom)
3 法律层面 未雨绸缪，应对将来可能发生的产品责任诉讼 4 临床层面 (1) 验证假设 A 验证与药物结构相关的问题 B 验证源于上市前或临床前人体数据有关的问题 C 验证源于自发报告的有关问题 D 为了更好地确定不良反应发生的频率 (2) 产生假设---依赖于: A 是否为新的化合物 B 该类别的安全谱 C 在同类别中该药物的相对安全性 D 处方组成 E 所治疗的疾病,包括: (a)持续时间 (b)患病率 (c)严重性 (d)是否有其它治疗方法
国内外药品上市后安全性研究的报告规范要求比较
国内外药品上市后安全性研究的报告规范要求比较国内外药品上市后安全性研究的报告规范要求比较随着医药技术的不断发展和药物研发的日益完善，越来越多的新药品被引入市场。
然而，药物的安全性和有效性一直是一个重要的研究方向。
为了确保药物在上市后的使用安全，各国都对药品上市后的安全性进行研究，并制定了相应的报告规范要求。
本文将比较国内外药品上市后安全性研究的报告规范要求，探讨它们的异同之处。
首先，我们来看国内药品上市后安全性研究的报告规范要求。
在我国，药品上市后的安全性研究主要由中国食品药品监督管理局（CFDA）负责监管。
根据2015年颁布的《药品上市许可证申报与批准技术导则》，药品上市后需要进行不同阶段的临床研究和监测，以评估药物的安全性和有效性。
研究者需要提交严格的研究计划和报告，包括药物的研究设计、样本容量、监测方法和数据分析等方面的详细信息。
此外，CFDA还要求研究者将研究结果及时向监管机构报告，并定期进行安全性评估和报告更新。
相比之下，国外的药品安全性研究报告规范要求在一定程度上更加细致和严谨。
例如，美国食品药品管理局（FDA）发布的《药物开发过程中安全性评价指南》对药品上市后的安全性研究提出了更为具体的要求。
根据该指南，药品的上市后安全性评估应包括对药物的不良事件报告、药物剂量反应关系、药物相互作用、特殊人群（如儿童、孕妇、老年人等）的使用适应性等方面的研究。
FDA要求研究者提供更为详细的报告，包括研究方法、研究结果、数据分析和统计学处理等方面的信息。
与国内外的药品安全性研究报告规范要求相比，有一些共同的特点。
首先，规范要求研究者提供详细的研究计划和报告，包括样本容量、研究设计、监测方法等方面的信息。
其次，对于不同人群的安全性评估也是一个重要内容，包括特殊人群（如儿童、孕妇等）和患有特定疾病的患者。
此外，规范要求研究者及时向监管机构报告研究结果，并进行定期的安全性评估和报告更新。
尽管国内外药品上市后安全性研究的报告规范要求在细节上存在一些差异，但其核心目标都是确保药品的安全使用。
药品上市后的临床试验安全评价研究
药品上市后的临床试验安全评价研究随着医学技术的不断创新和提高，越来越多的新药品被研制出来并上市。
在上市前的临床试验中，药品的疗效和安全性已经得到了初步验证。
然而，随着药品上市后的使用范围扩大，有些药品的不良反应和副作用可能会在更广泛的人群中出现。
因此，药品上市后的安全评价也变得十分重要。
本文将探讨药品上市后的临床试验安全评价研究。
一、药品上市后的安全评价概述药品上市后的安全评价主要是针对药品的不良反应和副作用进行评价。
根据药品的使用情况和疗效效果，对其可能产生的不良反应和副作用进行评估，并做出风险分析。
如果发现药品安全性存在问题，需要及时采取措施进行修正或撤掉上市资格。
药品上市后的安全评价通常需要进行多个环节的评估和监测。
具体包括：1. 监测药品的不良反应和副作用：医药部门会设立相应的监测系统，对药品的使用情况进行跟踪和记录，发现不良反应和副作用及时报告。
2. 研究药物的安全性：通过对药品的化学成分、剂量、使用频率等进行分析，评估药品的安全系数和风险性。
3. 评估药物与其他药品的相互作用：有些药品在与其他药品同时使用时会产生相互作用，可能会导致严重的不良反应和副作用，因此需要进行相应的评估和监测。
二、药品上市后的临床试验安全评价药品上市后的临床试验安全评价是药品安全性评价的重要环节之一。
临床试验是在药品上市前进行的，而药品上市后的临床试验是在药品正式上市后的使用中进行的。
通常包括以下几个方面：1. 现场监测：现场监测是指对药品实际使用情况的现场观察和监测。
通过与患者的交流和询问，了解药品使用的情况和可能的不良反应和副作用。
2. 回顾性研究：回顾性研究是指对过去使用过某种药品的患者进行回顾性的评估和分析，以了解药品的安全性和不良反应。
3. 随机化对照研究：随机化对照研究是指将使用药品的患者与不使用药品的患者进行随机对照，以比较不同组别之间的疗效和安全性。
4. 人群研究：人群研究是指对某个特定人群（如儿童、老年人、孕妇等）使用某种药品的情况进行研究和分析，以了解该药品在不同人群中的安全性和不良反应。
碟脉灵苦碟子注射液上市后安全性监测：一项30 233例真实世界注册登记研究
碟脉灵苦碟子注射液上市后安全性监测：一项30 233例真实世界注册登记研究旨在獲得碟脉灵苦碟子注射液（DML）不良反应（adverse drug reaction，ADR）发生率及其特征和影响因素以及DML真实世界中的使用情况。
