糖类药物
糖化学：糖类药物研发的重要驱动力
糖化学：糖类药物研发的重要驱动力作为除蛋白质和核酸之外的第3 类生物大分子，糖类物质是生物体能量的来源和物质循环的中心，也是维持细胞形态和构架的重要骨架和支撑单元。
20世纪60年代起，人们进一步认识到，糖类以寡糖、多糖、糖蛋白、糖脂等游离或复合物的形式直接参与细胞的分化、增殖、免疫、衰老、信息传递、迁移等几乎所有生命活动。
人类多种疾病与糖类物质密切相关。
例如，肿瘤细胞高表达的特异性糖链在肿瘤细胞转移过程中发挥重要作用。
又如，糖类物质与病原体的免疫逃逸、识别和侵入宿主细胞密切相关。
近日，牛津大学糖生物学研究所所长Raymond Dwek 教授指出，严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2（SARSCoV-2）的高度糖基化现象与病毒的多种突变密切相关。
1 糖类药物及其研发现状狭义的糖类药物（carbohydrate drug）是指不含糖类以外其他组分的药物，主要包括不同来源的单糖、寡糖、多糖及其衍生物等，如阿卡波糖、肝素等。
广义的糖类药物（carbohydrate-based drug）可拓展至为数众多的结构中含有糖基或糖链的药物，包括糖苷类药物、糖缀合物药物（糖蛋白、糖脂等）、拟糖复合物等，如恩格列净、盐酸阿柔比星、地高辛等。
从更广泛的角度来讲，许多以糖相关物质作为靶点的药物（carbohydrate-related drug）也可视作糖类药物，如磷酸奥司他韦等。
世界范围内，糖类药物的研发日益活跃，批准上市的糖类药物数量和销售量不断上升。
以六元环的吡喃糖、五元环的呋喃糖、氮杂糖和高碳糖唾液酸等为结构骨架进行药物信息检索，可查到糖类化学药物有150 多种，其中已上市药物70 种。
这些药物被广泛应用于感染性疾病、肿瘤、心脑血管疾病、内分泌和代谢疾病、呼吸系统疾病、皮肤病、神经系统疾病、肌肉骨骼和结缔组织疾病、消化系统疾病、血液系统疾病等领域。
恩格列净、达格列净、依诺肝素、布瑞亭等“重磅炸弹”级糖类药物2019年全球销售额均超过10 亿美元。
糖 类 药 物
常见的交换剂为DEAE-纤维素
电泳、超滤法、亲和色谱、制备性高压液 相色谱、活性碳柱色谱
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多糖的含量测定与结构分析
显色试剂一硫酸法
硫酸－蒽酮 （620nm） 苯酚－硫酸（490nm） 两种方法都是测总糖的，多糖被硫酸水解为单糖，然后单 糖在硫酸作用下脱水生成糠醛。 糠醛与蒽酮作用行测一 种蓝绿色的络合物，在620nm处有最大吸收。 糠醛与苯酚 作用形成橙黄色化合物，在490nm处有最大吸收。 二者的 颜色深浅与糖含量呈正相关。
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生产工艺
在动物体内，肝素与蛋白质共价结合形成 肝素－蛋白复合物。
这种复合物无抗凝活性，随着蛋白质的去 除，其活性方能显示出来。
典型的粘多糖提取步骤
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肝素钠的提取分离两大生产工艺
碱性热水或沸水来提取肝盐解法
使用蛋白水解酶使其断键解离 酶解法
DNS法
其利用S，5一二硝基水杨酸与多糖水解产物还原糖共热 后还原成棕红色氨基化合物，在540nm处有特征吸收。
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高压电泳、纸色谱、薄层色谱、高效液相 色谱、旋光测定、凝胶色谱、高效凝胶渗 透色谱（HPGPC）等。
HPGPC测定多糖的纯度和分子量具有快速、 高分辨率和重现性好的优点，在国内外已得 到广泛应用。
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多糖的提取
