凋亡抑制蛋白XIAP与肿瘤多药耐药
凋亡抑制蛋白XIAP在肝细胞癌中的表达及其对肝细胞癌肝移植患者预后的影响
ｔｍｏ ｉｓ ｅ ８ ． ）ｔ ａ ｎ ｔ ｅｃ ｒｅ ｐ ｎ ｉｇｎ ｎ ｔ ｍｏ ｄａｅ ｔｔｓｕ ｓ（ ５ ８ ， ＝０ ０ ０ ． Ｉ ｕ ｖｖ ｌ ｎ ｌｓｓ ｕ ｒｔｓｕ ｓ（ ９ ６ ｈ ｎ ｉ ｈ ｏ ｒ ｓ ｏ ｄｎ ｏ —ｕ ｒａ ］ｃｎ ｉｓ ｅ ４ ． Ｐ ． ０ ） ｎ ｓ ｒ ｉａ ａ ａｙ ｉ，ＨＣ Ｃ
（ ＣＣ） ａ ｔ ｏｇｎ ｔｃｖａ ｕ ｎ Ｈ ＣＣ ｔｅ ｓ ａ ｔ ｒｌｖ ｒ ｔａ ｐｌｎｔ ｔｏｎ Ｍ ｅ ｈｏ ｓ：Ｔｈｅ ｅ ｐｒ ｓ ｉｎ ｆＸ Ｉ Ｈ ｎｄ ｉｓｐｒ ｏｓｉ ｌ ｅ ｉ ｐａ ｉｎｔ ｆｅ ｉｅ ｒ ｎｓ ａ ａ ｉ ． ｔ ｄ ｘ ｅ ｓｏ ｏ ＡＰ ｓ ｓ ｕ ｅ ｙ ｗａ ｔ ｄｉｄ ｂ
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XIAP、TGFβ1和vimentin在乳腺癌中的表达及临床意义
TGF-β1 和 vimentin 的阳性表达情况与患者临床特征的关系，并对乳腺癌组织中 XIAP、TGF-β1 和 vimentin 表达的
相关性进行分析。结果 XIAP、TGF-β1、vimentin 在乳腺癌组织中的阳性表达率均明显高于癌旁正常组织，差异
均有统计学意义（P﹤0.01）。TNM 分期为Ⅲ~Ⅳ期、有淋巴结转移乳腺癌患者乳腺癌组织中 XIAP、TGF-β1 和 vi-
Abstract: Objective To explore the expression and clinical significance of X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP), transforming growth factor-β1 (TGF-β1) and vimentin in breast cancer. Method Breast cancer tissue specimens and adjacent normal tissues were selected from 82 patients with breast cancer. Immunohistochemical staining was used to detect the positive expression of XIAP, TGF-β1 and vimentin in different tissues, to analyze the relationship between the positive expression of these markers in breast cancer tissues and the clinical characteristics of breast cancer patients, as well as to analyze the correlation between XIAP, TGF-β1 and vimentin expression in breast cancer tissues. Result The positive expression rates of XIAP, TGF-β1 and vimentin in breast cancer were significantly higher than those in adjacent normal tissues (P<0.01). The positive expression rates of XIAP, TGF-β1 and vimentin in breast cancer patients with TNM stage III- IV and lymph node metastasis were higher than those in breast cancer patients with TNM stage I- II and no lymph node metastasis, with statistically significant difference observed (P<0.05). There was no significant difference in the positive expression rates of XIAP, TGF-β1 and vimentin between breast cancer tissues of patients with different age, tumor size or tumor differentiation degree (P>0.05). Pearson correlation analysis showed that there was a significant positive correlation between XIAP and TGF-1 expression, XIAP and vimentin expression, and TGF-1 and vimentin expression in breast cancer tissues (r=0.543, 0.584, 0.657, P<0.01). Conclusion High expression levels of XIAP, TGF-β1 and vimentin are observed in breast cancer tissues, which can be used as reference indicators to predict breast cancer and lymph node metastasis.
