仿制药研发趋势及中美仿制药申报注册要求对比--
34
FDA 仿制药相关定义
• Pharmaceutical Equivalence Same active drug ingredient; same strength; same dosage form and route of administration; comparable labeling; meets compendial or other applicable standards of strength, quality, purity, and identity. • Bioavailability The rate and extent to which the active ingredient or active moiety is absorbed from a drug product and becomes available at the site of action. • Bioequivalence Two pharmaceutical equivalent drug products are bioequivalent if after drug administration, the bioavailabilities (rate and extent of drug availability) provide similar effects with respect to efficacy and safety.
80%
T/R (%)
125% 44
新药与仿制药申报要求
New Drug NDA Requirements 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Chemistry Manufacturing Controls Labeling Testing Animal Studies Clinical Studies Bioavailability Generic Drug ANDA Requirements 1. 2. 3. 4. 5. Chemistry Manufacturing Controls Labeling Testing
FIH, Ph1
Phase 2
Phase 3
NDA
Special Tox studies: photosafety, local tolerance, impurity/metabolite testing
7
Reasons for Attrition (1991–2000)
Ismail Kola & John Landis (2004). Nature Reviews: Drug Discovery 3 : 711 - 715
2
仿制药与新药
3
目录
新药与仿制药
仿制药研发趋势
美国FDA仿制药注册要求
中国SFDA仿制药注册要求
中美仿制药注册要求比较
4
新药研发过程
5
新药：高风险高投入高回报
6
US FDA Preclinical Requirements
Pharmacology Safety Pharmacology Acute Toxicology Subchronic Toxicology Genetic Toxicology ADME
600
Anesth/Analg Antiinfective All Cardiovascular Neuropharm
300
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
17
Years of Marketing
研发成本比较
18
Why Generic？
37
FDA仿制药指导
38
FDA仿制药指导
39
FDA仿制药指导
40
FDA仿制药指导
41
FDA仿制药指导
42
Bioequivalence Example
8 7 6 Test/Generic Reference/Brand
5
4
3
2 1 0 6 12 18 24 30 36 42 48
43
Possible BE Results (90% CI)
31
专利保护期延长
32
“第一个”仿制药
Hatch-Waxman修正案中Roche-Bolar条款允许仿制药商在专利 药到期前提出申请。即一旦药品的专利到期，其他药品生产企 业的同类仿制药商就可以立即上市。 “第一个”仿制申请者拥有180天的市场专卖权（market exclusivity）作为鼓励。即从仿制药开始商业上市（ commercial marketing）之日起或者从法院判决认定该专利无 效、不可实施（unenforceable）或不被侵权之日起，无论何 者为先，有资格拥有180天的市场专营权。 许多仿制药商不再仅仅满足于等到专利到期前才开始申报。他 们瞄准一些还有数年才到期的重量级药物，包括抗抑郁药 Lexapro、抗精神病药奥氮平(Zyprexa)等，试图推出“第一个 ”仿制药。 33
安全性、有效性、质量：仿制药 == 原研药
政府支持：合理利用资源
药厂兴趣：市场利益驱使 消费者需求：节省开支
19
FDA 支持仿制药
20
仿制药上市大大降低药价
21
美国仿制药市场（价格）
22
美国仿制药市场（市场）
23
美国仿制药市场
美国仿制药市场
25
美国仿制药市场
26
全球仿制药市场
27
全球领先仿制药公司
$0
PFE
MRK
GSK
BMY
LLY
AZN
WYE
SGP
ABT
Market Cap on 12-31-00
Market Cap on 4-29-05
医药企业应对策略
鼓励创新 – 新药 机构重组，资源整合
节省开支
开发仿制药 化学仿制药 生物仿制药
16
新药生命周期
900
Millions of 2000$
30
FDA 仿制药法规
• “Hatch-Waxman修正案”是对《联邦食品、药品和化妆品 法》（FD&C Act）的修订，设立了第505（j）节。 • 第505（j）节建立了简化新药申请（ANDA）的批准程序， 即仿制药无需提交完整的新药申请，参考以前批准的NDA， 并依靠FDA对该药品的安全性和有效性的资料，就可获得批 准。
35
FDA 仿制药相关定义
• Bioequivalence is established if the in vivo bioavailability of a test drug product (usually the generic product) does not differ significantly (i.e., statistically insignificant) in the product„s rate and extent of drug absorption from that of the reference listed drug (usually the brand name product) when administered at the same molar dose of the active moiety under similar experimental conditions, either single dose or multiple dose.
