眼用药物临床前安全性评价的一些考虑
药物临床试验的一般考虑
药物临床试验的一般考虑药物临床试验是一项旨在评估药物疗效和安全性的重要过程。
在进行药物临床试验时，有一些一般考虑值得我们关注。
本文将探讨药物临床试验的一般考虑因素。
1.试验设计与目标药物临床试验应该以科学的方法进行设计，在确保试验的有效性和可靠性的同时，最大程度地减少患者风险。
试验目标应明确，并要考虑合适的试验设计类型，如随机对照试验、交叉试验等。
2.受试者的选择与伦理问题药物临床试验需要选择适合的受试者。
受试者应符合特定的入选标准，并在试验前签署知情同意书。
在选择受试者时，要遵守伦理原则，尊重受试者的权益和安全。
3.试验分组与随机化药物临床试验通常分为试验组和对照组。
试验组接受待测试药物，对照组接受安慰剂或标准治疗。
为了避免偏倚，试验应该采用随机分组的方法，确保试验组和对照组之间的可比性。
4.试验过程监测与数据收集药物临床试验需要进行全程监测，确保数据的准确性和可靠性。
数据的收集应遵循标准操作规程，并严格控制试验条件的一致性。
同时，需要做好严格的试验记录以备查档。
5.安全性与不良事件监测药物临床试验进行期间要密切监测受试者的安全性。
任何可能的不良事件都应及时记录、评估和报告。
研究人员应采取适当的措施来保护受试者的权益和安全。
6.效果评估与统计分析药物临床试验完成后，需要对试验结果进行有效评估和统计分析。
常用的评估指标包括疗效、副作用、生存率等。
统计分析有助于判断药物的效果和安全性。
7.伦理审查与监督药物临床试验必须经过伦理审查委员会的批准，并在试验过程中接受监督。
伦理审查和监督确保试验符合道德规范和法律法规，保证受试者的权益和安全。
总结：药物临床试验是一个复杂而重要的过程，需要全面考虑多个方面的因素。
在试验设计、受试者选择、数据收集、安全监测等方面都需要遵循科学和伦理的原则。
只有确保试验的科学性、可靠性和安全性，才能更好地评估药物的疗效和安全性，提高药物治疗的质量和效果。
新药临床前安全性评价研究导论
新药临床前安全性评价研究导论引言：新药的研发是一项复杂而庞大的过程，其中临床前安全性评价研究是其重要环节之一、临床前安全性评价研究是指在新药进入人体临床试验之前，通过实验室动物和体外实验来评估药物对机体的毒性和安全性，旨在排除或预测药物可能产生的不良反应，为临床试验阶段提供安全性指导。
本文将重点介绍新药临床前安全性评价研究的背景、目的和方法。
背景：新药的研发始于实验室中的分子生物学和生化实验。
研究人员通过分析疾病的分子机制，找到治疗药物的靶点，并设计合成药物。
然而，目前还没有一种药物是没有副作用的，因此在新药进入人体前，需要对其进行全面且系统的安全性评价，以降低药物的毒性和不良反应对受试者的危害。
临床前安全性评价可以通过开展实验室动物实验和体外实验来开展。
目的：临床前安全性评价的主要目的是评估药物对机体的毒性和安全性。
具体而言，目的包括以下几个方面：1.确定药物可能产生的毒性反应类型和发生机制，例如致畸、致突变等。
2.评估药物在体内的药代动力学特性，包括吸收、分布、代谢和排泄等。
3.确定药物在体内的药物相互作用，例如与其他药物或食物之间的相互作用。
4.评估药物在不同年龄、性别、种族和疾病状态下的安全性差异。
方法：临床前安全性评价研究主要包括以下几个方面的内容：1.急性和亚急性毒性研究：通过给予实验动物不同剂量的药物，观察其对机体的急性和亚急性影响，包括生理指标、血液化学指标和组织学变化等。
这些实验可以评估药物对动物健康的影响，并确定药物的安全剂量范围。
2.慢性毒性研究：将动物长期暴露于药物中，观察其对机体的影响。
通过这些实验可以评估药物对长期使用的群体的安全性。
3.致突变性和致畸性研究：通过使用细胞遗传学和动物胚胎学方法，评估药物对细胞和胚胎的基因突变和畸形的影响。
这些实验可以预测药物对人类生殖系统和胚胎发育的潜在危险。