透明细胞肾细胞癌中cIAPl、cIAP2、XIAP的表达及其与临床指标的关系
２ 递增 ， 占男性所 患恶性肿瘤 的 ４ ＿ 。其 中肾细胞癌是 肾脏 １ ］ 最常见的恶性肿瘤 ， 占成人肾脏恶性肿瘤 的 ９ 以上 。晚期肾 Ｏ 癌对 放 疗 、 疗及 激 素治 疗 均 不敏 感 ， 年 生存 率 仅 为 ５ 化 五 一
ｌ 。 Ｏ
分钟 ，５℃ ３ 秒 ，６℃ ３ ，２℃ ４ ９ ０ ５ ｏ秒 ７ ｏ秒 ，ｏ个循环 ； ３ 总延伸 ７ ，０ ２℃ １ 分钟 。以￣ａｔ ｃｉ ｎ为内对照 ， ｃ ＮＡ模板 的反应体系 无 Ｄ
引物根据 ＧｅＢ ｎ ｎ ａ ｋ中 ｃ ＮＡ的序列 ， Ｄ 跨内含 子设计 ， Ｉ— 由 ｎ
ｖｔ ｇｎ 上 海 ， 国 ） 成 （ 物 序 列 见 表 １ 。新 鲜 组 织 用 Ｔｒ ｉｏ ｅ （ ｒ 中 合 引 ） ＿Ｒ ｚ 试 ｏ Ａ， ＮＡ用 ｌ ｌ ＭＭＬＶ Ｒ ＮＡ 逆
摘 要 目的： 检测肾透明细胞癌中凋亡抑制蛋白ｃ Ｐ 、ＩＰ 和 ｘＡ 基 因 Ｉ １ｃ ２ Ａ Ａ ＩＰ 表达状况及其与，床病理指标间的关系。方 临
法 ： 用 Ｒ ￣Ｃ 采 Ｔ Ｐ Ｒ方法检测 ｃＡ ｌ ｃＡ ２ ＸＩ Ｐ在透明细胞 肾细胞癌 中 Ｒ ｌ Ｐ 、ｌ Ｐ 和 Ａ ＮＡ水平的表达 。分析其 与透 明细胞肾 细胞癌 ， 病 临床 理指标 间的关 系。结果 ： 在透明细胞 肾细胞癌 中 ｃＡ １ ｃＡ ２的 ｍ ｌＰ 和 ｌＰ ＲＮＡ 阳性率分别为 ８ （７ ２ ） ６ （ ２２ ） 均 高于正常 ５ １ ／０ 和 Ｏ １ ／ ０ ， 肾组 织。ｃ １ｍＲ Ｉ ＮＡ在 Ｆ ｈｍａ 核 分级 ｌ２ 的肾细胞癌 中表达高于核分级 ３和 ４的肿瘤。ＸＩ Ｐ的表达在 肾细胞癌与癌 旁正 ＡＰ ｕｒ ｎ 、级 Ａ 常肾组织 间无差异 ， 并与 Ｔ ＮＭ 分期 、 ｕ ｒ ｎ分级没有相关性 。结论 ：Ａ Ｆ ｈｍａ Ｉ Ｐ家族成 员 ｃＡ １与 肾细胞癌 的临床病理指标相 关。 ｌＰ
细胞凋亡与癌细胞耐药性研究
细胞凋亡与癌细胞耐药性研究细胞凋亡是一个重要的细胞死亡机制，它在维持组织稳态、预防癌症发展和抵抗病原体感染等方面起着关键作用。
然而，癌细胞对细胞凋亡的逃逸是导致癌症发展和治疗失败的重要原因之一。
近年来，研究人员致力于探索细胞凋亡与癌细胞耐药性之间的关系，并寻求新的治疗策略以克服耐药性问题。
一、细胞凋亡的机制细胞凋亡，又称程序性细胞死亡，是一种高度调控的自杀程序。
在正常情况下，细胞凋亡通过激活信号通路或遗传调控来实现。
这些调控因子包括凋亡相关蛋白（如Bax、Bcl-2等）、半胱氨酸蛋白酶（如caspase家族成员）以及DNA损伤传感器等。
细胞凋亡过程中，细胞核出现DNA断裂和染色质凝集的特征，细胞膜发生变化并最终破裂。
二、癌细胞耐药性的机制癌细胞耐药性指的是癌症患者在接受化疗或放疗时，癌细胞对抗治疗药物的能力增强，导致治疗效果降低或失效。
癌细胞耐药性可以通过多种途径获得，包括多药耐药转运蛋白的表达增加、细胞凋亡通路的改变、DNA修复能力的提高以及肿瘤微环境的影响等。
这些因素共同作用，使癌细胞克服治疗的压力，生存下来并继续扩增。
三、细胞凋亡与癌细胞耐药性之间的关系细胞凋亡的抑制和癌细胞耐药性之间存在紧密联系。
研究发现，细胞凋亡途径的异常激活或变异可以导致肿瘤细胞对化疗药物的耐药性增加。
