吸入一氧化氮在新生儿中的应用
一氧化氮吸入治疗新生儿持续肺动脉高压的护理
一氧化氮吸入治疗新生儿持续肺动脉高压的护理目的探讨吸入一氧化氮治疗新生儿持续肺动脉高压（PPHN）的疗效和护理。
方法10例PPHN患儿在机械通气下将NO气源加入呼吸机环路中，NO浓度为（15～20）×10﹣6，疗程为24h～7d.。
治疗前后动态观察患儿心率血压，动态血气，氧合指数变化，重点加强一氧化氮使用过程中的观察及气道护理，密切观察不良反应。
结果通过有效的护理措施，降低患儿并发症的发生，提高一氧化氮吸入治疗新生儿持续肺动脉高压的疗效。
结论机械通气配合一氧化氮治疗持续肺动脉高压有显著疗效。
标签：一氧化氮；持续肺动脉高压；机械通气；新生儿新生儿持续肺动脉高压（PPHN）可由胎粪吸入综合征，肺透明膜病，肺炎和先天性心脏病等多种疾病所致[1]，病死率高达40%，特点是持续肺高压和右向左分流。
近来吸入一氧化氮（inhaled nitric oxide INO）治疗各种原因引起的新生儿持续肺动脉高压获得良好效果，使病死率大为下降。
现对我科NICU 2012年1月～2013年9月起10例由各种原因引起的PPHN应用机械通气配合使用一氧化氮吸入治疗新生儿的临床资料报道如下。
1 资料与方法1.1一般资料本组患儿10例（男7例，女3例），胎龄33～40w，出生体重2200～3700g，均为生后1d入院。
原发病分别为新生儿胎粪吸入综合症5例，肺炎合并动脉导管未闭3例，新生儿肺透明膜病2例，所有患儿均有不同程度的呼吸困难和青紫，与低氧血症的程度不相平行。
入院后经常规治疗，病情无好转或进行性恶化，经心脏超声检查确诊有肺动脉高压，存在动脉导管或卵园孔水平的右向左分流。
1.2方法确诊病例采用机械通气配合NO吸入通气方式为SIMV或HFO模式，PaCO2目标值为30～35cmH2O（IcmH2O=0.098KPa）。
NO气源由上海诺芬生物技术有限公司（10PMa）提供。
通气质量流量控制仪调节流量，加入呼吸机输出环节路内（湿化器前）并使用NO×BO×PLUS型NO和NO2监测仪（英国）监测NO和NO2浓度患儿呼出的气体经特制管道排出室外。
一氧化氮对早产儿肺功能的影响
一氧化氮对早产儿肺功能的影响目的探讨吸入一氧化氮（NO）对早产儿肺功能的影响。
方法选择我院2008年2月～2012年2月收治入院的新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）患儿60例，将患儿随机分为对照组和观察组。
其中对照组30例，采用综合治疗、肺表面活性物质（PS）替代疗法及氧疗等常规治疗；观察组30例，在常规治疗基础上加用NO吸入（iNO）治疗，NO与机械通气同步使用，吸入浓度从10 ppm开始，最高不超过30 ppm，平均气道压力为（12.7±2.7）cm H2O（1 cm H2O=0.098 kPa）。
动态观察NO吸入前、后30～60 min及12～24 h体循环氧合变化、氧合指数（PaO2/FiO2）、肺泡气-动脉血氧分压差[P（A-a）O2]，并动态作平均肺动脉血流速度（MPBFV）、心输出量（CO）、血压及心率的测定。
结果观察组总有效率为93.33%；对照组总有效率为70.00%，两组比较，差异有统计学意义（χ2 = 5.04，P 0.05），具有可比性。
1.2 治疗方法1.2.1 综合治疗入院后均予保温、监护、维持内环境稳定，选择合适的抗生素防治感染，循环不良时用多巴胺或多巴酚丁胺维持心血管功能，维持水、电解质、酸碱平衡及营养支持治疗等。
1.2.2 机械通气根据症状、实验室指标及影像学结果确诊后，酌情给予吸氧或者气管插管下机械通气。
先予气管插管，予气囊面罩加压给氧1～2 min后拔管，迅速连接NCPAP，初调参数设置为氧浓度40%，氧流量8 L/min，呼气末正压（PEEP）5 cm H2O（1 cm H2O = 0.098 kPa）；观察组：予常规机械通气，初调参数为：吸气峰压（PIP）20 cm H2O，PEEP 5 cm H2O，呼吸频率（RR）40次/min，吸气时间（TI）0.4 s，氧流量8 L/min。
1.2.3 肺表面活性物质替代疗法出生后30 min内在产房应用小剂量猪肺磷脂注射液100 mg/kg（意大利Chiesi Farmaceutici SpA公司提供）气管内给药，取仰卧位，首先清洁患儿呼吸道，药物复温至37℃并摇均，采用一次性注射器将药物缓慢滴入气管插管，用时3～5 min，同时气囊正压给氧，匀速拍击胸部使药物充分弥散，可根据病情需要用药1～3次，每次间隔12 h。