8
研发费用增加与获批新药不成比例
60 40
45
R&D Expenditures (Billions of 2000$) NCE Approvals
30
20
15
0
1963 1968 1973 1978 1983 1988 1993 1998 2003
0
9
FDA批准新药（平均20个/年）
2007 年全球十大医药企业（垄断， 只有少数挣钱）
Chronic toxicology Completion of genetic tox battery Carci SX protocols (if needed) Repro Tox Studies (Segs 1, 2, (3)) ADME
Carcinogenicity Studies (Seg 3 repro tox) Integration of all studies
十大药厂前5位药品销售市场份额
2007 年全球十大生物制药企业
2007 年全球十大生物医药治疗领域
大药企市值下降(新的不出，旧的将过期)
$320
$287
Billions of US$
$203
$213 $173 $155 $143 $104 $90 $75 $51 $66 $72 $60 $31 $85 $83 $76 $76
FDA 仿制药要求
• • • • • • • Same active ingredient(s) (Pharmaceutical equivalent) Same route of administration Same dosage form Same strength Same conditions of use Compared to reference listed drug (RLD) – (brand name product - listed in "Orange Book", /cder/ob)
28
仿制药研发趋势品种：市Fra bibliotek前景，专利保护，技术难度
时间：Be the first! 18个月专卖权
规模：多品种，规模化
29
FDA 仿制药法规
中美仿制药研发申报流程
505(b)(2)新药的例子
❖New Dosing Regimen ▪ Tramadol extended release tablets (2005)
505(b)(2)的意义
❖介于全创新药物和仿制药之间 ❖具有专利保护，且不存在产权纠纷 ❖和仿制药不同，无替换的要求 ❖应有突破
505(b)(2)范围
❖New Chemical Entity (rarely)：我 国1.1-1.3
❖New dosage form：我国5类 ❖New dosing regimen：我国补充申
❖New inactive ingredient that requires more than limited confirmatory studies
❖Rx OTC switch
❖New Combination Products
❖“Generic biologics”
505(b)(2)排他性
4 展望
药物经济学催生美国仿制药制度
美国社会安全制度导致政府赤字严重 SSA已经破产：如何破局？ 降低医疗费用成为必然 Hatch-Waxman法案出台 美国FDA药品注册申请：新药（两类）、仿制药和
非处方药申请
3
Company Logo
1984年后
New Drug Applications (NDAs)
请
❖New strength：我国补充申请 ❖New route of administration：我
生物仿制药研发趋势及FDA生物仿制药指导原则草案解析
1st Interchangeable Product
• •
•
The 1st biological product to be licensed as interchangeable is granted a period of exclusivity. During the exclusivity period, a subsequent biological product relying on the same reference product cannot be licensed as interchangeable. Exclusivity calculus is based on date of approval, date of first commercial marketing, and patent litigation milestones.
Rachel E. Sherman, Biosimilar Guidance Webinar February 15, 2012
Wel J. “Least squares fitting of an elephant.” Chemtech Feb. 128-129 (1975).
生物仿制药生产过程
美国生物仿制药法规适用范围
“Biological Product” in the Public Health Service Act (PHS Act) now includes “protein”: . . . a virus, therapeutic serum, toxin, antitoxin, vaccine, blood, blood component or derivative, allergenic product, protein (except any chemically synthesized polypeptide), or analogous product …applicable to the prevention, treatment, or cure of a disease or condition of human beings… Historically, some proteins have been approved as drugs under section 505 of the FD&C Act and other proteins have been licensed as biologics under section 351 of the PHS Act. Under the BPCI Act, a protein, except any chemically synthesized polypeptide, will be regulated as a biological product.
