哺乳动物雷帕霉素靶蛋白及其抑制剂与肾脏疾病的研究进展

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转移性肾透明细胞癌分子靶向及新型免疫治疗进展

转移性肾透明细胞癌分子靶向及新型免疫治疗进展高硕泽，范光锐,杨恩广，王志平（兰州大学第二医院泌尿系疾病研究所甘肃省泌尿系疾病研究重点实验室甘肃省泌尿系统疾病临床医学中心，兰州730030）中图分类号:R737.11文献标识码：A 文章编号：1006/084（2020）20/032/6摘要:近年来，转移性肾透明细胞癌（ccRCC）的治疗模式发生了转变，传统疗法已被靶向血管生成、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）途径和免疫应答等疗法所取代。

而这一转变是由于对导致肿瘤发生、发展的潜在突变和分子机制的理解有所改善。

目前有包括小分子酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体和mTOR抑制剂等形式的靶向药物。

此外，以免疫反应为靶点的疗法提供了一类从根本上改变治疗选择的新药物，增加了总体存活率。

新的治疗策略正在迅速发展,基于机制的靶向治疗是未来研究和临床试验中有前途的方法。

而随着新疗法的出现，也有必要制订新疗法和已有疗法的排序策略。

关键词：肾透明细胞癌；靶向治疗；血管生成；哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂；免疫疗法Progress in Molecular Targeting and Novel Immunotherapy for Metastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma GAO Shuozz,FAN Guaogrui,YANG Eoguaog,WANG ZhipiogInstitute f Urologichl Diseases,Lanhf University Secood Hospiihl/Gansp Provincial Key Lhborhtorg f Urological Diseases/ Gaosu Provincial Urology System Disc a sp Clioical MeCicino Ceotss,Lanzhov730030,ChinaCorrespovdiog au t hos:WANG Zhipiog,Email%waogzplzu@Abstract:In recent years,the treatment model foe metastatic cleao cell renal cell carcinoma（ccRCC）has changed.Tradidonal therapies have been replaced by targeted angiogenesis,mammalian target of mpamycin（mTOR）, and immune responses therapy.This change is due W an improved understanding of the underlying mutations and moleculae mechanisms that cause tumorigenesis and development.At present,there are targeted drugs including small molecuO tyrosine kinase inhibitors,monoclonal antibodus and mTOR inhibitors.In addition,therapus that target immune response provide a new class of drugs that radically change treatment options,increasing the overall survival rate.New therapeutic stmtegies are rapidly developing,and mechanism-based targeted therapy is a promising approach for the future research and clinical trials.With the emergence of new therapies, it is aOc necessay W formulate stmtegies for sequencing new and existing therapies.Key worls:Clear cell renct cell carcinoma；Targeted therapy；An/oaenesis；Mammalian target of rapamycin inhibitor；Immu n otherapy肾细胞癌是最常见的肾脏肿瘤，特别是晚期的肾细胞癌仍是具性和致命性的疾病，而肾透明细胞癌(cleyr cell renal cell corcinomy,ccRCC)是最和最具侵略性的肾癌类型，约占所有肾的75%'I/(°在诊断时，癌的无症状DOI：10.3969/j.imn.1006-2084.2020.20.015基金项目：国家自然科学基金（81874088%通信作者：王志平,Email:wangzplzu@ 特征，转移通常已经存在，且肾切除术后复发很常[3])除细胞癌转移)转性肾细胞癌对放疗和全身疗法具有抗性,包括激素疗法、化疗以及基于白细胞介素(interleukin,IL)-2的免疫疗法⑷。

