药物合成反应 第十章 磺化反应

OH
H2SO4 30
OH
+
OH SO3H
SO3H
NO2
H2SO4.SO3 140
NO2 SO3H
在进行多磺化时，由于为强吸电子基，因而， 欲再引入一个，则需在更为强烈的反应条件下 进行。如萘的多磺化：
H2SO4 160 H2SO4 60 170
SO3H HO3S SO3H
+
SO3H
H2SO4.SO3 80
O
CH2OCONH N O (5)
CH2OCONH2 SO3Na
用三氧化硫磺化常有以下几种方式：
1．气体三氧化硫法磺化 用十二烷基苯 制备十二烷基苯磺酸钠就是用此法。
C12H25
SO3
C12H25
NaOH
C12H25
SO3H
SO3Na
2．液体三氧化硫法磺化 主要用于不活 泼液态芳烃的磺化，生成的磺酸在反应 温度下必须是液态的，而且粘度不大。 如由硝基苯制备间-硝基苯磺酸可用此法 。
CH3
H2SO4 65 70 ,3h
CH3
CH3
CH3 SO3H CH3 (1)
CH3

使用发烟硫酸作磺化剂的特点是，反应速度 快且稳定，温度较低，同时具有工艺简单、设 备投资低、易操作等优点；但缺点是其对有机 物作用剧烈，常伴有氧化、成砜的副产品，磺 化时，仍有水产生，随着反应的进行，生成的 水使硫酸浓度下降，当达到95％时，反应停止 ，产生大量的废酸。 发烟硫酸适用于反应活性较低的芳香化合 物磺化和多磺酸物的制备。例如利尿药依他尼 酸中间体2,3,4,-三氯苯磺酸钠（2）的制备就是 采用发烟硫酸作磺化剂。
NO2
Fe/H2SO4
NH2
NaOH
NH2 SO3H
HCl
SO3H
OH (13)
二 在药物合成中起定 位基的作用
磺化反应为可逆反应，当磺化产物与稀硫酸共热时， 磺酸基即被水解掉。在芳环邻位合成中，常先于芳环中 引入以达到阻塞的目的，等所需基团引入后，再经水解 除去。在药物合成中，磺化-脱磺化反应是制备苯衍生物 纯邻位异构体的有效方法。
NHCOCH3 NO2 SO3H
H2SO4/H2O
NH2 NO2 (18)
SO3H
三、对药物进行结构修饰
磺酸化合物不易挥发，酸性强，可成盐而易 溶于水。一般认为磺酸基的生物活性较小，因 此，对于一些水溶性小而不能制成水溶性制剂 影响其临床应用的药物可进行结构修饰。药物 结构中引入磺酸基并成盐后，既使其水溶性显 著增加，又不影响其生物活性，有的还可以降 低毒性。 抗肿瘤药物巯嘌呤（Mercaptopurine）（19） 有水溶性差和起效慢的缺点，在巯基上以二硫 键引入磺酸基合成了具有水溶性的磺巯嘌呤钠 （Sulfomercapine Sodium）（20）而显效快， 毒性也较低。

π值的概念说明了磺化剂的开绐浓度对磺化 剂用量的影响。假设在酸相中被磺化物和磺酸 的浓度极小，可以忽略不计，就可以推导出每 摩尔被磺化物在磺化时所需要的硫酸或发烟硫 酸的用量X的计算公式：
80n(100 π) X απ
X：磺化剂硫酸的用量（kg）； а∶磺化剂硫酸中含三氧化硫的质量分数； π：废酸中含三氧化硫的质量分数； n：引入磺酸基的个数。
（三）氯磺酸
氯磺化反应分两步进行，先由芳香化合 物与氯磺酸反应生成芳磺酸，后者再与 另一分子氯磺酸作用生成芳磺酰氯化合 物。
H
+
ClSO3H
SO3H
+
HCl
SO3H
+
ClSO3H
SO2Cl
+
H2SO4