一氧化氮吸入联合高频振荡通气治疗新生儿重度呼吸衰竭
一氧化氮吸入联合高频振荡通气治疗新生儿重度呼吸衰竭戴立英;张健;刘光辉;傅燕娜【摘要】目的：探讨一氧化氮吸入联合高频通气治疗新生儿重度呼吸衰竭的临床效果。
方法2011年2月至2013年12月我科用一氧化氮吸入联合高频振荡通气治疗新生儿重度呼吸衰竭38例，男27例，女11例，观察治疗前和治疗后1、6、24 h的血气分析、氧合指数( OI)，动脉肺泡氧分压比值( a/A)，监测治疗效果及副作用。
结果所有病例PH、PaCO2、PaO2、OI、a/A在治疗后1、6、24 h均较治疗前改善( P均<0．01)，治愈28例(73．7%)，因病情危重放弃治疗及死亡10例(26．3%)，未发现高铁血红蛋白血症。
结论一氧化氮吸入联合高频振荡通气治疗重度呼吸衰竭是安全和有效的，值得临床推广。
%Objective To explore the efficacy and safety of nitric oxide inhalation combined high-frequency oscillatory ventilation in the treatment of infants with severe respiration failure. Methods 38 infants with severe res-piration failure were treated with nitric oxide inhalation combined with high-frequency oscillatory ventilation. Their blood gas, oxygenation index (OI), arterial alveolar oxygen tension ratio (a/A), clinical efficacy and side-effect were compared before and 1, 6, and 24 hours after the treatment. Results The levels of PH, PaCO2 , PaO2 , OI and a/A of 38 infants were all improved 1,6 and 24 hours after the treatment (P<0. 01). 28 cases (73. 7%) were cured, and 10 (26. 3%) died of seriously ill. Methemoglobinemia was not found. Conclusion Nitric oxide inhala-tion combined with high-frequency oscillatory ventilation is safe and effective in the treatment of infants with severe re-spiratory failure.【期刊名称】《临床肺科杂志》【年(卷),期】2014(000)008【总页数】4页(P1362-1365)【关键词】新生儿;呼吸衰竭;高频振荡通气;一氧化氮【作者】戴立英;张健;刘光辉;傅燕娜【作者单位】230051 安徽合肥，安徽省儿童医院新生儿科;230051 安徽合肥，安徽省儿童医院新生儿科;230051 安徽合肥，安徽省儿童医院新生儿科;230051 安徽合肥，安徽省儿童医院新生儿科【正文语种】中文资料与方法一、对象1 研究对象 2011年2月～2013年12月收住安徽省儿童医院NICU经常规呼吸支持治疗无效的重度呼吸衰竭患儿，签署知情同意书，符合我院医院伦理学管理规定。
吸入一氧化氮联合高频振荡通气治疗新生儿持续肺动脉高压的效果探讨
吸入一氧化氮联合高频振荡通气治疗新生儿持续肺动脉高压的效果探讨发表时间：2017-09-30T14:40:16.540Z 来源：《健康世界》2017年13期作者：曾琼[导读] 吸入一氧化氮联合高频振荡通气在治疗新生儿持续肺动脉高压方面具有非常显著的效果，其安全系数高，优势明显。
云南省曲靖市妇幼保健院 655000摘要：目的研究探讨一氧化氮吸入联合高频振荡通气治疗新生儿持续肺动脉高压在临床中的治疗效果。
方法选取本院2016年1月—2017年1月收治的新生儿持续肺动脉高压患儿100例作为研究对象，通过随机的方法将100名患儿分为实验组和对照组，每组各50例，两组均给予常规高频振荡通气治疗，实验组给予高频振荡通气治疗的同时给予吸入一氧化氮联合治疗。