仿制药研发趋势及中美仿制药申报注册要求对比
仿制药研发趋势及中美仿制药申报注册要求对比仿制药研发趋势及中美仿制药申报注册要求对比引言随着人口老龄化的加快和医疗费用不断上涨，全球仿制药市场在近年来呈现出快速增长的趋势。
仿制药的研发对于满足患者多样性的医疗需求、降低医疗费用、促进医药创新等方面起到了重要的作用。
本文将探讨仿制药研发的趋势，并对中美两国的仿制药申报注册要求进行对比。
一、仿制药研发趋势1. 技术进步：随着科技的快速发展，新技术的应用使得仿制药的研发更加精准和高效。
例如，基因工程技术的应用可以制备出与原始药物相似的仿制药，大大加快了仿制药的开发过程。
2. 质量和安全性要求：随着法规和政策的不断完善，仿制药的质量和安全性要求也越来越高。
这要求仿制药企业在研发过程中严格遵守Good Manufacturing Practice（GMP）等相关标准，确保仿制药的质量和安全性。
3. 市场竞争：仿制药市场竞争激烈，因此研发新的仿制药需要考虑市场需求和竞争情况。
在市场细分和个性化需求上，仿制药企业需要精确把握市场动态，并研发符合患者需求的定制化仿制药。
二、中美仿制药申报注册要求对比1. 申报注册程序：在中美两国，仿制药的申报注册程序存在一些不同。
中国的仿制药申报注册包括的内容相对较少，主要包括化学研究、制剂研究、临床试验等，流程相对简单。
而在美国，仿制药的申报注册过程相对较复杂，包括的内容更多，需要提供详细的数据和研究报告。
2. 临床试验要求：在临床试验方面，中美两国也存在一些差异。
中国的仿制药临床试验要求相对较低，仅需要通过一期临床试验即可申报注册。
而在美国，仿制药临床试验的要求相对较高，需要通过多期临床试验来确保仿制药的安全性和有效性。
3. 法规要求：中美两国的仿制药法规要求也有所不同。
中国的仿制药法规相对较新，对于仿制药的注册和审批程序还在不断完善和调整中。
而美国的仿制药法规较为成熟和完善，对于仿制药的审批过程有着明确的规定。
结论仿制药研发具有许多趋势，包括技术进步、质量和安全性要求的提高以及市场竞争的加剧。
对比欧美与中国药品注册分类
对比欧美与中国药品注册分类什么是国际化和真正为人民服务的注册管理和分类？患者•促创新——尽快的为患者批准最新的治疗手段•抓仿制——及时的批准高质量的廉价仿制药品产业•提高研发效率，避免重复研究•优化产业结构，避免重复投资•加强沟通透明，避免研发弯路•监：真实，质量，完整；GXP的实施•帮：辅导研发，共同进步•促：促创新，促质量欧美研究性药物/临床试验申请（IND）/(CTA)•要求在开始人体试验前进行•美国 IND是针对整个临床研究的o USIND一般可包含对一种适应症和剂型的多项研究o只有 IND的首个试验的申请，会出现被要求推迟研究临床试验的情况•欧洲CTA是针对每项临床项目的o在EU内规范提交o提交给EU每个成员国的药品主管部门(HA)IND的类型分为：InvestigatorIND、Emergency use IND、Treatment IND等；IND的类别又分为commercial IND和research IND等。
目前中国药品管理没有体现IND的分类。
在美国提交的申请有以下5种•InvestigationNew Drug (IND)•NewDrug Application (NDA)•AbbreviatedNew Drug Application (ANDA)•Over-the-CounterDrugs (OTC)•BiologicLicense Application (BLA)药品分为三六九等。
分类的根据是：要想说明这个药的有效安全和质量可控，申请人需要提交至监管机构多少资料。
提供全套资料就是505(b)(1)（中国的1类）；提交部分资料加上以前获得的知识和资料就能证明，就是505(b)(2）；只提供药学资料＋BE，证明是和原研一样的，就是505(b)(J)。
也就是说，505(b)(1)、505(b)(2)都算NDA。
505条款505(b)(2)和三类药是不一样的。
505(b)(2)是在现有的某个药品上做一些改进，有点像二类。
欧美生物仿制药注册制度及对我国的启示