例如，Bcl-2家族蛋白的过度表达会抑制细胞凋亡的发生，从而使癌细胞对化疗药物产生耐药性。
此外，一些细胞凋亡途径的调控因子在癌细胞中发生突变，也会使癌细胞对治疗产生抗性。
四、克服癌细胞耐药性的策略针对癌细胞耐药性的挑战，研究人员提出了多种新的治疗策略。
1. 多靶点联合治疗：通过联合使用多种药物或靶向剂，同时作用于细胞凋亡途径的不同环节，以增加治疗的有效性。
2. 调亡原基因治疗：通过基因编辑技术或基因传递技术，修复或激活细胞凋亡途径中的异常基因，恢复细胞对治疗的敏感性。
3. 免疫疗法：利用免疫系统识别和攻击癌细胞，增强机体对癌细胞的抗肿瘤免疫反应。
抗肿瘤药物的耐药机制与逆转策略
抗肿瘤药物的耐药机制与逆转策略随着科技的进步和医疗技术的不断发展，肿瘤治疗取得了重大的突破。
然而，肿瘤耐药性问题一直困扰着临床医生和患者。
耐药性是指肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生的抗性，导致药物失去效果。
本文将重点探讨抗肿瘤药物的耐药机制以及逆转耐药性的策略。
一、耐药机制1. 基因突变基因突变是导致肿瘤细胞产生耐药性的重要机制之一。
肿瘤细胞会发生突变，使得药物靶点的结构发生改变，从而失去与抗肿瘤药物结合的能力。
例如，肿瘤细胞突变后的蛋白质结构会阻碍药物结合，使药物无法发挥作用。
2. 表观遗传学变化表观遗传学变化是指对基因表达的调控，而不改变基因本身的序列。
这种变化在肿瘤细胞耐药性中起着重要作用。
例如，DNA甲基化和组蛋白修饰等改变会导致基因的失活或过度表达，从而减少药物对肿瘤细胞的效果。
3. 肿瘤微环境肿瘤微环境对肿瘤细胞的增殖和侵袭具有重要的调节作用。
在肿瘤微环境中，存在一些细胞因子和信号分子，它们能够通过多种途径促进肿瘤细胞的生长和存活。
同时，肿瘤微环境中的细胞间相互作用也会对抗肿瘤药物的疗效产生影响。
二、逆转策略1. 组合治疗组合治疗是目前临床应用最广泛的逆转耐药性策略之一。
通过同时或交替使用多种抗肿瘤药物，可以避免单一药物导致的耐药性。
组合治疗可以通过不同的靶点以及不同的作用机制，综合发挥抗肿瘤的效果，降低耐药性的风险。
2. 靶向治疗靶向治疗是根据肿瘤细胞的特异性靶标，选择相应的抗肿瘤药物进行治疗。
与传统的化疗药物相比，靶向药物可以更精确地作用于肿瘤细胞，减少对正常细胞的毒副作用。
同时，靶向药物也可以通过作用于特定的信号通路，逆转肿瘤细胞的耐药性。
3. 免疫治疗免疫治疗是利用激活患者自身免疫系统来攻击和杀灭肿瘤细胞的治疗策略。
通过调节免疫系统的功能和增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和攻击能力，免疫治疗可以逆转肿瘤细胞的耐药性。
4. 补充治疗在抗肿瘤治疗过程中，适当的营养支持和身体护理也是逆转耐药性的重要策略。
肿瘤耐药性的机制
肿瘤耐药性的机制
1.靶点变异：一些药物通过结合肿瘤特定的靶点来发挥作用，如靶向
蛋白激酶抑制剂。
然而，肿瘤细胞可能通过突变靶点的基因来产生抗药性。
这些基因突变可以导致药物无法结合靶点，或者改变靶点表达的构象，从
而减少药物的结合亲和力。
这种机制是肿瘤耐药性最为常见的机制之一
2. 药物转运：细胞膜上存在多种转运蛋白，它们能够将药物从细胞
内转运到细胞外，或者从细胞外转运到细胞内。
肿瘤细胞可以通过增加药
物外泌通道的表达、减少药物进入细胞的通道的表达，或者改变药物转运