采用前瞻性单队列研究，历时4年在25家医院（包括中医院和西医院）观察使用该药的住院患者。
通过采用频数描述方法分析病例的一般信息，用关联规则方法分析合并疾病之间以及合并用药之间的相关性，用交叉列联方法、卡方检验初步筛选不良反应的影响因素，再用Group LASSAO方法做进一步分析。
结果显示，一共观察到30 233例患者，发生54例ADE，其中30例ADR。
总体不良反应发生率为0099%[95%CI（006%，013%）]。
ADR发生为“一般”的27例，“严重”的1例（过敏性休克），“新发”2例。
ADR在用药30 min以内发生较多，共计16例。
ADR 多表现为心悸11例次，呕吐7例次，寒战、皮肤瘙痒、皮疹均为6例次。
碟脉灵苦碟子注射液总体不良反应发生率属罕见不良反应，其安全性较好。
该研究仍可能低估ADR的真实发生率，且未获取ADR患者血样，需进一步开展机制研究。
标签：医院集中监测；碟脉灵苦碟子注射液；上市后监测；不良反应；真实世界Postmarketing safety surveillance of Diemailing Kudiezi injection：real world study in 30 233 casesLIAO Xing1，YU Dandan1，XIE Yanming1*，ZHANG Yunling2，HE Yan3，ZHANG Yin1，LIU Yan4，YI Danhui4，WANG Yongyan1（1Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China；2 Dongfang Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100078，China；3Affiliated Hospital of Chengdu University of Taditional Chinese Medicine，Chengdu 610072，China；4 School of Statistics，Renmin University of China，Beijing 100872，China）[Abstract]This study was aimed to obtain the incidence of adverse drug reaction （ADR）of Diemailing Kudiezi injection，explore its characteristics，related risk factors and application in real world A prospective single cohort study was conducted from 25 hospitals （including Chinese medicine hospitals and Western medicinehospitals）for 4 years 30 233 consecutive inpatients using Diemailing Kudiezi injection were observed Their general information was analyzed by using statistic frequency description Association rules were used to analyze the correlation between comorbidities or drug combinations；the influential factors for ADRs were initially screened by using cross contingency method and Chisquare test，and then Group LASSAO method was used for further analysis 54 patients with adverse drug events and 30 patients with ADRs were reported among 30 233 patients，with a total ADR incidence of 0099%[95%CI （006%，013%）] There were 27 patients identified as the “general” ADR，one patients with “severe” ADR （anaphylactic shock）and two patients with new ADRs ADR occurred most in 30 min after using Diemailing Kudiezi injection，in a total of 16 patients The most ADRs were palpitation，vomiting，chills，pruritus and rash，6 times for each symptom Diemailing