#国外药事#作者简介:邵蓉,院长,教授,硕士生导师;Tel:(025)86185038;E -m ail:s haoron g118@1631com欧美生物仿制药注册制度及对我国的启示邵 蓉,张子蔚,常 峰(中国药科大学国际医药商学院,南京 211198)摘要: 目的完善我国生物仿制药注册制度。
方法对欧洲生物仿制药审批指南体系和美国有望出台的BPCIA 法案进行对比研究,并借鉴欧美经验指导我国实践。
结果作为大分子药品,生物制品在药理特性、制备工艺等方面具有众多特性,这使生物仿制药注册必须进行更加精细的生物等效性验证。
结论生物等效性验证不能直接被套用于生物仿制药注册,有必要对其进行更加严格的临床前和临床研究。
关键词: 生物制品;生物仿制药;注册制度中图分类号:R95115;R95117 文献标识码:A 文章编号:1002-7777(2009)08-0819-03Europe and the United States Approval System of Biosimilar and Its Enlightenment to ChinaShao Rong,Zhang Ziw ei and Chang Feng (Internatio nal M edicine Business School o f China Pharmaceutical Univer sity,Nanjing 211198)ABSTRAC T: Objective To consumm ate the bio similar appr oval system in our co untry.Methods Develop a compar ative analysis w ith the biosim ilar appr oval guidelines sy stem in EU and the forthcom ing BPCIA in the U S,and use the ex periences from U S and EU to instruct do mestic practice.Results As multimolecule drug,the nature o f bio logics makes the bioequivalence of biosim ilar m ore difficult.C onclusions Bioequivalence appr oval can't be used in biosimilar approval system,and it is necessar y to conduct m ore district pr e -clinical and clinical trials.KEY WORDS: bio logics;biosimilars;approv al sy stem 自2001年第1个生物制品专利到期以来,各国药品管理机构都在积极探索如何根据生物制品的特点来对现有仿制药管理制度进行调整和创新,以求在这个特殊的药品市场中更好的平衡用药安全、原研药厂商利益、仿制者利益以及药品可及性。
中美新药申请制度之比较
基金项 目： 南京 师范大学泰州学 院 ２ ０ １ ２年度院级项 目（ Ｅ ２ ０ １ ２ ０ ３ ）
作者简介 ： 杨东 升（ １ ９ ７ ５一） ， 男， 江苏兴化人 ， 讲师 ， 主要从事行政法研究 ； 韦宝平（ １ ９ ６ ２一） ， 男， 江 苏海安人 ， 教授， 主要从 事行
的注 册 申请 ” ； “ 已上 市药 品 改变 剂 型 、 改 变 给 药 途
径、 增 加新 适 应 证 的 药 品 注册 ” 、 “ 已批 准 上 市 的 已
有生产标 准 的生 物制 品” 都按 照新药 申请程序 申 报。如此规定 ， 使得我国新药申请 的范畴相对宽泛， 新药 申请程序不仅包括“ 创新药” 的申请 ， 本质上还
美国创 新 药 物 的 申请 包 括 “ 新 药 研 究 申 请 （ Ｉ Ｎ Ｄ） ” 和“ 新 药 申请 （ Ｎ Ｄ Ａ） ” ， 分 别 对 应 于 我 国 的
“ 新药临床试验” 申请和“ 新药申请 的申报与审批” 。
