《胰腺癌诊治指南》解读

《胰腺癌诊治指南》解读

六安市人民医院普外科徐皓

前言

随着普通外科的发展，胰腺癌的外科治疗越来越被重视，胰十二指肠切除术已在各级医院得到开展，然而疗效并不满意，手术方式、围手术期的治疗尚无统一标准。为规范手术方式，提高胰腺癌病人的疗效，便于交流和总结，中华医学会外科学会胰腺外科学组，于2007年7月制定了《中国胰腺癌诊治指南》，希望为我国胰腺癌治疗的整体水平做出贡献。

阅读《胰腺癌的指南》

NCCN共识分类

1类：基于高水平的证据，NCCN达成共识，认为该建议是合适的。

2A类：基于包括临床经验在内的低水平证据，NCCN达成共识，认为该建议是合适的。

2B类：基于包括临床经验在内的低水平证据，NCCN在该建议的适宜性意见不一致，但无较大分歧。

3类：NCCN对该建议的适宜性存在较大分歧，除非特别指出，NCCN对所有建议均达成2A共识。

一、概述

胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，其发病率在全球范围内逐年上升。2009年，美国胰腺癌新发病例数为42470例，死亡病例数为35240例，在恶性肿瘤死亡率中居第四位，五年生存率小于5%。我国胰腺癌发病率也呈逐年增长趋势。２００３年北京协和陆星华报告１９９１年－２０００年全国疾病监测点人群大规模流行病学调查报告，结果提示胰腺癌的死亡率由１９９１年的１.８３％增至２０００年２.２６％，呈逐年上升性趋势，其在肿瘤死因中的位次波动于第７－８位，地区分布差异明显，东北和华北高于其他地区，城市高于农村，这是我们比较完整的胰腺癌大规模流行病学调查。

根治性手术切除是胰腺癌综合治疗的核心，也是胰腺癌患者获得长期生存的唯一希望，目前胰腺癌根治术后五年生存率可达15%~25%。近年来，大医疗中心接受胰头十二指肠切除术患者的死亡率已＜5%，胰腺癌的外科治疗取得了一定进展。

二、诊断和鉴别诊断

Ⅰ.高危人群

(1)年龄大于40岁，有上腹部非特异性不适。Elli等报告早期症状体重下降79%，

腹痛56%，厌食28%，黄疸25%，乏力23%。

(2)有胰腺癌家族史。

(3)突发糖尿病，年龄>60岁，无肥胖及糖尿病家族史。

(4)慢性胰腺炎患者，特别是慢性家族性胰腺炎和慢性钙化性胰腺炎。

(5)导管内乳头状粘液瘤，属癌前病变。

(6)患有家族性腺瘤息肉病者。

(7)良性病变行远端胃大部切除术，特别是术后20年以上的人群。

(8)胰腺癌的高危因素为长期吸烟、酗酒以及长期接触有害化学物质等。

Ⅱ.现有诊断方法的选择

胰腺癌的主要症状包括消化不良、恶心、体重减轻、黄疸、脂肪泻、疼痛、

抑郁，对临床上怀疑胰腺癌的病人和胰腺癌的高危人群，应首选无创性检查手段进行筛选，如B超、超声内镜EUS、CT和血清学肿瘤标记物等，肿瘤标记物联合检测并与影像学检查结果相结合，可提高阳性率，有助于胰腺癌的诊断和鉴别诊断。

Ⅲ.肿瘤相关抗原

在众多的检测血清类粘蛋白抗原的实验中（CA19-9、CA50、CA242、CA494、DUPAN-2、Spam-1等）CA19-9最具临床诊断价值、应用最多的一种，与CA242等联合检测对胰腺癌诊断敏感性77%。CA19-9>100u/ml对胰腺癌准确性>90%，可用来判断预后及治疗过程监测。CA19-9通常表达于胰腺和肝胆疾病以及其他恶性肿瘤，因此CA19-9不是肿瘤特异性抗原，然而CA19-9水平上升程度对鉴别胰腺炎和胰腺癌是有价值的，而且CA19-9水平的持续下降与手术和化疗后的胰腺癌患者的生存期有关。