雷帕霉素在非移植肾肾病中抗肾间质纤维化中的作用机制

最初于１９７５年从复活岛吸水菌素（ＲａｐａＮｕｉ）污染的土壤标本４Ｅ—ＢＰ一１）磷酸化，从而导致ｍＲＮＡｓ翻译以及细胞生长和细中分离出来的，当时作为一种大环内酯类抗生素用于抗真菌治胞周期进程中所需蛋白的合成，引起细胞生长和增殖。Ａｋｔ，除
雷帕霉素（ｒａｐａｍｙｃｉｎ，ＲＡＰＡ），又称西罗莫司（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ），结合蛋白一１（ｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｉｎｉｔｉａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ４Ｅ—ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｓ，
１雷帕霉素与ｍＴＯＲ
活ｍＴＯＲＣ１。ｍＴＯＲＣ１一旦激活，可使７０ｋＤ核糖体ｓ６激酶
（７０一ｋＤｒｉｂｏｓｏｍｌａＳ６ｋｉｎａｓｅｓ，ｐ７０Ｓ６Ｋ）和真核细胞起始因子４Ｅ
・
３７２・
中国中西医结合肾病杂志２０１３年３月第１４卷第３期
ＣＪＩＴＷＮ
．
ＡＤｒｉｌ２０１３．Ｖｏｌ＿１４．Ｎｏ．４
雷帕霉素在非移植肾肾病中抗肾间质纤维化中的作用机制
陈兰① 王保兴②
肾间质纤维化（ｒｅｎａｌｉｆｂｒｏｓｉｓ）是所有慢性肾脏病（ＣＫＤ）发ｄｉｎｓ（３，４，５）Ｐ３］（ＰＩＰ３），而第１０号染色体缺失的磷酸酶和张展至终末期肾脏病的最后共同通路。目前认为，肾间质纤维化力蛋白同源的基因（ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅａｎｄｔｅｎｓｉｎｈｏｍｏｌｏｇｄｅｌｅｔｅｄＯｉｌ是不可逆的、进行性病变，由此导致的终末期肾脏病需依赖透析ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｌ０，ＰＴＥＮ）可将ＰＩＰ３去磷酸化变为ＰＩＰ２。ＰＩＰ３可激治疗或肾脏移植生存，需要耗费大量的财力和物力，对患者、家活３一磷酸肌醇依赖性激酶一１（ＰＤＫ１），ＰＤＫ１可使氨基酸残庭及社会都是巨大而沉重的负担。因此，延缓甚至逆转肾间质基ｒＩ ’ Ｉｌｒ磷酸化，进而激活蛋白激酶Ａｋｔ。随后Ａｋｔ通过中间产纤维化对于延缓终末期肾脏病的进展、延长患者寿命意义重大。物的级联反应可激活ｍＴＯＲＣ１，这些中间产物包括结节硬化复近年来研究发现，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ｍａｍｍａｌｉａｎ合物ＴＳＣ和Ｒｈｅｂ，前者是由错构素ＴＳＣ１和马铃薯球蛋白ｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎ，ｍＴＯＲ）抑制剂— —雷帕霉素除具有免疫抑ＴＳＣ２构成的二聚体；后者是一种Ｒａｓ家族的ＧＴＰ酶，可直接激制、抗炎、抗肿瘤作用外，还有抗肾间质纤维化的作用。本文就活ｒｏＴＯＲ，而ＴＳＣ２具有ＧＴＰ酶激活蛋白的活性，可抑制Ｒｈｅｂ其在非移植肾肾病中抗肾间质纤维化的作用机制作一综述。的活性。Ａｋｔ可抑制ＴＳＣ２活性，导致Ｒｈｅｂ释放增加，从而激