“ 申请 Ｎ Ｄ Ａ 的新 药 划 分 为 ７类 。 ” ２ ０ １ １年 美 国 Ｆ Ｄ Ａ 批准了 ３ ５只新药 ， 创 七 年新 高 。与 我 国相 比 ， 美 国 Ｎ Ｄ Ａ数据 比我 国 ２ ０ １ ０年 同类 数 据 相 比要 低 。Ｉ Ｎ Ｄ 申请 的通 过 率 也 保 持 较 低 水 平 。“ 据 Ｆ Ｄ Ａ统 计 分 析， 每５ ０ ０ ０种进 入 临 床前 研 究 的化合 物 ， 仅 有 ５种 左右能 进人 人体 实验 ” … 。 比较 两 国新 药 申请 的范 畴可 以看 出 ， 我 国的新 药 申请 相范 畴相 对 比较 宽泛 。长 期 以来 ， 我 国药 企 主要依 靠研 制仿 制 药获 取 生存 和发 展 的机 会 ， 对 中 小企业 来说 ， “ 创 新药 ” 研发 成 本 高 ， 周期长 ， 转 而研 发“ 走 新药 申请 程 序 的仿制 药 ” 相对 “ 创新药” 的研 究成本 要 低 ， 周 期 要 短 。另外 “ 走 新 药 申请 程 序 的 仿制 药 ” 多数属 于 “ 改包 装 、 改规格、 改剂型” 的“ 三
精选中国生产的产品在美国仿制药市场面临的机会挑战资料
市场份额
仿制药价格 仿制药利润
例如: 假定有一种价值为$200MM的品牌产品($1 /每片药丸)
70%
16%
$0.62
~$40MM
独占性的FTF 1 /5 仿制药
$0.12
~$1MM
前6个月仿制药销售的预测数据
因因PIV引发的诉讼案
2000-2009关于PIV的诉讼
中断 仿制药赢 品牌赢 调解
资料来源: 8
美国 其他国家
30%
$303077B0亿
~ 2010年销售40亿处方药 ~ 4/5 按一般情况分销 ~10% 为仿制药所占份额
U美S 国 O其the他r 国家
$3322B0亿
资料来源：艾美仕市场研究公司，仿制药 不包括品牌仿制药
2
（小分子）仿制药有良好的法律制约
《药品价格竞争与专利期补偿法》,简略新药申 请流程
资料来源 爱美津制药公司的分析
ANDA最终获得批准的数目
但是印度生产商却越来越关注
在2011年的前8个月，印度生产商对 口服改性释放产品的简略药申请获得 最终批准的数目占了50%
2007年的数据包括之前的年份 2011 年的数据截止至8月31日 印度11个领头企业（Accord, Aurobindo, Dr Reddy’s, Glenmark, Jubilant, Lupin, Ranbaxy, Sun, Torrent, Wockhardt & Zydus)的关于口服改性药产品 的简略新药申请获得最终批准的数据统计. 资料来源: FDA 电子橙皮书
正因如此，PIV ANDA’s 通常会被卷入相应地法律程序，至少需30个月解决 （经常会更久）
不管监管审查是什么时候，FDA（绝大部分情况下）在30个月以内在法律上 不允许接受简略新药的申请
中美仿制药研发和申报流程概述
中美仿制药研发和申报流程概述中美仿制药研发和申报流程概述随着全球药品市场的不断扩大，仿制药的研发和申报流程在中美两国的合作中变得越来越重要。
中美分别是世界上最大的制药市场，中美仿制药市场的发展势头迅猛，研发和申报流程的概述对于促进两国药品市场的交流与合作具有重要意义。
1. 研发流程概述研发是仿制药成功申报的基础，中美两国的仿制药研发流程有一些相似之处，同时也存在一些差异。
以下是中美仿制药研发流程的概述：1.1 选定目标药物：根据市场需求、技术能力和研发优先级，选择要仿制的目标药物。
1.2 收集资料：收集目标药物的相关资料，包括药物的化学结构、药理学作用、药代动力学等。
1.3 制定研发计划：制定详细的研发计划，包括研发目标、研发步骤、时间安排等。
1.4 合成药物：根据目标药物的化学结构，通过合成或改造已有的药物分子，获取仿制药的结构。
1.5 体外试验：对合成的仿制药进行体外实验，评估其对目标药物的仿效性、药代动力学等。
1.6 体内试验：将合成的仿制药应用于动物模型中，进行体内实验，评估其安全性和疗效。
1.7 临床试验：如果仿制药在体外和体内试验中表现良好，可以申请进行临床试验。
临床试验的目的是评估仿制药在人体中的安全性和疗效。
1.8 申报批准：在完成临床试验后，可以向监管机构提交仿制药的申报资料，以申请仿制药的批准上市。
2. 申报流程概述仿制药的申报流程是将研发成果提交给相关监管机构，以获得仿制药上市许可的过程。