脱脂：动植物多糖及微生物细胞
内多糖的组织细胞多有脂质包围， 甲醇、1：1的乙醇乙醚混合溶液、 石油醚。
脱色：含色素较高的根、茎、叶、
果实类，需进行处理。
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稀碱液提取法 难溶于冷水、热水，可溶于稀碱液（胶类）
水提法 易溶于温水、难溶于冷水和乙醇
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粘多糖提取
粘多糖与蛋白质结合于细胞中，
因此使糖-蛋白质间的结合键断裂，促使多 糖释放。方法有：
糖类药物进展
糖加工酶，控制细胞内的代榭反应 调控
糖基转移酶 溶酶体水解酶
糖类化合物
肿瘤病毒感染基因缺陷症
RNA, DNA 靶点 氨基糖苷类抗声素烯二炔类抗声素
细胞外间质Extracellar matrix
高分子量多糖：透明质酸硫酸软骨素硫酸角质素硫酸皮肤素
慢性疾病：骨关节炎，视网膜黄斑变性
细胞外间质多糖的降解：肿瘤转移的信号 酶抑制剂
药物寻靶Drug targeting
药物转运Drug delivery
多糖：声物兼容性物理性质
黏合剂填充剂；微囊包裹，缓释
环糊精的特点及药物转运
H O 2C
O
O
HO
HO O
AcHN O
OH
OH
n
透 明 质 酸 (Hyaluronic acid)
O HO
OH O O
OH HO
OH O
OH O
O OH
HO
“成簇效应” Cluster, Dendrimer
例：具有粘附抑制和抗休克作用的乳糖缀合物的 成簇效应
乳糖PEG缀合物
HO HO
HO HO
OH O
HO
O HO
OH O
HO
O HO
OH O
HO
OCH2CH2
OH O
HO
O(CH2CH2O)n
TRT-2 (n=2)
Lactoside cluster
RS
OH SMe
林可霉素 (Lincomycin)
Me HO Me
O Me OH
OH
Me
Me
O
O
Me
HO
O
O
Me
OH NMe2 Me
糖类化学及糖类生物药物(压缩)
三、糖的分类（根据糖单元的数目）
单糖： 构成各种糖分子的基本单元，不能再水解成更简单的糖，也可以说单糖是具有两个或多个羟基的醛或酮。 最简单的单糖－甘油醛、二羟丙酮 其他单糖如戊糖－核糖、脱氧核糖己糖－葡萄糖、果糖、 半乳糖、1,6二磷酸果糖、甘露糖 在自然界分布最广、意义最大的单糖 是己糖和戊糖。
寡糖数（平均数）
40～50
13～22
阻断凝血酶能力
++++
++
通过阻断凝血酶起作用
是
是
FXa：抗FIIa
1:1
2:1~4:1
血小板Xa灭活能力
弱
强
PF4 的阻断作用
有
无
蛋白结合
HRGP、Fn、Vn、PF4
Vn
内皮细胞结合
是
否（或弱）
剂量低从性消除
是
过碘酸氧化
形成甲醛、甲酸等产物
糖类结构的推测、多糖中糖的连接位置及聚合度推测
脱水
形成糠醛及糠醛衍生物
糖类物质鉴定
络合反应
与硼酸络合形成五元或六元环状络合物
糖的分离鉴定和构型推断
氨基化
C2、C3上的羟基可被NH2取代形成氨基糖
氨基糖是糖蛋白、粘多糖等的组分
脱氧
经脱氧酶作用产生脱氧糖
脱氧糖是核酸的成分
自然界存在的重要多糖
三、糖的分类（根据其能否被水解）
同多糖：由一种单糖组成的多糖； 杂多糖：多种单糖或单糖衍生物组成的单糖。
*
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醛糖：葡萄糖、半乳糖、（脱氧）核糖 按功能基分 单糖 酮糖：果糖 按碳原子数目分：丙糖、丁糖、戊糖、己糖 寡糖 如双糖（麦芽糖、乳糖、蔗糖） 同多糖：淀粉、糖原、纤维素、右旋糖苷 多糖 杂多糖： 透明质酸、 硫酸软骨素、 肝素 （含N或S） （含N） （含N和S） （含N和S）