Ⅳ.病理诊断

术前可进行ERCP胰管刷检或活检，EUS或CT引导下FNA（细针穿刺活检），不强求施行手术前必须获得恶性（阳性）的活检证据，但是新辅助化疗前应有组织学诊断。

Ⅴ.腹腔镜检查

在对胰腺癌的诊断和分期中，腹腔镜检查是一种有效手段，可以发现ＣＴ遗漏的腹膜种植与肝脏转移情况，对于勉强可切除的病变或预后因素较差（CA19-9等升高、原有病灶大及胰体尾部癌）建议在有条件的医院进行并附加分期。Ⅵ.胰腺癌分期

国际抗癌联盟UICC和美国肿瘤联合委员会AJCC于2002年公布第6版TNM分期系统，已得到广泛应用。

T —原发肿瘤。

Tx 不能测到原发肿瘤。

To 无原发肿瘤证据。

Tis 原位癌。

T1 肿瘤局限于胰腺，最大径≤2cm。

T2 肿瘤局限于胰腺，最大径﹥2cm。

T3 肿瘤扩展超出胰腺外但未累及腹腔动脉和肠系膜上动脉。

T4 肿瘤侵犯腹腔动脉和肠系膜上动脉（原发肿瘤无法切除）。

N —区域淋巴结。

Nx 不能测到区域淋巴结。

No 无区域淋巴结转移。

N1 有区域淋巴结转移。

M —远处转移。

Mx 不能测到远处转移。

Mo 无远处转移。

M1 有远处转移。

分期：

0期：Tis N0M0I A期：T1N0M0

I B期：T2 N0M0II A期：T3 N0M0

II B期：T1T2T3N1M0III期：T4任何NM0

IV期：任何T，任何N，M1

经CT测量（最大径）或切除标本经病理学分期。

三、治疗

Ⅰ.术前胆汁引流

术前胆汁引流的目的是减轻黄疸和皮肤瘙痒症，改善肝功能，使手术并发症减少。有研究表明当在有高胆红素血症的情况下行胰十二指肠切除术伴有较高的手术期间的死亡率。但国内外对围手术期减黄手术的效果存在争议，因此不强调常规进行术前胆汁引流，但对于营养不良、有并发症、脓毒血症或手术明显延迟以及新辅助化疗的患者胆汁引流是有必要的（PTCD、支架等）。