肾癌靶向治疗进展

肾癌靶向治疗的未来展望
新型靶向治疗药物的研发
针对特定突变基因的抑制剂
随着对肾癌基因突变研究的深入，针对特定基因突变的抑制剂将不断涌现，如针对VHL、 MET、FGFR等基因突变的抑制剂。
免疫调节剂
免疫疗法在肾癌治疗中取得了一定的疗效，未来将进一步探索免疫调节剂在肾癌靶向治疗中的应用，如PD-1/PD-L1抑制剂等。
术和保留肾单位的手术。
放化疗
02 对于晚期肾癌，放化疗可作为辅助治疗手段，但效果
有限。
免疫治疗
03
近年来，免疫治疗在肾癌治疗中取得了重要进展，如
PD-1抑制剂等免疫疗法在临床中广泛应用。
02
靶向治疗原理及发展历程
靶向治疗的基本原理
靶向治疗是一种针对特定分子靶点的治疗方法，通过抑制肿瘤细胞生长、增殖和转移等过程，达到控制病情和延长生存期的目的。
个体化靶向治疗策略的探索
基因检测与个性化治疗
通过基因检测技术，针对不同患者的基因突变类型，制定个性化的靶向治疗方案，以提高治疗效果和患者的生存率。
适应性治疗
根据患者的治疗反应和病情变化，动态调整靶向治疗方案，以达到最佳的治疗效果。
联合治疗及多学科综合治疗的应用
要点一
靶向药物联合应用
要点二
多学科综合治疗
靶向治疗的疗效评估指标
肿瘤体积变化
通过影像学检查评估肿瘤体积缩小程度，是评估靶向治疗疗效的主要指标。
生存期延长
靶向治疗能够延长患者的生存期，提高生存质量。
症状改善
靶向治疗可减轻患者症状，提高生活质量。
分子生物学指标
检测相关分子生物学指标的变化，有助于评估靶向治疗的疗效和预测复发风险。
靶向治疗的不良反应及处理

mTOR抑制剂治疗肾细胞癌的研究进展

【ｂｔａｔＡｓｃ］ＭａａａｒｅｏｐｍｃｍＯ）ｉａｓｒｅｈｅｎｎｒｔｉｋｎｓ，ａｄｉｐａｓａｍｏｔｔｒｍｍｌｎｔｇｔｆａａｙｉＴＲｓｉ／ｔｒｏｉｅｐｏｎｉａｅｎｌｎｉｐｒｎｉａｒｎ（ｅｎｅｔｙａ
ｉｌｎｃｌａｐｉａｉｎ，ａｄｂｉｅｈｏｏｈｒｇｏｉｄａｃｄｒｎａｅｌｃｃｎｍａ．ｎｃｉｉａｐｌｃｔｏｎｒｎｇｎｗｐｅｆｒｔｅｐｏｎｓｓｏａｖｎｅｅｌｃｌａｉｏｆｒ
ｍｕｔｔｄｎａｅｉｍｕｌｉｅａｖｎｅｃｃｓ１，ｔｐｌｄａｃｄａｎｅｒ
激素治疗都不敏感的肿瘤，细胞因子治疗同，本身处于多条信号通路下游的交汇ＭＭＡ１Ｃ）的丢失或失活。ＰＥＴＮ基因可以只在小部分细胞亚型的患者中有效，然而点。因此，受多种生长信号的影响和调通过增强Ｐ３／ｋ通路而刺激ｍＯＩＫＡｔＴＲ，
【关键词】肾细胞癌；ｍ０ＴＲ抑制剂；治疗；进展【中图分类号】Ｒ７７１【３．１文献标识码】Ａ【文章编号】１０９７（０１１０２０７— ５２２１）Ｏ — ３３—０２
ＲｅｅｒｈＰｒｇｅｓｏｓａｃｏｒｓｆｍＴＯＲｎｉｉｒｈｅｔｅｔｏｎｌＣｅｌＣａｃｎｍａＬＵＸｕ，ＺＨＮＧＤｏｇ—ｌｎＩｈｂｔｓｉｔｅＴｒａｍｎｆＲｅａｌｏｎｒｉｏＩＡｎｉｇ，ＬＵａＩ

糖尿病肾病足细胞损伤机制的研究进展

糖尿病肾病足细胞损伤机制的研究进展王娜; 邹大威【期刊名称】《《医学综述》》【年(卷),期】2019(025)020【总页数】6页(P4087-4092)【关键词】糖尿病肾病; 足细胞损伤; 氧化应激; 微RNA; 自噬【作者】王娜; 邹大威【作者单位】首都医科大学北京100069; 首都医科大学中医药学院北京100069【正文语种】中文【中图分类】R692.6糖尿病肾病是糖尿病的慢性微血管并发症之一。