中美仿制药的申报流程存在一定的差异，以下是中美仿制药申报流程的概述：2.1 资料准备：准备申报所需的各种资料，包括药物的化学结构、制备工艺、质量控制等。
2.2 提交申报：将准备好的申报资料提交给监管机构，以申请仿制药的批准上市。
2.3 审查和答复：监管机构会对提交的申报资料进行审查，与申请人进行反馈和答复，可能需要补充或修改资料。
2.4 临床审查：对临床试验资料进行审查，评估药物在人体中的安全性和疗效。
中美仿制药审批监管的比较分析
中美仿制药审评监管的比较分析
15、工艺验证和工艺能力
对比
内容工艺能力（CPk).pptx
工艺验证不再是一时一事，而是贯穿药品研发生产
的全过程，对产品和工艺的认识理解贯穿整个生命
美国
过程，工艺验证的目的不再是仅仅满足批准的质量 标准，而是保证药品的疗效（intended use）
工艺能力（Process Capability），减少批内和批
中国
只有API通过药品审评审批后，使用该API的制剂 才能获得审评
这一程序限制了制剂的审评
结论 借鉴FDA的关联审评，不单独审评API，节约审评资源
中美仿制药审评监管的比较分析
12、辅料的DMF和药典标准
对比
内容
辅料不要求DMF，大多数辅料在USP中收载 美国 辅料只要符合USP便可用于申报ANDA和NDA
确定如Felodipne,Bupropine等
中国
尚未建立类似橙皮书的药品信息 尚未建立RLD的产生路径
结论
尽快参照FDA的橙皮书，建立中国的橙皮书 RLD如何合法购买应有政策和明确流程
中美仿制药审评监管的比较分析
6、BE试验机构及核查
对比
内容
FDA接受任何国家符合GCP的临床试验机构（CRO）的BE试验结果
不利于企业最初的仿制药立项市场分析
中国
中国仿制药申报无论是BE备案还是受理都会公示； 通过受理品种搜索专家软件或申请人之窗可以查
到
企业知道相关品种在研究、在BE、在审评的数量； 避免企业重复申报
结论 申报品种信息公开，这点中国做的比美国好
中美仿制药审评监管的比较分析
8、仿制药收费
对比
中美欧仿制药品注册管理体制的比较分析
中美欧仿制药品注册管理体制的比较分析中美欧仿制药品注册管理体制的比较分析中美欧仿制药品定义及范畴的比较分析(l)我国仿制药品基础概念有待于明确在美国和欧盟，仿制药品管理都是建立在仿制药品定义的基础上，将其作为最基本的管理依据推导出各种延伸概念和管理流程，同美国和欧盟仿制药品管理相比，我国在仿制药品注册管理中，存在基础概念不清晰、不明确的问题。
虽然在新出台的《药品注册管理办法》中对仿制药品申请做出解释，但是在我国药品管理相关法规中并未明确提出仿制药品的基本定义，由于仿制药品基础概念的缺失，导致基础信息混乱，很难制定出科学的仿制药品管理流程。
(2)中美欧仿制药品涵盖范围存在差异在美国和欧盟仿制药品主要指化学药品，而在中国仿制药品主要指中药、化学原料药和化学药品。
造成这种差异主要由于以下两个方面原因:第一，在美国和欧盟化学原料药都通过DMEF或COS程序单独注册管理，不列入仿制药品管理;第二，由于中美欧对中药概念和理解方面存在很大的差异，因此在我国有着悠久的临床应用历史的中药，在美国却由于成分不明确一直被禁止列为药品销售。
尽管欧盟将中草药进行单独分类管理，但其概念与我国中药概念也有所不同。
(3)欧盟与中美仿制药品定义范围不同同中国和美国仿制药品定义相比较，欧盟仿制药品定义的范围更为广泛，基于欧盟仿制药品定义即使某种产品活性成分不完全相同，只要证明与参照药品具有生物等效性，也被认定为仿制药品。
这种定义得到了仿制药生产企业的支持，避免以往在仿制药企业与原研药企业间发生的的专利纠纷，为欧洲仿制药品企业发展提供了有利条件。
(4)我国对仿制药品的参照药品缺乏法规界定美国FDA要求ANDA必须选择“橙皮书”中规定的药品作为参照药品。
欧盟也对参照药品做出明确规定，参照药品必须为在成员国或欧盟上市至少8年的原研药或原研药的补充申请产品。
长期以来，我国一直对仿制药品的参照药品缺乏法规界定，没有仿制药品参比目录，虽然国内己经能够提供部分官方来源的对照品，但仿制药品申报中仍存在参照药品来源渠道多，不同申请人提供的参照品来源和渠道不统一问题。