糖类药物的分析
2023/11/19
吸附指示剂的变色原理：
化学计量点后，沉淀表面荷电状态发生变化，指示剂在沉
淀表面静电吸附导致其结构变化，进而导致颜色变化，指示滴
性状：为白色或类白色无定形粉末，无臭，无味。易溶于热水，
不溶于乙醇。其水溶液为无色或微带乳光的澄明液体。
用途：是目前最佳的血浆代用品之一。临床上常用的有中分子
右旋糖酐，用于出血性、创伤性及烧伤性休克等。低、小分子 右旋糖酐，能改善微循环，亦有扩充血容量作用。
注:右旋糖酐70（中分子）；右旋糖酐40（低分子）；右旋糖酐10（小分子）
2023/11/19
2023/11/19
2023/11/19
一、比旋度的测定
右旋糖苷为旋光性物质，具有旋光性。比旋度应符合规定。
二、化学鉴别反应
右旋糖苷20具有还原性，能与碱性酒石酸铜试液反应。
葡萄糖 碱 水性、酒△石 酸铜Cu2O↓
三、检查
项目：氯化物、氮、干燥失重、炽灼残渣、重金属、 分子量和分子量分布等。
碘试液
HOH2C
O
CHO
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5、蛋白质
原理：制备葡萄糖原料多为淀粉，它来自于植物的根茎或种 子，因而在提取过程中常有蛋白质被同时提出，利用蛋白质 类杂质遇酸产生沉淀的性质可对其进行检查
蛋白 质 磺 基 水 杨 酸（不得发生沉淀）
6、氯化物、硫酸盐、钙盐、钡盐等
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100 19.78
52.7l5 18.60
糖类药物
多糖类药物的药理活性
调节 免疫 功能 抗 病毒 调节 血糖 血脂 抗 肿瘤
抗 辐射 损伤
抗 溃疡
抗 氧化 抗 凝血
抗 突变
抗 衰老
国内已经上市的部分多糖药物
产品名称
香菇多糖 灵孢多糖注射液
生产单位
金陵药业股份有限公司福州 梅峰制药厂 北京协和药厂
产品类别
中药 化学药品
适应症
恶性肿瘤的辅助治疗
用于治疗神经官能症、多发性肌炎、皮肌炎、 萎缩性肌强直与进行性肌营养不良以及因免 疫功能所致的各种疾病。
2、发酵法
（1）工艺路线
（2）工艺过程： 菌种选育 、种子培养 、发酵 混合柱脱盐。(目的、 思路、方法)
原料 麦芽 琼脂
斜面培养基 1kg 2.1%
种子培养基
发酵培养基
淀粉糖化液
玉米粉 玉米浆 NaNO3 K3% 0.1%
2%
2% 0.5% 0.3% 0.1%
常用的酶制剂有胰蛋白酶、木瓜蛋白酶和链霉菌 蛋白酶及枯草杆菌蛋白酶。
（二）多糖的纯化
（1）乙醇沉淀法 乙醇沉淀法是制备粘多糖的最常 用手段。乙醇的加人，改变了溶液的极性，导致糖溶 解度下降。 向溶液中加入一定浓度的盐，如醋酸钠，醋酸钾、 醋酸铵或氯化钠有助于使粘多糖从溶液中析出，盐的 最终浓度5％即足够。使用醋酸盐的优点是在乙醇中 其溶解度更大，即使在乙醇过量时，也不会发生这类 盐的共沉淀。
用于白细胞减少症,传染性肝炎,神经衰 弱等症的辅助治疗 肿瘤辅助治疗
广泛应用于各种病毒，细菌性疾病的防治
用于肿瘤患者放化疗脾胃气虚证者
粘多糖的特点
粘多糖：是指含有氨基己糖与糖醛酸或它的衍生物的多糖。 粘多糖在结构上的特点： 1. 粘多糖基本上是由特殊的重复双糖单位构成，在此双糖单 位中包括一个 N-乙酰氨基己糖
糖类药物制造工艺技术原则
糖类药物制造工艺技术原则糖类药物制造工艺技术是指研发和生产糖类药物所涉及的工艺及技术原则。
糖类药物是指以糖类为主要成分，具有治疗疾病或改善健康的药物。
在糖类药物的制造过程中，需要遵循一些原则，以确保药物的质量、效果和安全性。
首先，糖类药物制造工艺技术要求精确的反应控制。
糖类药物的制造过程中常涉及到一系列的反应，包括酶促反应、化学反应等。
这些反应的控制需要严密的监测和调控，以确保反应的转化率和产率。
同时，还需要控制反应的温度、pH值等条件，以避免产生不良反应或降低产物的质量。