在我国，30%～50%的糖尿病患者合并有肾病[1]。

早期糖尿病肾病的特征是微量白蛋白尿,并逐步进展至大量白蛋白尿，以及血清肌酐和尿素氮水平升高，最终进展为肾衰竭。

患者一旦发生肾衰竭则需要行透析或肾移植治疗。

临床上，有效的干预措施能防止或延缓糖尿病肾病的进展，因此研究糖尿病肾病的发病机制是极为必要的。

研究表明，肾小球滤过屏障的组分之一——足细胞数量减少、结构或功能完整性破坏与蛋白尿的产生存在相关性[2]。

因此，研究足细胞的损伤机制可能为糖尿病肾病的干预治疗提供新思路。

现就糖尿病肾病中足细胞损伤的机制进行综述。

1 氧化应激早在2001年，Brownlee[3]就提出氧化应激是糖尿病及其并发症的共同病机。

在高糖刺激下，细胞会生成大量晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products,AGEs)，并在细胞内部不断聚积。

在AGEs产生过程中，线粒体还会释放大量的活性氧类(reactive oxygen species,ROS)，过量的ROS打破机体氧化体系与抗氧化体系的平衡，损伤细胞。

氧化应激可直接导致足细胞凋亡，或通过重排肌动蛋白、增加内皮素-1合成、改变微血管通透性最终导致足细胞损伤。

1.1 氧化应激直接导致足细胞凋亡细胞色素C从线粒体转移至细胞质是细胞凋亡的关键步骤[4]。

ROS可通过氧化心磷脂，降低心磷脂对细胞色素C的亲和力，促进细胞色素C与线粒体内膜分离，并释放至细胞质。

雷帕霉素的研究进展及临床应用

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讲座与综述
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雷帕霉素的研究进展及临床应用
陈丽平，段坤峰，王保兴
【关键词】雷帕霉素；作用机制；慢性肾脏病；应用；研究进展
【中图分类号】Ｒ９７９．５【文献标识码】Ａ【文章编号】１６７４ — ３２９６（２０１３）０３Ｂ一０１６３ — ０２
积物、毛细血管外增生、间质浸润、小管萎缩和间质纤维化］。而在另一项研究中，ＲＡＰＡ抑制了狼疮鼠（ＮＺＢｘＮＺＷ）Ｆ１雌性
小鼠自身抗体的产生、免疫球蛋白在肾小球的沉积及蛋白尿的产生，小鼠的存活期也得到了延长Ｊ，说明ＲＡＰＡ能阻止狼疮
雷帕霉素（ｒａｐａｍｙｃｉｎ，ＲＡＰＡ）是一种新型大环内酯类免疫抑制剂。最新研究表明：ＲＡＰＡ通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断Ｔ淋巴细胞及其他细胞由Ｇ期至ｓ期的进程，从而发挥免疫抑制效应。ＲＡＰＡ已通过美国食品和药品管理局（ＦＤＡ）认证，临床上表现出强大的免疫抑制作用，可代替已有３Ｏ多年临床史的环孢素；而且与环孢素相比，ＲＡＰＡ口服液
鼠（ＮＺＢｘＮＺＷ）Ｆ１雌性小鼠发展成狼疮病。
３ＲＡＰＡ的临床研究进展
上市后，迅速成为世界各地器官移植者的常展做一综述。
１ＲＡＰＡ的作用机制