Ⅱ.术前可切除性的评估

可切除的标准

可手术切除者

#胰头/体/尾

*无远处转移

*腹腔干和肠系膜上动脉（SMA）周围脂肪间隙清晰。

*肠系膜上静脉（SMV）/门静脉通畅，无浸润。

有可能切除者

#胰头/体

*肠系膜上静脉（SMV）或门静脉单独受侵犯。

*肿瘤紧贴肠系膜上动脉（SMA）。

*肿瘤包绕胃十二指肠动脉（GDA）直至其肝动脉起始部。

*肿瘤使下腔静脉（IVC）、肠系膜上静脉（SMV）小节段暂时闭塞，其近端和远端均通畅。（如果肠系膜上动脉根部至门静脉分支闭塞将无法手术切除。）

*结肠或结肠系膜受侵犯。

#胰尾

*肾上腺、结肠、结肠系膜、肾脏受侵犯（2B类）。

*术前胰周淋巴结活检阳性。

不可手术切除者

#胰头

*远处转移（包括腹腔干或主动脉旁）。

*肠系膜上动脉（SMA）、腹腔干被包绕。

*肠系膜上静脉（SMV）/门静脉闭塞。

*主动脉、下腔静脉（IVC）受侵犯或被包绕。

*侵犯横结肠系膜下方SMV。

#胰体

*远处转移，包绕肠系膜上动脉（SMA）、腹腔干、主动脉旁肝动脉。

*肠系膜上静脉（SMV）或门静脉闭塞。

*主动脉受侵犯。

#胰尾

*远处转移（包括腹腔干和或主动脉旁）。

*包绕肠系膜上动脉（SMA）、腹腔干。

*肋骨、脊椎受侵犯。

#淋巴结状态

*如转移至不能手术清除的淋巴结应视为不可切除。（08年新增：首次将淋巴

结状态纳入是否可切除标准）

血管受侵分级标准（Loyer分级标准）

A型：低密度肿瘤和或正常胰腺与临近血管之间有脂肪分隔。

B型：低密度肿瘤与血管之间有正常胰腺组织。

C型：低密度肿瘤与血管之间有凸面点状接触。

D型：低密度肿瘤与血管之间有凹面接触或部分包绕。

E型：低密度肿瘤完全包绕临近血管，但尚未造成管腔变化。

F型：低密度肿瘤阻塞血管或侵润血管致使管腔狭窄。

A—B型为可切除型，C—D型有可能切除，需视术中情况而定，E—F型为不可切除型。

Ⅲ.根治性手术中合理的切除范围

鉴于临床治疗的需要，根据CT等影像学情况设立临床分期系统，分为①可切除②可能切除（如肿瘤累积临近组织，所以有可能切除，也有可能不能切除）

③局部晚期不能切除（如肿瘤侵犯临近组织提示不能切除虽然没有转移的证据）

④播散。AJCC推荐外科医生对切除的完整性进行打分①R0完全的肿瘤切除边缘无肿瘤细胞②R1不完全的肿瘤切除，边缘有镜下受累③R2不完全肿瘤切除有肿瘤残留。

胰腺癌手术切除的中位生存期为15-19个月，5年生存率大约20%，边缘情况（是否R0切除）、肿瘤DNA情况、肿瘤大小、有无淋巴结转移是胰腺癌长期生存的预后指标。

中国指南指出：完全切除肿瘤应包括胰头（包括钩突）、颈部、相关脏器（肝门以下胆管、十二指肠及部分空肠、部分胃）及区域内结缔组织和淋巴结，避免任何肉眼可见的肿瘤残留，包括胆管、胃肠、胰腺切除，腹膜后结缔组织和淋巴结，在能达到切缘阴性切除目的时可切除受侵的肠系膜上—门静脉和累及的临近脏器。伴有腹膜后淋巴结广泛转移切除没有任何好处，不能改变预后，应视为姑息性切除。

⑴胰头癌切除术

①清除下腔静脉和腹主动脉间的淋巴、结缔组织。

②清除肝门部软组织。

③在门静脉左侧断胰颈。

④切除胰钩。

⑤将肠系膜上动脉右侧的软组织连同十二指肠系膜一并切除。

⑥如肿瘤侵门静脉时，在保证切缘阴性的情况下将门静脉切除一段进行血管重

建。

⑵胰体尾癌切除术

需切除胰体尾（约占80%左右的胰腺）、脾脏、腹腔动脉周围和肠系膜根部的淋巴结及腹主动脉前的淋巴结、结缔组织。

⑶广泛的腹膜后淋巴结清扫

淋巴结清扫做为胰十二指肠切除术的一部分仍然存在争议，目前没有循证医学证据显示，在标准的胰十二指肠切除基础上附加广泛的腹膜后淋巴结清扫能改善生存期，因此区域淋巴结清扫不作为胰十二指肠切除术的常规部分。

⑷肠系膜上—门静脉切除和重建

有文献报道，在选择病例接受联合静脉切除的胰十二指肠切除术较姑息治疗生存期延长，因此如能获得切缘阴性效果的病例，可有选择的联合静脉切除，血

管重建包括使用自身和人工血管。

Ⅳ.姑息性治疗方法的选择

⑴姑息性胰十二指肠切除术（肉眼下肿瘤切除干净，镜下边缘阳性）有资料表明一年生存率高于姑息性双旁路手术，围手术期并发症和死亡率并未增加，仅住院时间延长。虽然该手术方式较为安全，但并不表明应常规使用。

⑵采用胆肠Roux-y吻合解决胆道梗阻，可附加胃空肠吻合，以解决或予防止十二指肠梗阻。附加胰管空肠吻合可解决胰管高压造成的疼痛。

⑶随内镜和介入技术的发展，放置胆道内支架，胰管内支架，肠道内支架，腹腔镜下的胆肠吻合、胃肠吻合等手段解决病人的黄疸、十二指肠梗阻得到越来越多的应用。

Ⅴ.综合治疗

化疗和放疗

全身治疗常用于辅助治疗和无法手术切除局部晚期病变及有远处转移等，新辅助治疗的目的是改善总生存期，优点有①准备手术的病人病情一般稳定，对放化疗的反应更强②组织没有耐受手术，可能对放化疗更敏感③早期放化疗可以更早的治疗微转移灶④能减少肿瘤大的大小，增加R0切除可能。但所有报告均无随机临床实验报道，NCCN中属2B建议作为可以切除的胰腺癌病人的临床实验内容，并不能作为临床实验外的常规。