4.药代动力学研究：通过药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程的研究，评估药物在体内的动力学特性。
新药研发过程中的安全性评价方法
新药研发过程中的安全性评价方法随着科学技术的不断发展和医药领域的进步，新药研发已成为改善人类健康状况的重要手段之一。
然而，任何一种新药在投放市场之前都需要经过严格的安全性评价。
本文将介绍新药研发过程中常用的安全性评价方法。
一、药物化学、药理学和毒理学评价新药研发的第一步通常是通过药物化学、药理学和毒理学评价，以评估药物的物理化学性质、药理学活性以及潜在的毒副作用。
药物的化学性质评价包括药物的分子结构、溶解度、稳定性等。
药理学评价主要通过体内外实验，研究药物的药效学和药效动力学，了解其在体内的吸收、分布、代谢和排泄情况。
毒理学评价则通过动物实验等方法，评估药物的毒性和安全性。
二、基本毒理学评价基本毒理学评价主要是通过动物实验研究，评估新药对动物的急性毒性、亚慢性毒性和慢性毒性等。
急性毒性实验主要评估药物在短时间内对动物的致死和急性毒性反应。
亚慢性毒性实验则评估长期用药情况下对动物的毒性反应，通常持续数周至数个月。
慢性毒性实验则评估长期使用药物对动物的慢性毒性影响，通常持续数年。
三、临床前安全性评价在进行临床试验之前，新药还需要经过临床前安全性评价。
临床前安全性评价主要包括药代动力学评价、毒性学评价和安全性评估。
药代动力学评价主要研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄情况，以及药物与体内靶点的相互作用。
毒性学评价包括药物对各器官和系统的毒性反应评估，通过动物实验和体外实验等方法进行。
安全性评估则综合考虑药物的化学性质、药理学活性和毒性学反应，评估新药的安全性。
四、临床试验在经过临床前安全性评价后，新药还需要进行临床试验，以评估药物在人体中的安全性和有效性。
临床试验分为三个阶段，每个阶段都需要进行安全性评估。
第一阶段是药物的初步安全性研究，主要评估新药在人体内的耐受性和药代动力学。
第二阶段是对药效和安全性的初步评估，主要评估新药的治疗效果和毒副作用。
第三阶段则是大规模进行的随机对照试验，评估新药的安全性和有效性。
新药研发临床前安全性评价
新药研发临床前安全性评价新药研发临床前安全性评价是一项非常重要的工作，它旨在评估新药在人体内使用的安全性，以确保新药在进入临床试验阶段之前不会对患者造成不必要的风险。
新药研发临床前安全性评价可以分为临床前药理学评价、安全性毒理学评价和药代动力学评价。
首先，临床前药理学评价是评估新药在体内作用机制和药理学特性的重要步骤。
通过临床前药理学评价可以确定新药的药物靶点、作用途径和药物代谢途径，并预测其在人体内可能的药效和药效学特性。
临床前药理学评价通常通过体外实验和动物实验进行，包括分子生物学实验、细胞实验、动物模型实验等。
通过这些实验的结果，可以初步判断新药的效能和安全性。
其次，安全性毒理学评价是评估新药在动物体内是否具有潜在的毒性和不良反应的重要步骤。
安全性毒理学评价通常包括急性毒性实验、亚急性毒性实验和慢性毒性实验等。
这些实验通过给动物不同剂量的新药进行观察和检测，评估新药对动物器官、组织和生理功能的影响。
此外，还会进行生殖毒性实验和致癌性实验等，以评估新药对动物繁殖能力和致癌潜能的影响。
通过安全性毒理学评价，可以初步判断新药是否具有潜在的毒性和安全性问题。
最后，药代动力学评价是评估新药在体内代谢和排泄过程中的动力学参数的重要步骤。
药代动力学评价包括吸收动力学、分布动力学、代谢动力学和排泄动力学等。
通过对新药在体内的代谢和排泄过程进行动力学研究，可以了解新药在体内的药物浓度和药代动力学参数，判断其在人体内的药效和安全性。