mTOR相关信号通路在肾细胞癌中的研究进展

-综述与进展-J Med Res,December2020,V ol.49No.12mTOR相关信号通路在肾细胞癌中的研究进展刘晓琪张慧娟白红松邱田郑闪毕新刚摘要哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，已有研究表明mTOR相关信号通路与肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)发展密切相关°本文就该信号通路在RCC细胞系和肿瘤组织中的表达及其临床意义进行系统回顾和梳理，发现mTOR、S6K/p70S6K和4E-BP1磷酸化活化可引起RCC细胞系的增殖和侵袭迁移能力增强,并增强上皮-间质转化过程，使得RCC细胞系转移能力增强°mTOR相关信号通路的基因突变引起的mTORC1活性增高的RCC有着特定的组织形态学及临床预后特征，并对mTOR抑制剂治疗有良好的治疗反应，有望成为独特的新的RCC病理亚型°通过检测mTOR和(或)磷酸化mTOR(p-mTOR)的表达水平，有可能用于预测预后及新的靶向治疗药物开发°mTOR通路多靶点抑制剂联合靶向治疗以及mTOR抑制剂联合免疫治疗值得进一步研究°关键词mTOR肾肿瘤细胞系预后靶向治疗中图分类号R73文献标识码A DOI哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶°mTOR相关信号通路在细胞的生长增殖过程中通过影响细胞分化和细胞周期，在细胞内起着生长和分化中心调控者的作用[1]°近年来研究表明，mTOR相关信号通路在肾细胞癌(renal cell carcinoma,RCC)发展中起到重要作用,且已成为进展期RCC的靶向治疗的可选方案°本文就mTOR相关信号通路在RCC中的研究及应用现状进行系统梳理，并展望其在RCC中的应用前景°mTOR相关信号转导通路包括上游信号分子、mTOR复合体(mTOR complex,mTORC)和下游信号蛋白3个组成部分°通路中最为重要的是mTOR复合体1(mTORC1),是目前研究关注的重点°上游的信号分子PI3K和Akt可以正向调节mTORC1的活性，而TSC1和TSC2则可以负向调节mTORC1的活性°mTORC1主要通过磷酸化核糖体蛋白S6激酶(ribosomal protein S6kinase,S6K/p70S6K)和真核细胞起始因子4E-结合蛋白1(eukaryotic initiation fac-基金项目：中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目(2016 -I2M-1-001,2016-I2M-2-005)作者单位：100021国家癌症中心、国家肿瘤临床医学研究中心、中国医学科学院/北京协和医学院肿瘤医院病理科(刘晓琪、张慧娟、邱田、郑闪)，泌尿外科(白红松、毕新刚)；100122北京,桓兴肿瘤医院泌尿外科(白红松)通讯作者:邱田，电子信箱:qiutian1228@；郑闪,电子信箱：zhengshan@；毕新冈U,电子信箱：bixingang@cicams.ac.10.11969/j.issn.1673-548X.2020.12.032tor4E-binding protein1,4E-BP1)等发挥促进细胞生长和增殖等作用,近年来也有关于mTORC1通过HIF影响血管生长的报道°mTORC2可通过活化Akt 来增强mTORC1的活性,此外还可以通过SGK调节细胞代谢[2'3]°mTOR信号通路与RCC研究包括细胞系及肿瘤组织两部分，旨在探讨mTOR信号通路在RCC发生、发展中的作用机制及其临床意义°mTOR以及其下游S6K/p706S6和4EBP1是最为常见的研究对象°一.mTOR信号通路在RCC细胞系中的研究CC细胞系为对象的研究发现,PI3K/Akt/mTOR 通路的活化将引起RCC细胞系的增殖和侵袭迁移能力增强，并可以增强上皮-间质转化过程；而这一通路的抑制则可出现细胞增殖能力的减弱等°上述过程的发生、发展最为关键的蛋白是mTOR,其次是下游的S6K/p70S6K和4E-BP1,再次是上游的PI3K 和Akt，磷酸化是最主要的活化形式,也有蛋白表达水平的改变°而一些小分子、miR(miR-144、miR-182)以及蛋白主要通过影响这一通路中mTOR蛋白的活性来发挥作用,也有一些可作用于PI3K/Akt/ mTOR通路中的两个或以上相关蛋白，如Akt和mTOR,再如PI3K和mTOR等来发挥作用[4~8]°从上述研究结果来看，除了mTOR以外，Akt、S6K/p70S6K 及4E-BP1均有可能成为RCC潜在的新的靶向治疗靶点，同时双靶向联合治疗也有其存在的实验基础°另外PI3K/Akt/mTOR可能成为TFE3转位性肾细胞癌的治疗靶点°-132•医学研究杂志2020年12月第49卷第12期-综述与进展-二、mTOR信号通路在RCC肿瘤组织中的研究mTOR信号通路与细胞生长和分化相关,因此它是肿瘤发生、发展中最为常见的信号通路之一。