结果实验组的总有效率为84.9%，对照组的总有效率为66.8%，实验组的有效率明显高于对照组，两组的对比差异明显（P＜0.05）；对比两组患儿的体循环收缩压（SBP）和肺动脉收缩压（SPAP），实验组患儿明显优于对照组患儿（P＜0.05）。
结论吸入一氧化氮联合高频振荡通气在治疗新生儿持续肺动脉高压方面具有非常显著的效果，其安全系数高，优势明显，血气和血压指标改善明显，值得临床积极推广和研究。
关键词：新生儿；持续肺动脉高压；吸入一氧化氮；高频振荡通气新生儿持续肺动脉高压，是指新生儿在出生后肺血管松弛作用发生障碍，肺循环阻力超过体循环阻力，因此导致严重低氧血症和呼吸窘迫类症状，是新生儿危重症之一，发病率为0.1%—0.2%，若救治不及时，病死率甚至可高达50%[1]。
由于新生儿自身抵抗力的原因，其患持续肺动脉高压的预后差，本病的治疗药物与治疗方法相对缺乏，近年来国内外在新生儿持续肺动脉高压治疗方面取得许多进展，如应用吸入一氧化氮及高频振荡通气技术进行治疗，明显提高了新生儿持续肺动脉高压患者的存活率[2]，本次研究对本院2016年1月—2017年1月收治的100例新生儿持续肺动脉高压患儿进行研究，研究报告如下。
儿科呼吸科一氧化氮的使用
一氧化氮的使用湖南省儿童医院新生儿1科贺芬萍第一部分: NO的临床应用概括一、一氧化氮的药理作用：1、一氧化氮介导的血管扩张作用：内2、.调节血压灌注：一氧化氮对心肌收缩力有一定的调节作用，许多末梢神经也可通过一氧化氮相关机制发挥神经源性血管舒张作用，影响器官如胃肠道、呼吸道及泌尿生殖道的血液供应。
3、.神经递质作用：4、.抗炎作用：5.、.对出凝血机制的影响：6、其他：可扩张支气管，也可保护由其他反应性中间产物，如超氧化物阴离子和过氧化氢自由基所引起的氧化性损害。
二、应用指征1.肺血管张力异常的疾病如新生儿持续性肺动脉高压，2. 2.对缺氧的足月儿或近足月儿（胎龄≥33周），在进行机械通气及吸入氧浓度为100%条件下，若氧合指数仍≥25或PaO2<100mmHg,3.早产儿出现上述情况可试用，但效果差于足月儿。
三、吸入一氧化氮气体的装置及使用方法：1.气源：常用氮平衡之气源，一氧化氮浓度为800ppm,也可用450ppm浓度的气源。
气源应严格按照GMP的标准生产制备，属于医用级。
2.连接方法：可与人工呼吸机一同使用，也可通过面罩吸入。
3.第一种方法：经减压后，一氧化氮气源通过高精确度的转子流量计、质量流量计或质量流量控制器的调节，经不锈钢或聚四氟乙烯管道，以较小的流量加入到呼吸及管道的新生儿吸入端，位于湿化器前或后。
一氧化氮所需浓度可根据以下公式计算：NO钢瓶输出流量=呼吸机流量÷【（钢瓶NO浓度÷需要的NO浓度）—1】4.第二种方法：先将NO气体与N2经混合器1混合，再将混合气体连接到人工呼吸机空-氧混合器2的空气输入端，通过调节混合器1和混合器2而取得所需的NO浓度。
通常采用第一种方法，因为该方法只需要较小的NO输出流量，能节约相对较昂贵的气源，同时一氧化氮与氧接触时间较短，可减少NO2的产生。
5.废气净化：呼气阀排气口连接较粗的软管，将废气排出室外。
四、气体浓度监测方法：NO吸入浓度除根据浓度稀释公式外，尚需根据浓度监测数据最终确定，尤其是NO2毒性大，更需要监测。
一氧化氮在新生儿缺氧缺血性脑病中的作用
594-599.[32]朱晶文，张雪峰.早发及晚发型新生儿败血症的临床特征分析[J/OL].发育医学电子杂志，2022，10（2）：126-131.https:///p-10559794385753.html.[33]曾月瑶，范天群，路玲，等.早发型与晚发型新生儿败血症临床特征及病原学分析[J].中华临床感染病杂志，2021，14（5）：351-357.[34]中华医学会儿科学分会新生儿学组，中国医师协会新生儿科医师分会感染专业委员会.新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2019年版）[J].中华儿科杂志，2019，57（4）：252-257.[35]潘维伟，童笑梅.2007~2016年10年间早产儿肺出血的治疗与预后分析[J].中国当代儿科杂志，2018，20（4）：255-260.[36]刘太祥，马晓路，陈正，等.极低出生体重儿动脉导管未闭手术结扎时机的研究[J].中国当代儿科杂志，2022，24（5）：500-506.