采用氯磺酸为磺化剂的优点是反应活 性强，反应条件温和，得到产品较纯， 副产物氯化氢可在负压下排出（可用水 吸收制成盐酸），有利于反应进行完全 ；而缺点是价格较高，且分子量大，引 入一个磺酸基的磺化剂用量较多，反应 中产生的氯化氢具有强腐蚀性，因此， 工业上应用相对较少。 氯磺酸主要适用于制取芳香族磺酰氯 。
抗生素磺苄西林钠、头孢磺啶钠等的中间体α-磺 酸基苯乙酸（4）的合成：
CH2COOH
SO3/ O
O
CH COOH SO3H (4)
单环β-内酰胺类抗生素卡芦莫南中间体3-苯甲氧甲 酰胺基-4-氨甲酰氧甲基-2-氮杂酮-1-磺酸钠（5）的制备：
CH2OCONH O
CH2OCONH2 NH
C6H5N.SO3/ O + Dowox. 50W(Na)
Cl Cl
Cl
H2SO4.SO3/NaCl
Cl Cl (2)
Cl SO3Na
（二）三氧化硫
三氧化硫的磺化能力最强，对芳香化合 物进行磺化反应的通式为：
H
+
SO3
SO3H
用三氧化硫磺化时不生成水，用量可接近理论 量，反应活性高、速度快且完全，不需要外加 热量，这些优点意味着劳动生产率高，三废少， 有利于环保，经济合理，已日益引起制药、合 成工业部门的重视。
NO2
SO3 95 120
NO2 SO3H
3．三氧化硫溶剂法磺化 适用于被磺化物或磺 化产物为固态的磺化过程，反应温和，容易控 制。所用溶剂可分为无机溶剂和有机溶剂两大 类。无机溶剂有硫酸和二氧化硫。硫酸与三氧 化硫可混溶，而且还能破环有机磺酸的氢键缔 合，降低磺化反应的粘度。有机溶剂常用的有 二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、 石油醚、硝基甲烷等。
CH3CONH (11)
SO2Cl
NH3.H2O 45 , 1.5h
CH3CONH
SO2NH2
NaOH 92 , 1h
H2N
SO2NHNa
80
HCl ,pH 6.8
H2N (12)
SO2NH2
抗结核病药对氨基水杨酸钠的合成原料间氨 基酚（13）是由硝基苯经磺化、还原、碱熔 融而制得。
NO2
H2SO4.SO3
在实际工作中为保证收率，一般都采用 过量的硫酸，同时采取下述方法脱水以 降低水对酸的稀释作用。 1.物理脱水法 使用过量的溶剂或参与磺 化的芳烃带走反应生成的水，即前面所 述的共沸去水磺化法，如苯及甲苯均可 采用本法磺化。 2.化学脱水法
三、磺酸基的水解及异构化
（一）磺酸基的水解 使用硫酸作磺化剂的磺化反应为可逆反应。生 成的芳磺酸在含水的酸性介质中，在一定温度 下会发生水解反应使磺酸基脱落，这可看作是 磺化反应的逆反应。
S N
CH3 CH3 COOH
CH CO NH SO3H O N
S
CH3 CH3 NaOH COOH
CH CO NH SO3H (10) O N
S
CH3 CH3 COONa
磺胺类药物合成中常用的原料对乙酰氨基苯磺酰氯（11） 与磺胺（Sulfanilamide）(12)的制备；
CH3CONH
HOSO2Cl 50 ,2h
SO3H
+
H2SO4
+
H2O
2H2SO4
+
SO3
SO3
慢
+
H3O
... . . ..+ ..
+
HSO4
H SO3
正碳离子中间体
... . . .. + ..
H SO3
+
HSO4
快
SO3
+
H2SO4
SO3
+
H3O
SO3H
+
H2O
二、常用磺化剂
概述
磺化剂是参与磺化反应的主要条件，磺化剂 的选择也是重要的磺化反应技术之一。常用的 磺化剂有：硫酸、发烟硫酸、三氧化硫、氯磺 酸以及硫酰氯、亚硫酸盐等。硫酸是最温和的 磺化剂，用于大多数芳香化合物的磺化；氯磺 酸是较剧烈的磺化剂，常用于磺胺药中间体的 制备；三氧化硫是最强的磺化剂，但常伴有副 产物砜的生成。一般认为无论是哪一种磺化剂 ，其强弱取决于所提供的三氧化硫的有效浓度 。
H3C H3C N N
N O
CH3 CH2SO3Na (22)
维生素K3（23）是以2-甲萘为原料，在醋酸中 被铬酐氧化，生成甲萘醌，再与亚硫酸氢钠加 成得到的含有磺酸盐结构而易溶于水的维生素K 类维生素。
CH3
Na2Cr2O7 H2SO4
O CH3
NaHSO3 C2H5OH
O
SO3Na .H2O CH3 (23)
（一）硫酸和发烟硫酸
使用硫酸作磺化剂的特点是副反应少， 反应速度较慢。此反应为可逆反应。
H
+
H2SO4
SO3H
+
H2O
硫酸是最温和的磺化剂，适用于较活泼的芳香 化合物的磺化。例如维生素E醋酸酯中间体 2,4,5-三甲基苯磺酸（1）的制备，即用过量的 硫酸与1,2,4-三甲苯进行磺化反应。
例如：维生素E合成时中间体的制备
CH3
H2SO4
CH3 SO3H CH3 CH3
HNO3/H2SO4
CH3 O2N CH3 CH3
SO3H NO2
Sn/HCl

CH3 CH3
CH3 H2N CH3 CH3 (15) NH2
Na2Cr2O7 H2SO4
O CH3
CH3
Na2S2O4
HO CH3
CH3
CH3
SO3H
SO3H
SO3H
二 磺化剂的浓度和用量
采用硫酸作磺化剂时，每引入一个磺酸基的同时 也产生1mol水。水的生成使硫酸的浓度降低，磺化 反应的速度大为减慢。动力学研究表明，在浓硫酸 （92％～99％）中，磺化速度与硫酸中所含水分浓 度的平方成反比，因此，芳烃的磺化速度依赖于硫 酸的浓度。当酸的浓度降低到一定程度时，反应几 乎停止进行。这时，剩余硫酸称为“废酸”。其浓 度通常用含三氧化硫的质量分数表示，称为磺化的 “π值”。