以哺乳动物雷帕霉素靶蛋白为靶点治疗阿尔茨海默病的研究进展

◇综述与讲座◇摘要哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantarget of rapamycin ，mTOR ）调节细胞存活、增殖和代谢。

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease ，AD ）是一种常见的神经系统退行性疾病，发病机理复杂，与衰老密切相关。

研究发现，AD 的病理发展过程中经常伴随着mTOR 活性的变化，但尚不清楚mTOR 在AD 发病机制中的作用。

本文首先介绍了mTOR 的复合物及其信号通路，重点综述了mTOR 信号通路对突触可塑性和记忆功能、自噬作用、β-淀粉样蛋白（amyloid-β，A β）、Tau 蛋白和脑胰岛素抵抗等AD 病理特征的影响，其次阐述了mTOR 两种信号通路在抗衰老和延长寿命方面的调控作用，最后介绍了mTOR 抑制剂在AD 病理研究中的应用，为延缓和改善AD 提供新的思路。

关键词哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；阿尔茨海默病；自噬作用；衰老；mTOR 抑制剂中图分类号：S853.54文献标志码：A文章编号：1009-2501(2023)12-1378-13doi ：10.12092/j.issn.1009-2501.2023.12.008阿尔茨海默病（Alzheimer's disease ，AD ）是一种起病隐匿的神经退行性疾病，主要的病理特征为神经元外沉积的老年斑［主要成分为β-淀粉样蛋白（amyloid-β，A β）］以及细胞内产生的神经原纤维缠结（由Tau 蛋白过度磷酸化形成）。

此外，AD 患者脑内常伴随着突触的丧失［1］，在临床上表现为认知功能缺陷和严重的记忆障碍［2］。

衰老是大多数神经退行性疾病的主要危险因素，包括AD ，年龄≥65岁的人患AD 概率为10%以上，并且其患病率随着年龄的增长而持续增加［3］。

据估计到2050年，我国AD 患者预计将超过2000万，将会给患者家庭和社会带来沉重负担［4］。

AD 的发生可能与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin ，mTOR ）的调控异常密切相关。