其次，糖类药物制造工艺技术要求高纯度的原料和溶剂。
糖类药物的质量和纯度直接影响其疗效和安全性。
因此，在药物制造过程中，需要使用纯度高的原料和溶剂，以减少杂质的影响。
同时，需要严格控制原料和溶剂的质量，并采取适当的纯化和提纯工艺，以确保最终产品的纯度和质量。
此外，糖类药物制造工艺技术要求适当的工艺控制和优化。
在糖类药物制造过程中，需要通过合理设计的工艺流程、良好的操作技术和适宜的设备，控制每个步骤的操作参数，实现工艺的优化。
这包括液相反应的搅拌速度、加热和冷却速率、气相反应的压力和温度等。
通过合理的控制和优化，可以提高药物的产率和质量，同时减少资源的消耗和废物的产生。
最后，糖类药物制造工艺技术要求严格的质量控制和检验。
在糖类药物的制造过程中，需要建立完善的质量控制体系和检验方法，以确保每个步骤和每个批次的产品符合规定的质量标准。
这包括原料和溶剂的检验、反应过程的监测和控制、产品的中间检测和最终检验等。
只有通过严格的质量控制和检验，才能保证糖类药物的质量、效果和安全性。
综上所述，糖类药物制造工艺技术原则包括精确的反应控制、高纯度的原料和溶剂、适当的工艺控制和优化，以及严格的质量控制和检验。
这些原则的遵循和实践，可以提高糖类药物的制造效率和质量，从而为患者提供安全有效的药物治疗。
多糖类药物的制备工艺流程
多糖类药物的制备工艺流程下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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（二）多糖的纯化
（1）乙醇沉淀法
此法是制备粘多糖最常用的方法。供乙醇沉淀的多糖溶 液浓度以1%-2%为佳。同时向溶液中加入一定浓度（如5%） 可有助于多糖的析出。
（2）分级沉淀法
不同多糖在不同浓度的甲醇、乙醇或丙酮中的溶解度不 同，因此可用不同浓度的有机溶剂分级沉淀分子大小不同的 粘多糖。 （3）季铵盐络合法（p388） 利用粘多糖与一些表面活性剂络合成难溶季铵盐。 （4）离子交换层析法 主要利用阴离子交换剂。
第三节 重要糖类药物生产工艺
一、D-甘露醇
（一）结构与性质 又名己六醇，为白色针状晶体，略有甜味，不潮解；易溶于 水。
（二）生产工艺
1、提取法 （1）工艺路线
（2）工艺过程 ①浸泡提取、碱化、中和 自来水室温浸泡2-3h，浸泡 液用30%NaOH调pH10-11，静置8h，凝集沉淀多糖类粘性 物；虹吸上清液，用1∶1 H2SO4中和至pH6-7，进一步除去 胶状物，得中性提取液。 ②浓缩、沉淀 浓缩中性提取液，除去NaCl和胶状物，直 到浓缩液含甘露糖30%以上，冷至60-70℃加入2倍体积95% 乙醇，搅拌均匀，冷至室温离心收集灰白色松散沉淀物。 ③精制 沉淀物悬于8倍体积95%乙醇中，搅拌回流半小 时，冷却过夜，离心得粗品甘露醇，含量70%-80%。重复 一次，经乙醇重结晶后，含量＞90%，氯化物含量＜0.5%。 重溶于蒸馏水中，加入1/8-1/10活性炭，80℃保温0.5h，滤 清。清液冷却至室温得结晶，抽滤，洗涤得精品甘露醇。 ④干燥、包装 结晶甘露醇于1 糖类药物
糖类药物主要有：
单糖 如葡萄糖、果糖、氨基葡萄糖和维生素C等； 低聚糖 如蔗糖、麦芽糖乳糖、乳果糖，多糖如右 旋糖苷、香菇多糖、茯苓多糖等； 糖的衍生物 如6-磷酸葡萄糖磷酸肌醇等。 糖类药物研究的最多的是多糖类药物，一般都是天 然动植物组织内直接提取，如黄芪多糖、人参多糖、 麦麸多糖、银耳多糖、灵芝多糖、云芝多糖、酵母多 糖、硫酸软骨素、透明质酸、几丁质、胎盘脂多糖等。
（2）工艺过程 ①FDP产生菌的培养：菌株为啤酒酵母 ②固定化细胞制备：菌液与加热熔化的卡拉胶混匀，冷却成型， 切块即可。 ③活化固定化细胞：用含底物的表面活性剂于35℃浸泡活化。