Kudiezi injection was well tolerated in the general population The overall incidence of adverse reactions was rare，with high safety However，the real incidence of ADRs may be underestimated in this study，and the blood samples were not obtained for the patients，so further mechanism studies shall be conducted[Key words]hospital based intensive monitoring；Diemailing Kudiezi injection；postmarketing safety surveillance；ADR；real world苦碟子為菊科二年苦荬菜属植物，学名抱茎苦荬菜Ixeris sonchifolia（Bge）Hance，收录于《内蒙古中草药》。
药品上市后安全性评价的真实世界研究
药品安全性研究
临床试验
观察性研究
被动监测
主动监测 产品注册登记研究
被动监测 vs 主动监测
举例
发生率 数据特点 报告偏倚
数据质量 花费&收集 难易程度
被动监测
WHO 不良反应监测体系 FDA FEARS 我国不良反应监测体系
缺乏分母（即暴露或受治疗的人 群），无法确定发生率
真实世界研究（Real World Study，RWS）
真实世界研究最早在1993年由美国学者Kaplan首次在论文 中使用
运用观察流行病学研究方法，在日常医疗实践中的真实无 偏倚或偏倚较少的人群中，研究某种或某些干预措施（如 预防、诊断、治疗、预后等）的实际应用情况，包括但不 局限于可及性、有效性、安全性、公平性、经济性等。
Clin Ther, 1993, 15(5):810-818
解释性随机对照试验
实用性随机对照试验
真实世界研究
（ERCT）
（PRCT）
（RWS）
研究目的 适用范围 纳入排除标准
理想的效力
实际的效果
上市前后临床研究
上市前后临床研究
严格，排除特殊人群、复杂病例， 较宽泛，通常不作严格限制
导致代表性局限
实际的效果 上市后临床研究 宽泛，覆盖较全面人群，外部真实性 较好
注册登记研究的目的
描述疾病的自然史 确定临床实践效果 测量或监测安全性 评估医疗服务质量
注册登记研究分类
主动监测
产品注册登记（product registry）
药品
药品
医疗器械
产品注册登记
医疗服务注册登记（health service registry）
药物的安全性评价与理学研究
药物的安全性评价与理学研究近年来，药物的安全性评价与理学研究日益受到人们的关注。
随着新药的不断推出，保证药物的安全性和有效性成为了制药行业和医疗健康领域的重要任务。
本文将探讨药物的安全性评价和理学研究，并分析其重要性和方法。
一、药物的安全性评价药物的安全性评价是指对药物在使用过程中可能产生的不良反应进行系统评估和监测的过程。
其目的是为了确保患者使用药物的安全和有效性，并及时发现和处理潜在的药物安全问题。
药物的安全性评价通常包括以下几个方面：1. 药物的毒理学评价：通过实验室测试和动物实验，评估药物对机体的毒性和潜在的不良反应。
这些评价结果可以提供药物的安全性基础数据，判断其在临床应用中是否会对患者产生不良反应。
2. 临床试验：通过在人群中进行药物的试验，收集使用药物后的不良反应和效果，了解药物在真实使用环境中的安全性和有效性。
临床试验通常包括三个阶段：I期试验、II期试验和III期试验，每个阶段的试验规模和范围逐渐增大。
3. 不良事件监测和报告：在药物上市后，医生和患者可以通过临床试验阶段积累的数据来监测和报告药物的不良反应和不良事件。
这些报告可以帮助监管机构和制药公司更好地了解药物的安全性。
二、药物的理学研究药物的理学研究是指对药物的药理学、药代动力学、药物相互作用和药物筛选等方面的研究。
理学研究可以帮助我们更好地理解药物在机体内的作用和影响，从而提高药物的疗效和减少药物的不良反应。
药物的理学研究主要包括以下几个方面：1. 药理学研究：药理学研究是指对药物在机体内的作用机理和药效学进行研究。
通过药理学研究，可以了解药物与靶标的结合和作用方式，从而预测药物的疗效和不良反应。
2. 药代动力学研究：药代动力学研究是指药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程。
药代动力学研究可以帮助我们了解药物在体内的浓度变化和作用时间，从而合理调整药物的剂量和给药方式。
3. 药物相互作用研究：药物相互作用研究是指药物在体内与其他药物或食物等物质之间的相互作用。
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真实世界研究与行业标准的制定
注射用丹参多酚酸盐上市后安全性再评价的真实世界研究（ 30902例，36家医院）（ NCT01872520 ）——数据统计