药代动力学评价通常通过体外实验和动物实验进行，包括体外代谢实验、体外药代动力学实验和动物药代动力学实验等。
总之，新药研发临床前安全性评价是一个多方面、多学科的综合工作，需要结合临床前药理学评价、安全性毒理学评价和药代动力学评价等方面的研究结果。
只有通过全面、科学和严格的评价，才能确保新药在进入临床试验阶段之前的安全性，为新药研发的后续工作提供可靠的依据。
新型药物的临床前研究方法与技术
新型药物的临床前研究方法与技术随着科学技术的不断进步，新型药物的研究和开发也在不断推进。
而在药物研究开发的过程中，临床前研究起着至关重要的作用。
临床前研究主要指在动物实验和体外实验中，对药物进行各种安全性、效能和代谢动力学等各方面的研究。
在这篇文章中，我们将探讨新型药物的临床前研究方法和技术。
一、药物安全性评价新型药物的安全性评价是整个药物研究开发过程中不可或缺的一部分。
其目的是为了保证患者在使用药物时不会出现不必要的不良反应。
安全性评价主要包括毒性试验、安全性药理学试验和药物代谢动力学试验等。
毒性试验主要是为了了解药物对动物的安全性，以及为确定药物的安全剂量提供参考。
其中，急性毒性试验和慢性毒性试验是比较重要的试验。
急性毒性试验主要研究药物对动物的致命剂量和半致死剂量，而慢性毒性试验则是研究长期的药物毒性作用。
针对高毒性药物还需要进行亚急性毒性和亚慢性毒性试验。
安全性药理学试验主要是研究药物在一定剂量下对动物器官和系统等的影响，侧重研究药物对心血管系统、中枢神经系统以及内分泌系统等的影响。
药物代谢动力学试验是研究药物在体内的代谢及其代谢产物，对药物的毒性和剂量提供必要的参考。
二、药物有效性评价药物研究的一个重要目标就是确定新药物的有效性。
药物有效性评价研究的重点是药物的药效学和药理学，主要分为三个阶段：遗传毒理学、药理学和临床前效能研究。
遗传毒理学主要是研究药物对基因和染色体的影响，重点研究的是药物的致突变性。
药理学研究是研究药物对不同部位和组织的作用，研究药物的生物利用率，确定药物的剂量等。
临床前效能研究主要是制定药物临床试验的计划，建立有效性和安全性的关联，为进入临床试验做铺垫。
三、药物代谢动力学评价药物代谢动力学评价是指利用体内外方法研究药物在体内分布、代谢和排泄过程的影响因素和机制，常用评价指标包括生物利用度、体内半衰期、药物代谢和药物消除。
生物利用度主要是研究口服药物吸收后在体内的生物利用程度，也是衡量药物生物利用效果的指标。
药研发临床前安全性评价
生物制品
小分子化合物
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鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验 （Ames试验） 阴性及阳性对照 S9代谢激活 中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验 空白、溶剂、阳性对照 S9代谢激活 啮齿动物（小鼠）微核试验 阴性及阳性对照
遗传毒性（致突变）研究
生殖毒性研究
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致癌性研究
创新药
小鼠肿瘤诱发试验
短期致癌试验
TWO
急性毒性研究
一次或24小时内多次给予
动物
阴性对照组
给药途径
判断安全范围
*
急性毒性研究
最大无反应剂量 未见反应剂量（NOEL） ：No Observed Effect Level 未见不良反应剂量（NOAEL）： No Observed Adverse Effect Level 最小毒性反应剂量 最大耐受量（MTD）：Maximal Tolerance Dose 最小致死剂量（MLD）：Minimal Lethal Dose 半数致死量（LD50）：Median Lethal Dose
尿液分析指标：9项（非啮齿类）