蛋白的活性来实现耐药性。
例如，P-gp（P-糖蛋白）是一种常见的药物外
排通道，被广泛认为参与肿瘤耐药性的发展。
3. 细胞凋亡：细胞凋亡是机体一种正常的细胞死亡方式，它在肿瘤
治疗中起着重要的作用。
然而，肿瘤细胞可通过下调凋亡相关基因的表达，增加抗凋亡蛋白的表达，改变凋亡路经的活性等多种方式具有耐药性。
例如，抗凋亡蛋白Bcl-2的过表达在多种肿瘤中被认为是导致化疗耐药性的
一个重要因素。
4.DNA修复：肿瘤发生的一个重要特征是其基因组的不稳定性，如染
色体异常、基因缺失和突变等。
肿瘤细胞可以通过增强DNA修复能力来应
对这种基因组不稳定性，而这种增强的DNA修复功能也会导致耐药性的产生。
例如，肿瘤细胞可通过上调DNA修复相关基因的表达，如PARP1、BRCA1等，来增加DNA修复过程中的效率，从而减少药物所引发的损伤。
总的来说，肿瘤耐药性的机制是多种因素共同作用的结果。
针对这些
机制的研究，可以为肿瘤治疗策略的制定提供指导，并促进新的治疗药物
的开发。
XIAP表达与非小细胞肺癌化疗耐药的研究进展
XIAP表达与非小细胞肺癌化疗耐药的研究进展蒋哲【摘要】非小细胞肺癌恶性程度高,预后差,已成为世界上难以治疗的肿瘤之一.X连锁凋亡抑制蛋白(XIAP)是新发现的细胞内源性凋亡抑制蛋白家族的主要成员,是最重要的凋亡抑制因子,它可以直接抑制半胱氨酸蛋白酶(caspase)并多途径调节细胞凋亡.近年的研究发现,XIAP与非小细胞肺癌的发生、发展及耐药性有着密切联系,并可能成为非小细胞肺癌的治疗新靶点.%Non-small cell lung cancer (NSCLC )is highly malignant with poor prognosis, and has become one of the refractory tumors in the world. X-linked inhibitor of apoptosisprotein( XIAP )is a newly found key member of family of endogenous inhibitor of apoptosis protein in cells, which is the most important inhibitor of apoptosis, can directly inhibit caspases and regulat apoptosis through multiple ways. Studies in recent years found that XIAP has a close relationship with JNSCLC drug resistance development, and is likely to become a new target for the treatment of the disease.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2012(018)021【总页数】3页(P3576-3578)【关键词】连锁凋亡抑制蛋白;非小细胞肺癌;化疗耐药【作者】蒋哲【作者单位】哈尔滨医科大学附属第二临床医学院呼吸科,哈尔滨,150081【正文语种】中文【中图分类】R734非小细胞肺癌生物学特性十分复杂，对现行的放疗、化疗不够敏感，这与细胞凋亡受到抑制有重要的关系。