[37] SHI Y，TANG S，LI H，et al.New treatment of neonatalpulmonary hemorrhage with hemocoagulase in addition to mechanical ventilation[J].Biol Neonate，2005，88（2）：118-121.[38] LODHA A，KAMALUDDEEN M，AKIERMAN A，et al.Roleof hemocoagulase in pulmonary hemorrhage in preterm infants： a systematic review[J].Indian J Pediatr，2011，78（7）：838-844.（收稿日期：2023-04-19） （本文编辑：张爽）*基金项目：安徽省儿童医院青年科技人才项目（20etyy002）；安徽医科大学校基金项目（2020xkj253）①皖南医学院 安徽 芜湖 241000②安徽省儿童医院通信作者：黄会芝一氧化氮在新生儿缺氧缺血性脑病中的作用*代青梅① 黄会芝② 【摘要】 新生儿缺氧缺血性脑病是指围生期因缺氧、脑血流减少或暂停而导致胎儿或新生儿大脑损伤，包括中枢神经系统异常引发的一系列临床表现，是新生儿死亡或致残的主要病因，其发病机制尚未明确。
一氧化氮吸入治疗在新生儿重症监护病房的应用指南(2019版)
一氧化氮吸入治疗在新生儿重症监护病房的应用指南(2019版)胎儿肺循环阻力较体循环阻力高，呈肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）状况。
新生儿出生后血液循环从“胎儿型”过渡至正常“成人型”，肺循环压力和阻力下降，但有多种疾病可引起此过程障碍或逆转，致肺血管阻力持续增高，伴有体循环血管阻力正常或者下降，肺动脉压超过体循环动脉压，动脉导管和（或）卵圆孔水平右向左分流持续存在，称为新生儿持续性肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN），又称为持续胎儿循环（persistent fetal circulation，PFC），表现为机体持续缺氧和发绀，最终导致危及生命的循环、呼吸衰竭。
PPHN是新生儿重症监护病房（neontal intensive care unit，NICU）的常见重症。
在发达国家，一氧化氮（nitrix oxide，NO）吸入已成为PPHN的常规治疗手段。
NO是无色小分子气体，是生物体内第1个被证实的气体信息分子，具有重要的生理功能。
NO具有舒张血管、降肺动脉压力的作用，其机制主要是通过环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）途径造成细胞内钙离子浓度降低。
NO激活平滑肌细胞内的鸟苷酸环化酶，使细胞内cGMP含量升高，后者经蛋白激酶G引起多种蛋白质磷酸化；进而抑制钙离子通道受体介导的钙离子内流，抑制钙离子从细胞内钙库向外释放，抑制三磷酸肌醇的产生、阻止三磷酸肌醇触发钙离子从肌质网中向胞浆释放，激活细胞膜上的钙泵、加速钙离子外排。
同时收缩蛋白对钙的敏感性减低，肌细胞膜上钾通道活性下降，从而引起血管扩张。
由于特定原因，NO在我国NICU 应用滞后。
因此，迫切需要正确使用NO的指南性文件，以保障治疗安全和效益最大化。
本指南采用证据推荐分级的评估、制订与评价（grade of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE）的方法，将证据质量分为“高、中、低和极低”4个等级。
一氧化氮吸入联合高频振荡通气治疗新生儿肺动脉高压疗效分析刘爱燕
一氧化氮吸入联合高频振荡通气治疗新生儿肺动脉高压疗效分析刘爱燕发布时间：2023-07-05T07:30:22.979Z 来源：《中国结合医学》2023年7期作者：刘爱燕[导读] 目的：观察一氧化氮吸入联合高频振荡通气治疗新生儿肺动脉高压的临床应用疗效。
方法：选取2020年1月～2022年12月我院收治74例新生儿肺动脉高压展开分析，根据实际治疗情况分成2组，对照组（n=33）新生儿给予一氧化氮吸入，研究组（n=41）在此基础上联合高频振荡通气。
比较两组治疗后的血气指标及临床疗效。
结果：研究组治疗后各项血气指标改善情况均优于对照组，两组差异显著（P ＜0.05）；研究组治疗有效率92.68%，对照组治疗有效率72.73%，两组临床疗效差异显著（P＜0.05）。
河北省邢台市人民医院新生儿科河北省邢台市 054000摘要：目的：观察一氧化氮吸入联合高频振荡通气治疗新生儿肺动脉高压的临床应用疗效。