体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查（非啮 齿类）
组织病理学检查
脏器系数：12项
组织病理学检查：30项（非啮齿类33项）
恢复期
*
局部用药特殊毒性研究
刺激性 给药部位的可逆性炎症改变 过敏性（变态反应或超敏反应） 特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的 Ⅰ型，快发或速发过敏型，IgE介导 Ⅱ型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导 Ⅲ型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导 Ⅳ型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导 光敏性 光毒性（光刺激性） 光过敏性（光变态反应） ——Ⅳ型变态反应 溶血性 溶血及红细胞凝聚 免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 非免疫性溶血
药物开发中的临床前研究与评价
药物开发中的临床前研究与评价药物开发是一项综合性的研究，在完成药物发现之后，还需要进行严谨的临床前研究和评价。
临床前研究涵盖药物的药理学、毒理学、代谢动力学、药物相互作用、安全性评价等多个方面，是药物研发的重要环节。
下面将从几个方面介绍药物开发中临床前研究与评价的相关情况。
一、药物药理学研究药物药理学研究是药物开发过程中最重要的环节之一。
它主要是研究药物的作用机制、药物代谢途径、药物分布、药物动力学等方面的内容。
这一过程需要使用多种方法，如药动学、药理实验、离体器官模型等。
其中，药动学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的学科。
药动学实验通过给动物静脉注射药物，然后在不同时刻采集血样进行药物浓度的测定和药代动力学参数的计算。
这对于预测药物的动力学特征是很有意义的。
优秀的药物作用机制研究需要综合运用多种方法，如离体实验、入体实验、分子生物学技术等，用于分析药物与靶分子之间的相互作用作用，从而探究药物的作用机制。
同时药物分子与体内其他分子的相互作用也是药物开发过程中需要重点关注的问题。
二、临床前毒理学评价除药理学研究外，药物开发过程中的另一个重要研究方向是毒理学评价。
毒理学评价包括急性毒性、慢性毒性、致癌性、生殖毒性和致突变性等多个方面。
急性毒性通常是通过对动物进行单次剂量的给药研究中得到的。
而慢性毒性通常则是通过长时间给予药物，并观察动物的生理学、病理学改变得到结论。
另外，毒理学评价还要进一步研究药物对生殖、发育、免疫、神经、心血管等系统的影响。
这方面的毒性评价通常需要进行胚胎毒性、生殖毒性和神经毒性等方面的研究。
三、药物相互作用药物相互作用是指不同药物在体内的相互影响。
在药物开发过程中，药物相互作用的研究是非常重要的。
药物的相互作用不仅会影响药物治疗效果，还会影响药物的安全性。
药物相互作用通常是通过对药物代谢途径的了解来分析的。
药物代谢途径有很多种，其中包括药物酶代谢、肠道菌群代谢、肝药物运输蛋白的功能等。
临床研究中的安全性评价原则
临床研究中的安全性评价原则在临床研究中，安全性评价是至关重要的环节。
在进行任何新药物
或治疗方法的研究过程中，确保患者的安全是首要任务。
因此，临床
研究中的安全性评价原则必须严格遵循，以保障被试者的权益和安全。
首先，安全性评价应当始终以患者的利益为核心。
在设计研究方案时，研究者应当充分考虑患者的安全，在任何时候都不应该将患者的
安全置于次要位置。
因此，在研究过程中，必须建立严格的安全监测
机制，及时发现并解决可能存在的安全风险。
其次，安全性评价需遵循伦理原则。