乳腺癌耐药相关蛋白与多药耐药关系的研究进展
２ Ａ Ｃ ２的 结构 Ｂ Ｇ
２１ ． Ｇ ２的基 因定位及 其 结构
Ａ Ｃ ２基 因定 位于 ４ ２ ， ＢＧ ｑ ２ 全长 ６ ｂ ６ｋ ，由 １ ６ 个外显子 和 １ 内含子 组成 ， 显 子 为 ６ ～３ ２ ５个 外 Ｏ ３ ｂ ｐ不 等。１号外 显 子含 有 大部 分 非 翻译 区 ， 翻译
肿瘤细胞对 各种药 物 的耐药性 是导致 乳腺癌 患者 化疗失败 的主要原 因之一 。肿 瘤细胞 在药物
诱导下 对结构 和功 能 不相 关 的药物 产 生 耐药 ， 是 多药 耐药 （ Ｒ） 象 。ＭＤＲ与几 种 转运 蛋 白相 ＭＤ 现 关： － Ｐ糖蛋 白（ —Ｐ 、 药耐 药 相 关 蛋 白（ Ｐ Ｐｇ ） 多 ＭＲ １ ７ 和乳腺癌 耐 药相 关 蛋 白 （ Ｃ Ｐ Ａ Ｃ ２ ， ） Ｂ Ｒ ／ Ｂ Ｇ ） 这 些 蛋 白都属于 Ａ ＴＰ结合 盒 （ Ｂ 膜 转 运 蛋 白超 Ａ ｅ１ ｃｃｅ ｕ ＂ Ｊ ａｏ Ｃｎ ａＭｅｉｎ １ ｒ ｔ ｒ ｌｆ ｌｉ Ｉ ｄ ｉ ｉＰａ ｉ
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医 药
２ ０ 年第 ｌ 卷第 １ ｏ９ ３ 期
… 。 川 Ｅ 刁 艿
乳 腺癌 耐药 相 关 蛋 白与 多药 耐药 关 系 的研 究 进展
看 ， Ｃ （ Ｃ Ｐ） Ｐ ｇ 或 ＭＲ １相对 较远 ， ＡＢ Ｇ２ Ｂ Ｒ 与 — ｐ Ｐ
而与 Ａ Ｃ Ｂ Ｇ１则 较 近 。Ａ Ｃ ２定 位 于 细胞 膜 上 ， ＢＧ
家族 。它们作 为药 物 排 出泵 ， 以导致 胞 内的细 可 胞毒药 物浓度 降低 ， 肿 瘤 细胞 对 多种 抗 肿瘤 药 使 物产生耐药 。Ｂ Ｒ （ Ｃ Ｐ ２ 作 为 其 中发 现 最 晚 ） 的 １ 家族成 员 ， 个 近年 来关 于 ＡＢ Ｇ Ｃ ２的结构 、 分 布、 功能 、 作用 底物 、 因表达 及 调节 等 相关 方 面 基 的研 究逐渐开展 起来 。
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凋亡抑制蛋白XIAP与肿瘤多药耐药
【摘要】 XIAP（X-linked inhibitor of apoptosis protein）是凋亡抑制蛋白（inhibitors of apoptosis protein，IAP）家族中最有效的内源性凋亡抑制因子，可以通过直接抑制caspases或者参与信号转导途径抑制细胞凋亡。
研究发现，XIAP与肿瘤多药耐药有密切关系，并且有可能成为逆转肿瘤多药耐药提高化疗效果的治疗新靶点。
【关键词】 XIAP 细胞凋亡抗药性多药
凋亡抑制蛋白（inhibitors of apoptosis protein，IAPs）是细胞内一类重要的凋亡抑制因子，包括XIAP（X-linked inhibitor of apoptosis protein）、Hiap-1、Hiap-2、NAIP、Survivin、apollon 和livin等，与其他可抑制上游caspases的蛋白不同，IAPs是惟一的内源性caspases抑制物。
在IAP家族中，XIAP是最有效的内源性caspases抑制因子［1］，可以直接抑制caspases并参与其他的细胞功能活动，例如调节受体介导的信号转导和蛋白泛素化等，能够通过多种途径调节细胞凋亡。