方法：选取2020年1月～2022年12月我院收治74例新生儿肺动脉高压展开分析，根据实际治疗情况分成2组，对照组（n=33）新生儿给予一氧化氮吸入，研究组（n=41）在此基础上联合高频振荡通气。
比较两组治疗后的血气指标及临床疗效。
结果：研究组治疗后各项血气指标改善情况均优于对照组，两组差异显著（P＜0.05）；研究组治疗有效率92.68%，对照组治疗有效率72.73%，两组临床疗效差异显著（P＜0.05）。
结论：一氧化氮吸入联合高频振荡通气治疗新生儿肺动脉高压可改善患儿动脉血气状态，减轻肺损伤，维持气道压稳定，具有临床适用价值。
关键词：一氧化氮吸入；高频振荡通气；新生儿肺动脉高压新生儿肺动脉高压（PPHN）是新生儿常见危重症，多继发右心衰竭，合并肺血管病变，具有较高致死率[1]。
辅助疗法联合机械通气是临床治疗的主要措施，旨在纠正新生儿低氧血症，扩张肺血管，降低肺动脉血压指标，改善肺微循环障碍，加大心脏血流量。
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血高铁血红 蛋白
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时间 (h)
C NO
iNO对不同胎龄PPHN的影响
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NO 供 气 装 置—上海精品诺PPT芬生物技术有限公司
1. 1000±50 ppm的NO 2. NO接入供气通路处 3. 质量流量控制仪 4. 检测吸入NO浓度处 5. NOxBOX监测仪
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新生儿iNO适应征
✓ 新生儿低氧性呼吸衰竭 FiO2> 80％，PaO2< 50 mmHg，SpO2 < 85％ 常规通气治疗2小时以上, OI>15
NO
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CO2
iNO的肺内作用机制
外源性
NO
内源性
鸟苷酸环化酶
cGMP↑(↓)---PDE 抑制剂
蛋白激酶
Ca2+ ↓
平滑肌松弛
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肺血管舒张
Ichinose F, et al. Circulation 2004; 109:3106-3111
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肺血管阻力 体循环阻力
肺血管 结构异常
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iNO技术及疗效要点
低氧血症：FiO2>0.6, SpO2<80% 肺动脉高压：彩超，导管 起始浓度：10 ~ 20 ppm，1 ~ 4 h 维持浓度：5 ~ 10 ppm，6 h ~ 7 d 长期维持：2 ~ 5 ppm，>7 d 疗效：FiO2下降>0.3，SpO2>85%，
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NO剂量估算
2. 时间 (浓度x时间h=累积暴露量) 20 ppm: <4 h, 必须检测MetHb 10 ppm: <24 h，检测MetHb 5 ppm: >48 h 1-3 ppm: 长期维持
改变呼吸机通气量 检测、调节NO浓度
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吸入NO的体内不良反应
▪ 与O2反应 - 生成[NO2] œ [NO]2 ·[O2] - 生成亚硝酸根 [NO2- /NO3- ]
▪ 与过氧化物反应
正常情况下应 用吸入NO可以 避免多种不良 反应
- 生成硝基阴离子 peroxynitrate
▪ 与金属离子反应
- 生成高铁血红蛋白等 Methemoglobin
▪ 与亲核基团反应
- 生成亚硝基硫醇、亚硝胺
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NO安全性监测
▪ NO = 2 ~ 20±1 ppm (最高80 ppm) ▪ NO2 ≤ 3 ppm ▪ MetHb < 3% ▪ 血浆、尿亚硝酸根 ▪ 血小板计数，血小板凝聚能力 ▪ 出凝血时间
时停用，如果停用后小儿出现SpO2下降> 10％，
可以提高氧浓度0.1 ~ 0.2补偿