临床研究必须符合伦理委员会
的审核标准，并获得患者本人或其监护人的知情同意。
在进行安全性
评价时，研究者应当尊重患者的隐私和权利，确保其个人信息不被泄露。
另外，安全性评价需要综合考虑各种因素。
在评价药物或治疗方法
的安全性时，研究者不仅需要关注其直接的药理作用，还需要考虑患
者的基本情况、合并症、用药历史等因素。
只有全面考虑各种因素，
才能更加全面地评价疗效和安全性。
此外，安全性评价必须建立在可靠的数据基础上。
研究者应当准确
记录患者的病情信息、用药情况等数据，确保数据的真实性和可靠性。
只有基于可靠的数据，才能做出准确的安全性评价，并为患者提供更
好的治疗方案。
综上所述，临床研究中的安全性评价原则包括以患者利益为核心、
遵循伦理原则、综合考虑各种因素和建立在可靠的数据基础上等内容。
只有严格遵循这些原则，才能确保临床研究的科学性和安全性，为患
者提供更好的治疗方案。
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发布日期20040220栏目化药药物评价>>非临床安全性与有效性评价标题眼用药物(改剂型改途径)临床前安全性评价的一些考虑作者文宇部门正文内容眼用药物(改剂型改途径)临床前安全性评价的一些考虑审评三部医学组文宇部分国内申请中对改剂型眼用药存在一些较为突出的现象,就就是对临床前安全性研究缺乏较系统的认识,大多仅提供了眼部刺激性试验资料,未能结合所申报品种的具体情况进行综合分析。
针对上述问题,参考国内外有关问题提出以下改剂型眼用药物临床前安全性评价的一些考虑,愿与大家共同探讨。
一、一般考虑与一般药物的临床前评价安全性评价原则相同,改剂型眼用药物临床前评价的重点也在于安全性。
只就是这种安全性的考虑即要体现在系统性上,又要结合眼科用药的特点与化合物本身情况进行综合分析。
改剂型的眼用药物临床前安全性评价的一般考虑为:(一)全身毒性:眼部用药的给药剂量甚微,据测定人结膜囊内的最大液体容量为20－30ul,除去10ul的正常泪液,最多只能容纳20ul药液。
眼部给药后药物进入体循环的量非常少,一般不产生具有临床意义的全身药理作用。
通常下列情况下无需进行进一步的全身毒性研究:1.已证明药物眼部吸收缓慢,可明确排除该药物眼部给药的全身作用。
2.药物可被吸收,但以前已进行了充分的全身毒性研究(包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性、致突变、致癌试验等)。
(二)眼部耐受性:1.眼部刺激性试验:眼用药物的临床前安全性首先需评价眼部刺激性,这项试验对于各种类型眼用药物的研发均必不可少。
1.1试验的意义:药物直接接触角膜后会引起刺激作用,表现为炎症反应。
短期内接触刺激性较强的药物可产生灼痛、流泪、畏光等症状以及结膜充血、水肿等体征。
长时间接触刺激性较弱的药物可引起慢性结膜炎或睑缘炎,表现为充血、分泌物增多。
兔眼与人眼结构相似,故可采用兔眼进行眼部刺激性试验以提供初步的眼部用药安全性信息,保证受试药物用于人眼时无明显的刺激性。
若该试验结果显示受试药物对兔眼具有一定的眼部刺激性,申请人需综合分析其原因(试验操作上的系统误差或兔眼与人眼的差异或药物本身所致)以及考虑就是否需要修改处方(如PH值、浓度、渗透压、粘滞度等)1.2试验目的:观察动物眼睛接触受试物后所产生的刺激反应情况。
1、3试验类型:分为单次给药的眼刺激试验与重复给药的眼刺激试验。
通常均需进行单次给药的眼刺激试验。
结合单次给药的眼部刺激试验结果考虑就是否进行重复给药的眼刺激试验。
通常临床用药超过1周的药物需考虑进行重复给药眼刺激试验。
1.4试验方法:1、4、1单次给药:首选健康成年家兔,每一剂量组至少4只动物(4只眼),体重2－3g,单笼饲养。
家兔的动物房温度为20℃(±3℃),相对湿度30％－70％。
如为人工光线,则应有12小时日光,12小时黑暗。