许多研究表明，XIAP与以诱发细胞凋亡为主的肿瘤多药耐药（multi-drug resistance，MDR）密切相关，并且有可能成为提高肿瘤化疗效果的治疗新靶点。
1 XIAP的结构、表达及调节
XIAP又称作MIHA/hILP/BIRC4，基因定位于Xq25。
XIAP含有3个BIR（baculovirus IAP repeat）结构域和1个RING锌指结构域。
BIR结构域位于XIAP的N末端，是含有3个保守的半胱氨酸和1个保守的组氨酸序列的锌结合结构域，是IAP家族抑制caspases活性、发挥抗凋亡作用必不可少的结构。
RING锌指结构域，位于XIAP的Ｃ末端,有E3泛素连接酶活性，能催化自身及靶蛋白通过泛素化而降解，是IAP家族分子另一特征性结构域,也是IAP家族抗凋亡重要的结构。
XIAP广泛表达于大多数成年及胚胎组织中，其mRNA全长约9 kb，其中5′和3′非翻译区（untranslated regions,UTRs）分别长为1.5 kb和6 kb，这种长的UTRs有可能干扰有效的翻译。
5′UTR的IRES （internal ribosome entry sequence）可以促使mRNAs在不利的应激条件下（如病毒感染、生长因子去除、低氧、γ照射等）被翻译表达［2］。
因此，IRES可能是促使XIAP的mRNA有效翻译表达的一个重要机制，能够显著保护细胞，避免凋亡。
XIAP的负性调节蛋白有XAF1（XIAP associated factor 1）和Smac/DIABLO（second mitochondrial activator of caspases/direct IAPbinding protein with low pI）等。
XAF1定位于细胞核,过表达的XAF1能促进XIAP从细胞质向核移位，并结合XIAP拮抗其对caspases的抑制，中和XIAP抗凋亡的能力。
Smac/DIABLO定位于线粒
体，在凋亡信号刺激后释放，并与XIAP的BIR3结合，抑制XIAP与caspases的结合。
丝氨酸蛋白酶Omi/HtrA2在收到凋亡信号后也可从线粒体释放入胞质，降解XIAP等IAP家族成员，这可能是Omi/HtrA2激活caspases诱导凋亡的一个机制。
2 XIAP的抗凋亡途径
XIAP在肿瘤中的抗凋亡作用已被大量实验所证实，它对凋亡的拮抗主要是通过以下几种途径来实现。
2.1 通过抑制caspases拮抗凋亡XIAP分子可以直接结合和抑制启动性的caspase-9和效应性的caspase-3和caspase-7，但是不能抑制caspase-1、caspase-6、caspase-8和caspase-10。
这种对caspases选择性是由BIR结构域上保守氨基酸残基和BIR区间连接区linker的特点决定的。
BIR1和BIR2间的连接区linker能与caspase-3及caspase-7的活性中心结合，竞争性抑制两者的活性，BIR2区能够稳定XIAP-caspase复合物。
XIAP的BIR3可结合caspase-9形成异源二聚体，使之丧失催化活性。
在被诱导发生凋亡的细胞中发现XIAP蛋白被切割为两个片段［３］，Ｎ端部分含有BIR1-Linker-BIR2结构域，能够拮抗Fas诱导的凋亡，但是这种作用不如完整的XIAP蛋白有效，而C端含BIR3。