④酶促转化：活化的固定化细胞装柱，30℃底物溶液流过活化。
⑤离子交换：反应液经除蛋白后过滤，滤液通过DEAE-C阴离 子交换柱，经洗涤、洗脱，收集洗脱液，加入适量CaCl2使生 成FDPCa沉淀。 ⑥转酸：FDPCa悬于无菌水中，用732-[H+]树脂将其转成 FDPH4，用2M NaOH调pH5.3-5.8，经活性炭脱色，超滤冻干， 得FDPNa3H精品。 （三）检验方法：酶分析法 （四）作用与用途
多糖类具有多种生理活性：
（1）调节免疫功能 影响补体活性，促进淋巴细胞增殖等
（2）抗感染作用
提高身体免疫力
（3）促进细胞DNA、蛋白质的合成，促进细胞增殖、生长 （4）抗辐射损伤作用 （5）抗凝血作用 抗氧化、防辐射作用
如肝素是天然的抗凝剂 如类肝素硫酸软骨素等
（6）降血脂、抗动脉粥样硬化作用
粘多糖：是指含有氨基己糖与糖醛酸的多糖，也叫酸性粘多糖。 粘多糖基本上是由特殊的重复双糖单位构成，在此双糖中， 包含一个N-乙酰氨基己糖。 两种糖醛酸：D-葡萄糖醛酸和L-艾杜糖醛酸；两种氨基己糖： 氨基-D-葡萄糖和氨基-D-半乳糖。
二、1，6 -- 二磷酸果糖
（一）结构与性质 钠盐为白色晶型粉末，易溶于水，4℃较稳定。 （二）生产工艺 1、酶转化工艺 （1）工艺路线
（2）工艺过程 ①取经多代发酵应用过的酵母渣，悬于适量蒸馏水，反复冻融3 次，加入底物（8%蔗糖，4%NaH2PO4，30mM MgCl2，pH6.5） 于30℃反应6h。
3、粘多糖 由于粘多糖与蛋白质结合在一起，需用酶解法或碱解法使糖 -蛋白间的结合键断裂，促使多糖释放。一般组织中有多种粘多 糖，还需要进一步分离不同粘多糖，方法有乙醇分级沉淀法或 层析法。 （1）碱解法 用0.5M NaOH在40℃溶解组织并提取，提取液以盐酸中和， 透析后用高岭土等吸附剂除去蛋白，再用乙醇沉淀多糖。此法 一般不破坏多糖分子中的硫酸基。 （2）酶解法 比较常用。而且常与碱解法联用。
用于治疗急性心肌梗塞、心功能不全、冠心病、心肌缺血发 作休克等症的急救药物；对各类肝炎引起的深度黄疸、转氨酶 升高及低白蛋白血症也有较好的治疗作用。
三、肝素
（一）结构与性质 是三硫酸双糖与二硫酸双糖以2∶1的比例在分子中交替联结 而成的。其分子结构有一个六糖重复单位（p515）；整个分子呈 螺旋形纤维状。分子量不均一，平均分子量12000±6000。肝素 及其钠盐为白色或灰白色粉末。分子中含有硫酸基和羧基，呈强 酸性；肝素具有聚阴离子性质，能与多种阳离子反应成盐。肝素 与碱性染料如天青A、甲苯胺蓝等反应可使染料的光吸收向短波 方向移动。 肝素可被肝素酶降解为三硫酸双糖单位和二硫酸双糖单位。 硫酸化程度高的肝素具有较高的降脂和抗凝血活性；高度乙 酰化的肝素，抗凝血活性降低甚至完全消失，而降脂活性不变。 小分子量肝素（4K—5K）具有较低的抗凝活性和较高的抗血栓 形成活性。
（二）生产工艺 肝素在组织内和其他粘多糖一起与蛋白质结合成复合物， 因此，肝素制备过程包括肝素蛋白质复合物的提取、解离和肝 素的分离纯化两大步。解离可以用盐解离法和酶解离法。 1、盐解-离子交换生产工艺 （1）工艺路线
②除杂蛋白：煮沸5min，离心去除杂蛋白，收集清液。
③阴离子交换柱层析：转化液通过DEAE-C交换柱，先用蒸馏水 洗涤至pH7.0，然后进行分步洗脱。 ④转酸：FDPCa悬于水中，用732-[H+]树脂将其转成FDPH4，用 2M NaOH调pH5.3-5.8，除菌过滤后，冻干。
2、固定化细胞制备工艺 （1）工艺路线
2、发酵法 （1）工艺路线
（2）工艺过程 ①菌种选育 ②种子培养 ③发酵 ④除杂质、分离结晶
⑤浓缩、结晶、烘干、包装
3、制剂 （三）检验方法 1、pH值：注射用pH值应为4.5-6.5； 2、含量测定：碘量法测定甘露醇含量。 （四）作用与用途 治疗脑水肿引起的休克、防止肾脏衰竭、治疗青光眼、中毒性 肺炎等。