不限食水。
受试物浓度一般用原液或原膏剂,不必稀释,每只眼滴入0、1ml或涂0、1g以内。
对于固体与颗粒状物质,应将其粉碎成微细的粉末,给药体积应就是敲打压实的体积。
受试物滴入或涂于动物一侧眼结膜囊内,另一侧作为空白对照。
给药后轻合眼睑约1秒钟,以保证药液与局部有充分的接触。
记录给药后1、24、48、72小时角膜、虹膜、结膜以及其它所观察到的损伤情况,以Draize眼部刺激试验评分表示。
观察时应用荧光素钠检查角膜损害,用裂隙灯检查角膜透明度与虹膜纹理改变。
若在72小时内未见任何刺激症状,该试验即可结束。
若在72小时内出现刺激症状,应进行眼部清洗试验:试验设3组,每组3只动物,受试药物的给药方法同上。
第1组不予清洗,第2组在眼部给受试药2秒钟后用20ml温水或生理盐水清洗受试眼,第3组在给受试药4秒钟后用20ml温水或生理盐水清洗受试眼。
观察滴眼后24、48、72小时,4天,7天的眼部反应情况,直至眼部恢复正常。
(该试验的意义在于评价温水或生理盐水清洗可否改善药物所致的眼部刺激,亦即反映该受试药物的眼部刺激性就是否可逆。
)1、4、2重复给药:连续给药1周以上后,继续观察7－14天。
观察时尚应用荧光素钠检查角膜损害,用裂隙灯检查角膜透明度与虹膜纹理改变1、5结果判定:按表1的评分方法,将每只动物的角膜、虹膜与结膜的刺激反应分值相加,即就是全部受试动物眼刺激反应的总积分。
将总积分除以动物数,即为该受试物对眼刺激性的最后分值。
按表2的标准判定受试物的刺激程度。
表1Draize眼部刺激试验评分表眼刺激反应分值角膜混浊(以最致密部分为准)无混浊散在或弥漫性混浊,虹膜清晰可见半透明区易分辨,虹膜模糊不清出现灰白色半透明区,虹膜细节不清,瞳孔大小勉强可辨角膜不透明,由于混浊,虹膜无法辨认1234虹膜正常皱褶明显加深,充血,肿胀,角膜周围轻度充血,瞳孔对光仍有反应肉眼可见坏死,出血,对光无反应(其中任何一种或全部的反应)12结膜充血(指睑结膜与球结膜)血管正常血管充血呈鲜红色血管充血呈深红色,血管不易分辨弥漫性充血呈紫红色123水肿无水肿轻微水肿(包含瞬膜)明显水肿,伴有部分眼睑外翻水肿至眼睑半闭合水肿至眼睑超过半闭合1234分泌物无分泌物少量分泌物分泌物使眼睑与睫毛潮湿与粘着分泌物使整个眼区潮湿与粘着123总积分16表2眼刺激性评价标准刺激程度积分刺激程度积分无刺激性0－3轻度刺激性4－8中度刺激性9－12重度刺激性13－162、眼部长期给药的眼毒性试验受试药应与拟临床用药的制剂基本相同,即应使用制剂的溶剂或赋形剂稀释药物,给药途径尽量模拟临床给药途径以保证药物与眼部的接触。
每次用药保留时间尽量模拟临床,通常每日给药共4周。
除观察全身指标外,还应重点观察给药局部与可能累及的周围组织(包括角膜、虹膜、结膜、晶状体、视网膜、脉络膜)的反应与病理改变。
3、试验的注意事项从保护动物的角度,在已经观察到严重不良反应且继续进行试验预期不能提供本质的风险评价结果时,应终止试验,以期使刺激对受试动物所致的疼痛降至最小。
4、说明4、1眼部重复给药试验与眼部长期给药的毒性试验的意义各有侧重,二者不能相互替代;但如可能,可同时观察给药局部的刺激性:? 前者在于观察与评价受试药物对眼前段(包括角膜、虹膜、结膜)的刺激性,后者在于观察与评价受试药物对眼本身——即眼前段(包括角膜、虹膜、结膜)与眼后段(晶状体、视网膜、脉络膜)的毒性。
?前者主要通过荧光素钠与裂隙灯进行检查,后者主要进行组织病理学检查。
?前者的试验时间较短(7－14天),后者的试验时间稍长(4周)。