马来酸桂哌齐特注射液上市后安全性再评价的真实世界研究 （18074例，61家医院）（ NCT01946919 ）——数据核查
痰热清注射液上市后安全性再评价的真实世界研究 （30361例，103家医院）（ NCT02094638 ）——数据核查
PJ hCahrrmonaiccAoDepisid. e1m98io2l;o3g5y(1a0n)d:8D03ru-1g6S. afety 2005;14: 289–295 19
药师主导的药品上市后再评价RWS的意义
A
20
真实世界研究与行业标准的制定
注射用丹参多酚酸盐上市后安全性再评价的真实世界研究（ 30902例，36家医院）（ NCT01872520 ）——数据统计
研究设计可回归 回归传统的流行病学设计（队列、病例-对照、病例-队列等）
A
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药品注册登记研究的设计要点思考-2
研究人群 ①入组人群：特殊人群？ 患者疾病：潜在的说明书外用法？ ②是否需要对照组
研究规模与期限 ①样本量计算（药物不良反应/事件发生率？多组比较？） ②随访期限受所需样本量大小、药物特征影响
北京市药品生产企业药品重点监测指导原则——专家外审
A
27
A
28
A
29
A
30
目前存在的问题
A
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行业标准的制定——北京市药品生产企业药 品重点监测指导原则
北京市不良反应监测中心委托
改良德尔菲法制定 《北京市药品生产企业药品重点监测指导原则》
《北京市药品生产企业药品重点监测指导原则》 同行评议
A
3
注册登记研究的目的
描述疾病的自然史 确定临床实践效果 测量或监测安全性 评估医疗服务质量
A
4
注册登记研究分类
主动监测
产品注册登记（product registry）
药品
药品
医疗器械
产品注册登记
医疗服务注册登记（health service registry）
疾病或健康状况注册登记（disease registry）
解释性随机对照试验
实用性随机对照试验
真实世界研究
（ERCT）
（PRCT）
（RWS）
研究目的 适用范围 纳入排除标准
理想的效力
实际的效果
上市前后临床研究
上市前后临床研究
严格，排除特殊人群、复杂病例， 较宽泛，通常不作严格限制
导致代表性局限
实际的效果 上市后临床研究 宽泛，覆盖较全面人群，外部真实性 较好
多种注册登记结合
GOluiktcliAochmRes,:DAreUyseerrN’,sLeGauvidyeM. ,Tehdirsd.
Registries for Evaluating edition. Two volumes.
Patie5nt
注册登记研究的策划与实施
A
6
提纲
注册登记研究的定义、目的、分类和实施步骤 药品安全性研究与药品注册登记研究 药师主导的药品上市后安全性评价的真实世界研究
各研究单位研究启动会议
临床药师固定时间中心药 房/病房药房检索，获取用 药患者基本信息
临床药师择时完成观察表 A情况采集：基本信息+用 药情况
入组病例结束，交表
表格确认无误，监查员寄 送、数据管理员锁定电子 表格/纸质表格
A
数据录入员辅助数 据录入
监查员复核，如有 疑问发出质疑表
临床药师复核，答 疑，修改数据
以及相关行业标准的制定
A
7
沙利度胺
Spontaneous Reporting System
风险如何控制？
A
8
药品安全性研究
临床试验
观察性研究
被动监测
主动监测
A
9
被动监测 vs 主动监测
举例
发生率 数据特点 报告偏倚
数据质量 花费&收集 难易程度
被动监测
WHO 不良反应监测体系 FDA FEARS 我国不良反应监测体系
23
患者自述
患者出现不良反应 医师反馈
药师观察
临床药师下临床观察患者 给出相应治疗建议
填写观察表B
各研究单位不良反应报表汇总并上报
严重不良事件 即时上报
统计分析中实验室检查 方面的不良事件
严重不良事件（包括死亡 和病情加重）
北医三院不良反 应报表汇总
不良反应 统计分析A
不良事件专家委员会判定
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数据元素
可选设计
RCT等各种实验流行病学方法
RCT等各种实验流行病学方法
横断面研究、队列研究等各种观察流 行病学方法
样本量 干预措施
通常较小
相对较大
通常较大
随机分配确定干预措施，要求干预 随机分配确定干预措施，但允许干预流程 医生根据患者意愿选用干预措施，允
流程标准化
个体化
许干预流程个体化
对照组 随访时间 评价指标
特殊情况1: 妊娠注册登记，其为前瞻性的观察性研究，主动收集孕期 医疗产品的暴露和相关的怀孕结局，美国FDA已制定了专门指南
特殊情况2: 孤儿药，注册登记研究可能是唯一取得其长期安全性资料
的方法
GOluiktcliAochmRes,:DAreUyseerrN’,sLeGauvidyeM. ,Tehdirsd.