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NO剂量估算
1. 浓度 钢瓶浓度: 1,000 ppm 治疗浓度：20 ppm, 稀释50倍
呼吸机分钟通气量：1 L/min (3-4 kg) NO流量：20 mL/min, 达到稀释50倍目的
NO流量(mL/min)=欲使用NO浓度×呼吸机每分 钟通气量/（气源NO浓度-欲使用NO浓度）
✓ 新生儿持续肺动脉高压: 多普勒彩超及临床检查指标 体重小于1000g早产儿慎用
✓ 复杂先天性心脏病合并肺动脉高压 急性呼吸窘迫综合征(ARDS/ALI) 通气-灌流失调
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iNO临床禁忌征
▪ 高铁血红蛋白还原酶缺乏 ▪ 气胸、肺出血等导致的呼吸衰竭 ▪ 肺出血 ▪ 有出血性疾病或出血倾向 ▪ 伴有严重贫血 ▪ 严重左心衰
动脉导管及卵圆孔水平 右向左分流
心功能异常
低氧血症，高碳酸血症，酸中毒
肺容量
肺脏 肺顺应性 肺内分流
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iNO气体
铝合金钢瓶 8升 高纯氮气稀释NO原料气(5%)
[NO] = 1000 ± 50 ppm (0.1%) [NO2]≤ 10 ppm
压力 = 10 mPa (100 大气压)
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吸入一氧化氮在新生儿中的应用
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一氧化氮-历史回顾
▪ 1980-1988：NO是血管内皮生成的舒张血管张
力的内源性调节因子
▪ 1991：实验和临床研究论文发表 ▪ 1992：iNO治疗新生儿肺动脉高压 ▪ 1992：Science: 年度分子 Molecule of the year ▪ 1997: 完成新生儿临床多中心试验 ▪ 1998：诺贝尔医学生理学奖 ▪ 1999：美国FDA批准上市 ▪ 2001：欧盟EMEA批准上市
➢ 抑制血栓形成 Platelet aggregation 精品PPT
生理性 NO 自吸入
鼻窦、副鼻窦 (主要) 气道 肺泡
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一氧化氮 Nitric oxide, NO
❖ 无色，无味，高脂溶性，自由基 ❖ 1 ppm=1/1,000,000体积 (10-6) ❖ 1 ppb=1/1,000 ppm (10-9) ❖ 出生后呼出气NO 4 ~ 5 ppm ❖ 成人呼出气NO 20 ppb
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内源性一氧化氮的作用
精氨酸
Nitric oxide synthase (NOS) NO + 胍氨酸
➢ 调节血管张力 Constitutive eNOS
原生
➢ 参与炎症反应 Inducible iNOS
诱生
➢ 神经递质传递 Neuronal nNOS
➢ 宿主防御功能 Macroph示意图
A. 治疗用NO接入部位；B. NO浓度检测采样部位
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接钢瓶端的 快速接口
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NO 监 测 面 板
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临床条件
❖ 呼吸机具有NO气体混合器与浓度检测装 置（Siemens 300A型呼吸机）
❖ 在供气管道适合的接口处有质量流量控 制器控制NO气体流速和NO浓度检测仪 检测吸入NO浓度（可与任何型号的呼吸 机配用）
PaO2 >50 mmHg，PAP/SAP<0.7
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iNO使用步骤
• 连接NO通路、监测NO浓度 • 调节iNO的浓度，开始为8 ~ 15 ppm，维持为3 ~
5 ppm；应用时间不超过96 h
• 病情需要可上调iNO到15 ~ 20 ppm短时间应用 • 根据病情可重复应用iNO • NO的停用，应在确认临床好转后，在3 ~ 5 ppm