化疗是胰腺癌有效的辅助治疗手段之一，但化疗的最高反应率仅为20%，另外，在用支持治疗做对照的研究中发现化疗并不能显著延长患者的平均生存期。1996年吉西他滨被美国FDA批准用于治疗进展期胰腺癌的一线药物，国内1999年开始使用，研究表明接受吉西他滨治疗者生活质量优于5-FU，治疗反应率和生存时间与其相似。在2007年ASCO年会上，YoshitomiH等报道胰腺癌术后辅助化疗的II期随机临床试验，吉西他滨联合UFT与吉西他滨单药对照共100例术后患者入组，1年无病生存率联合组50.3%，单药组45.5%，无显著性差异，中位总生存期联合组20月，单药组28月，也无显著性差异，结论是吉西他滨为基础的联合化疗方案对术后患者是安全有效的，但是单药使用并无优势，表明吉西他滨可改善术后患者的总生存期，但联合用药并未显示治疗的益处，所以在今后的一段时间内，吉西他滨单药应用可能成为胰腺癌术后辅助化疗的首选。

给药方式二种：

①固定剂量率，FDR10mg/m2/min×2天

②1000mg/m2超过30分钟×每周一次×三周28天为一周期。

靶向药物治疗如埃罗替尼Erlotinib西安昔单抗，能否用于胰腺癌辅助化疗有待时日考证。

放疗包括术前放疗，术中放疗，适形调强放疗，放射性核素内照射治疗和放化疗。目前，NCCN推荐对于无法手术切除，无远处转移及行为状态良好的胰腺癌病人的放化疗方案为放疗50-60GY(1.8-2.0GY/day)联合5-FU，鼓励采用CT模拟定位和3D治疗计划系统。

胰腺癌诊治流程

本指南仅供临床医师临床实践参考

现就指南并结合外科治疗的关键问题加以讨论，以期进一步规范胰腺癌的外科治疗。

一．根治性手术可切除性的标准

根治性手术是延长胰腺癌患者生存期最有效的治疗方式，胰腺癌发病隐匿、进展快、恶性程度高、早期诊断率低，80%以上的患者在诊断时已无法接受根治性切除，故术前评估肿瘤范围及可切除性极为重要。

近年来荟萃分析指出，多排螺旋三维重建CT预测肿瘤可切除性的准确率为52%-96%，不可切除性的准确率为90%-100%，是评估胰腺癌术前可切除性的最佳方法。

此外，超声内镜EUS，PET-CT，腹腔镜等也是评估胰腺癌可切除性的重要方法。二．可能切除性的胰腺癌

在可切除性和不可切除性胰腺癌之间有一片“灰色地带”即可能切除性胰腺癌。对于可能切除性胰腺癌，成功R

切除的风险较大，故患者应术前接受新辅助治

疗（包括全身化疗、放化疗），在行可切除性评估决定下一步治疗方案。M．D．Andson癌症中心回顾分析了该中心160例诊断为可能切除性胰腺癌患者的数据，其中125例接受了新辅助治疗，在行可切除性再评估后，66例接受了根治性手术，62例获R

切除。手术患者中位生存期为40月，非手术患者的中位

生存期为13月，P＜0.001。

切除率。

该中心还通过非随机Ⅱ期临床试验发现新辅助治疗提高R

三．术前胆道引流

约70%胰头癌以梗阻性黄疸为首先症状，有认为黄疸增加了手术并发症，故建议术前胆道引流。但也有反对意见，认为术前减黄（PBD）反而使手术并发症增加，延长了住院时间，增加了住院费用。Manuer建议仅在需接受新辅助治疗或转诊等不能立即手术的患者中进行术前引流。

NCCN指南也推荐可切除性胰腺癌患者仅在出现胆管炎或发热时才放置暂时性支架进行术前胆道引流。

中国指南同样不推荐术前常规胆道引流。

四．根治性切除的合理切除范围

与传统的胰十二指肠切除术PD比较保留幽门的胰十二指肠切除术PPPD保留了幽门和近端十二指肠。

有学者报告，PPPD降低了倾倒综合症、脂肪泻、吻合口溃疡等胃切除术后并发症发生率，提高了生活质量；但也有学者认为，PPPD增加了术后胃排空障碍。也有研究认为Ⅲ期胰腺癌患者在接受PPPD后生存期较接受PD者明显缩短。