常选择安慰剂
常选择公认有效的干预措施
通常较短
相对较长
常局限于中间终点，如特定的病症 更注重健康相关的结局
或体征的增减
常选择公认有效的干预措施 通常较长 常选择更具临床意义的临床终点指标， 如治愈、病死、生活质量等
数据采集管理 一手数据为主
一手数据为主
多整合一手数据和二手数据
统计分析
伦理问题 局限性
混杂因素较少，相对简单
真实世界研究最早在1993年由美国学者Kaplan首次在论文 中使用
运用观察流行病学研究方法，在日常医疗实践中的真实无 偏倚或偏倚较少的人群中，研究某种或某些干预措施（如 预防、诊断、治疗、预后等）的实际应用情况，包括但不 局限于可及性、有效性、安全性、公平性、经济性等。
A
Clin Ther, 1993, 15(5):810-81817
马来酸桂哌齐特注射液上市后安全性再评价的真实世界研究 （18074例，60家医院）（ NCT01946919 ）——数据核查
痰热清注射液上市后安全性再评价的真实世界研究 （30361例，103家医院）（ NCT02094638 ）——数据核查
北京市药品生产企业药品重点监测指导原则——专家外审
A
报告积极性较高
数据质量一致，数据标准化程度 较好 花费较高
Heart, Lung and Circulation (201150)xx,1–4
药品注册登记研究特点
研究对象：已经接受或暴露于某一种药品的患者。
短期暴露，如接受单次剂量；长期暴露，如长期使用某种药品
企业或政府牵头开展，有时政府部门会强制要求开展此类注册登记研究 以确保药物或产品的安全使用，如针对沙利度胺、氯氮平和异维甲酸等 进行的注册登记
缺乏分母（即暴露或受治疗的人 群），无法确定发生率
可捕捉罕见不良事件
依赖于临床医师对不良反应的非系 统化辨认 受限于临床医师向药企和政府相关 部门报告的积极性
数据的质量和标化程度之间存在较 大差异
花费低 覆盖面较广
A
主动监测 处方-事件监测 哨点计划 注册登记研究 得到分母数据，能够提供不良反 应及其发生率的系统数据 一般不良事件 系统、严格的设计实施
详细记录注射用丹参多酚酸盐使用过程中出现的不良事件/不良反 应，尤其对严重的和/或罕见的不良事件/不良反应，遵循卫生部 《药品不良反应/事件报告表》(2011版)要求，详细记录其出现的 时间、发展过程、处理措施和转归等
用药期间所有相关的实验室检查指标：血常规、凝血功能、血生化、
肝肾功能等
A
25
注射用丹参多酚酸盐上市后安全性 再评价的真实世界研究研究进程
有，可能涉及多方面 结论外推性较差
混杂因素相对较少，较为简单
混杂因素较多，相对复杂，常用到多
因素分析、倾向评分等
有，可能涉及多方面
无，易满足伦理要求
无法评价整体中某一干预措施的特有效果；混杂因素较难处理，常影响结果；
可能因缺乏盲法带来偏倚
A
可能因缺乏盲法带来偏倚；
数据库链接整合等难度较大 18
药师的优势
医院、上海中医药大学附属曙光医院、四川省第二中医医院、四川省合江县中医医院、成都大学
附属医院、中航工业三六三医院、西藏自治区人民政府驻成都办事处医院、蚌埠医学院第一附属
医院、河北医科大学第二医院、河北省人民医院、湖北省中医院、武汉市第一医院、武汉市中医
医院、武汉亚洲心脏病医院、新疆医科大学第五附属医院、新疆维吾尔自治区人民医院、新疆医
Registries for Evaluating edition. Two volumes.
Pat1ie1nt
药品注册登记研究的设计要点思考-1
研究问题要明确 安全性评估？处方行为？有效性评价？
药品暴露要清楚 药品的药代动力学——吸收、分布、代谢、排泄？半衰期？ 峰浓度？AUC？代谢物？
研究资源可及性 考虑可获得的资源（经费、场地、医护人员、药师、患者等）
21
注射用丹参多酚酸盐上市后安全性再评价的 真实世界研究
36家参与医院：北京大学第三医院、中国人民解放军总医院 、中国中医科学院广安门医院、中国
人民解放军北京军区总医院、秦皇岛市第一医院、张家港中医医院、复旦大学附属华山医院、上