4、2 Draize眼部刺激试验可得到的信息:4、2、1通过判断标准可得到的信息? 角膜混浊——膜实质(胶原)自身变性胶原浸润(依赖于上皮或间质的损害程度)上皮细胞剥离(由细胞毒性产生)? 虹膜——角膜吸收程度与虹膜的损伤程度对光反射性? 结膜——充血提示炎症性血管扩张水肿提示炎症性水肿分泌物提示泪液分泌过多及炎症性浸润反应4、2、2通过不同观察时间得到的信息?速发性反应?迟发性反应?组织恢复性4、2、3其它?角膜溃疡、上皮损伤、缺失脱落?角膜表面凹凸不平、干燥性?清洗使损伤减轻或恶化?受试物与泪液的相容性?由动物的行为判断有无疼痛?由物理刺激监测损伤(三)致敏性眼部用药可导致过敏反应,多见于有免疫原性的药物,如抗生素、局麻药、消毒药等。
这些具有免疫原性的药物眼部给药时需考察其就是否会引起过敏反应。
目前认为,可以用豚鼠皮肤过敏试验来反映药物眼部给药时有无致敏性。
(四)其它试验如有必要,尚无进行眼部给药后对瞳孔大小的影响以及对角膜敏感性影响的试验。
(五)动物药代动力学评价临床前安全性需结合动物药代动力学研究资料。
眼用药物的动物药代动力学研究包括两方面的试验:眼部给药全身吸收试验与眼部给药局部PK试验。
1、眼部给药全身吸收试验:因眼部给药后药物可经泪道吸收,不经首过代谢,故对于改剂型的眼用药,尤其就是噻不洛尔等可能产生严重的全身不良反应的药物应进行全身吸收试验。
其目的在于明确在拟定的眼部给药方案时药物的全身吸收速率(Cmax)与程度(AUC),就是否由于药物的全身吸收带来明显的甚至严重的系统性不良反应,如心血管系统、呼吸系统不良反应等。
2、眼部给药局部PK试验:2.1眼部PK试验的意义在于明确药物在眼部吸收、分布、代谢、消除的特点,了解眼部给药的毒性靶器官,为综合评价临床前安全性(也包括初步的有效性)提供依据。
人体可进行眼部给药的全身吸收试验(取血浆标本即可),而由于伦理的原因人的泪膜/泪液/角膜/房水通常均难以获得,故对于眼用药物而言,动物眼部PK试验就是获得药物眼部PK参数的重要方法。
2.2可分为单次给药与重复给药PK试验。
2.3该试验需解决的问题如下:? 药物眼部给药后就是否可通过角膜屏障到达房水中(可通过测定房水中药物浓度获得)以及通过角膜后在房水中维持在有效浓度以上的时间(对于抗生素类药物即为维持在致病菌MIC90以上的时间,为确定给药间隔提供依据);?药物在眼内组织中的分布(可通过测定组织匀浆中的药物含量获得);? 药物在眼内就是否有蓄积性,尤其就是对眼后段(可通过重复给药时测定房水中的药物浓度与测定组织匀浆中的药物含量获得)。
2.4试验中的注意事项:? 对于作用于眼表的药物,可测定泪膜/泪液中的药物浓度;对作用于角膜的药物可测定角膜中的药物含量;对作用于角膜之后眼部组织的药物可测定房水中的药物浓度。
? 取泪膜/泪液/角膜/房水标本时,每只动物只能用于一个时间点。
因为只有这样才能较为准确地反映药物在眼部的浓度,同时具有可操作性。
二、常见申报类型的评价要点(一)改变给药途径的改剂型品种,如抗病毒类药物新开发为滴眼液。
对这类品种对其已经上市的使用途径的(如口服、静脉给药或皮肤外用)的安全性认识就是有一定基础的,但改为眼部给药后,研究工作除就眼部用药的眼部刺激性研究外,还应对眼部长期毒性与动物眼部PK进行相应的研究。
(二)采用了新辅料的改剂型品种对于处方中含有国内外尚未使用过的新辅料的改剂型品种眼部用药时,为明确新辅料就是否具有全身毒性,应进行新辅料的急性毒性、长期毒性、致突变、致癌、生殖毒性试验。
为明确新辅料就是否具有眼部刺激性与长期用药的眼部毒性,需进行新辅料的眼部刺激性试验与眼部长期给药的眼毒性试验。
为明确新辅料的PK,需进行动物眼部给药全身吸收试验与眼部PK试验。
此外,还需进行含有新辅料制剂的眼部刺激性试验、眼部长期给药的眼毒性试验与动物PK试验,以了解新辅料就是否与主药发生相互作用。
如果所申报的品种属于变更辅料的品种,要根据变化的性质进行相应的研究。
(三)具有缓释特性的改剂型品种,如脂质体滴眼液、眼用凝胶等。
因这类品种明显改变了原剂型制剂的眼部PK,故需要提供动物的眼部PK。
这就是评价此类品种立题与临床前安全性的基础。
应提供新剂型制剂的眼部刺激性试验。