因此应严格掌握PPPD手术适应证，当肿瘤已侵犯十二指肠或第5、6组淋巴结时，应选择WhiPPLe手术而非PPPD手术。

多项研究（美国梅奥医学中心、约翰斯.霍普金斯医院和日本名古屋医学中心）表明，区域性淋巴结清扫不可能延长患者的生存期。

五．肠系膜上-门静脉切除和重建

血管受累曾一度被认为是胰腺癌切除术的禁忌症，但随着自体和人工合成血管移植物的应用和胰腺癌手术技术的提高，为获得肿瘤完整切除胰十二指肠切除术联合门静脉系统的切除和重建被逐步应用。

M.D．安德森癌症中心回顾了291例胰腺癌患者资料，其中110例接受胰十二指肠切除联合肠系膜上-门静脉切除重建术，181例仅行胰十二指肠切除术，两组中位生存期分别为23.4个月和26.5个月（P=0.177），需行联合静脉切除术者的中位生存期接近仅需行标准胰十二指肠切除术者，且预后优于因局部血管受侵而未手术者。

因此，一些医疗中心推荐，对于适当的患者，可进行联合肠系膜上-门静脉切除和重建术。

六．姑息性治疗

胰腺癌根治性手术切除率低，故姑息性治疗在胰腺癌综合治疗中发挥着重要作用。

姑息性胰十二指肠切除术

来自德国的研究比较了姑息性胰十二指肠切除和胆肠胃肠双短路手术，发现两组患者的中位生存期无显著差异，而前者的手术死亡率、并发症的发生率均高于后者。目前尚无足够证据表明姑息性胰十二指肠切除术可以延长患者生存期，故我

国胰腺癌诊治指南不推荐常规使用。

解除梗阻性黄疸

对于不可切除性胰头癌，解除胆道梗阻对保护患者肝功能、提高生活质量至关重要。随着内镜和介入技术的进步，非手术治疗被越来越多的应用于解除胆道梗阻。有研究表明恶性梗阻性黄疸患者接受内镜或手术治疗后的生存期并无差异，而前者的生活质量和医疗花费较优化。故目前一般仅对内镜或介入治疗失败，反复支架堵塞或支架植入后胆管炎，一般状况好、预期生存较长者行开腹或腹腔镜胆肠吻合。

目前临床对胰管梗阻性高压所致疼痛及胰腺外分泌功能不足重视不够，故我国指南中指出在姑息性手术中可行胰管空肠吻合术。

解除胃输出道梗阻

约10%-25%的胰腺癌患者会出现胃输出道梗阻（GOO），其主要原因为：肿瘤侵犯腹腔神经丛或血管所致胃十二指肠功能不全；肿瘤侵犯或外压所致十二指肠机械性梗阻。对于前者，主要应用胃肠动力药物治疗，对于后者，目前主要通过内镜放置十二指肠支架或手术进行胃肠吻合进行梗阻。

对于是否进行预防性胃肠吻合术，临床上一直有争议。近来，一些医学中心进行了相关研究指出，在不可切除性胰头癌患者接受姑息性手术时（如胆肠吻合术）或对可能切除性患者行术中探查发现肿瘤不可切除时，进行预防性胃肠吻合术可减少远期GOO发生率且不增加术后胃排空障碍等并发症发生率。

2009年美国国立综合癌症网络（NCCN）胰腺癌治疗指南推荐进行预防性胃肠吻合术。对于一般状况好、预期生存较长（＞3~6个月）的胰腺癌GOO患者，宜行胃肠吻合术；对于一般状况差、不能耐受手术者，可通过内镜放置支架或行经皮内镜胃造口（PEG）导管置入。

结论：

综上所述，根治性手术切除仍是目前胰腺癌患者获得长期生存的唯一方法。

胰腺癌的早期诊断是根治性手术的基础，故胰腺癌高危患者应进入胰腺癌诊治绿色通道进行肿瘤标志物、影像学、病理学活检等检查。确诊为胰腺癌的患者应尽早接受根治性手术可切除性评估：可切除者限期接受根治性手术，术后接受包括化疗、放疗在内的综合治疗；可能切除者应先接受新辅助治疗，再行可切除性评估；不可切除者直接接受姑息治疗、综合治疗。

随着影像学技术的发展、外科技术和设备的改善、相关临床试验的深入、治疗理念的更新，外科治疗在胰腺癌综合治疗中将发挥更加重要的作用。