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但是，ＴＲ是一种普遍存在的激酶，ｍＯ雷帕霉素抑制剂同时
也阻止几乎所有的细胞类型，包括肾细胞。
个具有小ＧＰＳＴａｅ活性的蛋白．细胞中的Ｒｅｈｂ～ＧＰ呈活Ｔ性状态。，ＣＩ２是ＧＰｉ激活蛋白，作用于Ｒｅ１ｓＴｒｅｓ它ｈｂ—ＧＰ使Ｔ
用雷帕霉素ｌ－２。】１］
▲南方医科大学在读博士研究生
△通信作者。科主任，授，教博士研究生导师；Ｅ—ｍｉｗｉａｂ＠ａｌｅｌｎｏ：ｉ
１３ｃｒ６．ｏｎ
・
２６８０・
广东医学
２１９月第３０２年３卷第１８期
年，ｒｎＢｏ等证实并克隆了哺乳动物ＴＲ基因，ｗＯ其产物只有
一
抑制蛋白家族。非磷酸化时则抑制真核细胞翻译起始因子４（Ｉ４）ＥｅＦＥ活性。ｍＯＴＲ活化并磷酸化４Ｂ，ＥＰ然后由ｅＦＥ、ｌ４
ｅＦＧ一种支架蛋白）ｌ４ＲＡ螺旋酶）ｅＦ形成Ｉ４（、ｅＦＡ（Ｎ和ｌ３
诱导肾小管上皮细胞凋亡的双重作用 …。值得注意的
ＴＣ／Ｓ２复合物的调节，ｍＯＳ１ＴＣ是ＴＲ信号的正调节物］。生
长因子还可以通过细胞外调节蛋白激酶（ＲＥＫ）一ＲＫ— ＳＴＣＳ２一ｍＯＣ信号通路调节ｍＯＣＴＲ１ＴＲ１活性。ＥＫ或ＲＫＲＳ在一个特定的位置通过磷酸化ｒＣ。ｒｃ失去活性进而Ｉ２使ｒＳＳ
脏肿大。肾脏足细胞的数量是Ｄ进展的一个强有力的Ｎ
占ｌ％）为常见，３种ＰＤ５最第Ｋ３所占比例非常小。Ｐ１和Ｃ
Ｐ２共同作用对细胞增殖进行调控。Ｐ１或Ｐ２突变影响ＣＣＣ
肾小管上皮细胞纤毛的机械感知功能，而这功能缺陷会引起肾小管上皮细胞增殖失控和过度分泌，导致沿肾小管的各个阶段产生囊性结构。Ｐ１的跨膜蛋白胞质尾区可以与抑癌Ｃ基因Ｃ２的表达产物ｔｂｒｎ蛋白直接相互作用。ｕｅｒｉ调控ｏＲｒＯ的激酶活性。２。Ｐ１的突变会通过ｒＯ引起Ｔ－Ｃ７３ｏＲＴ
ＧｕｎｄｎｄｃｌｏｒａＳｐ２１Ｖ１３ｏ８ａｇｏｇＭｅｉｕｎｌｅ．０２，ｏ．３，Ｎ．１ａＪ
３ｍＯＴＲ与慢性肾脏疾病（ＫＣＤ）
３１糖尿病肾病（Ｎ）Ｄ．ＤＮ早期结构性改变是肾肿大，是
帕霉素复合物，再与ｍＯＣＴＲ１的ＦＢＫＰ一雷帕霉素复合物结
合区结合进而抑制ｍＯＣＴＲ１活性Ｊ。
Байду номын сангаас
位置蛋白激酶Ｃ一仪导致肌动蛋白的调节和细胞骨架的，
形成。
ｌＩＯｎＲ的信号通路Ｔ
１１上游信号转导与调节生长因子激活磷脂酰肌醇３一．激酶（ＩＫ）活化的Ｐ３Ｐ３，ＩＫ促进磷脂酰肌醇一４５一二磷酸，（Ｉ２转化为磷脂酰肌醇一，，ＰＰ）３４５一三磷酸（Ｉ３，Ｉ３激ＰＰ）ＰＰ活３一磷酸肌醇依赖性蛋白激酶一ｌＰＫ）而激活Ａｔ（Ｄ１进ｋ。
信号通路调节ｍＯＴＲ活性。ＧＫＳ３可以磷酸化和激活ＴＣＳ２
来抑制ｍＯ活性，ｔ号通路可以抑制ＧｌＴＲｗｎ信Ｓ（而激活３进
ｏＲ活性。氨基酸可以通过ＲｅｒＯＴｈｂ—ＧＰ通路直接激活Ｔ
。ｍＯＣＴＲ２的上游调控物质至今未发现。雷帕霉素可以抑制ｍＯＣＴＲ１活性，对ｍ０Ｃ但ＴＲ２的活性没有调节
作用。
１２下游信号转导与调节．
ｍＴＲ１的最具特征下游效应ＯＣ
研究表明，肾移植术后雷帕霉素可引起和（）剧人或加延迟移植肾功能恢复。移植肾功能延迟恢复是由于在移植
不同的信号通路。ｍＴＲ１可以刺激蛋白质翻译、糖体合ＯＣ核
ｅＦＦ复合物。ｌ４然后通过ｍＮＲＡ编码蛋白的选择性翻译来提
高细胞增殖、活及促使血管生成存
。活化的ｍＯＣ磷ＴＲ１
成和抑制细胞自我吞噬，ＴＲ２的激活有助于肌动蛋白的ｍＯＣ
由于健存肾小球和肾小管上皮细胞肥大。研究表明，ＴＲｍＯ的活化在肾脏和其他器官肥厚的生理和病理起着重要的作
用。高血糖通过活化Ａｔ抑制ＡＫ的途径增加ｍＯｋ或ＭＰＴＲ
的活性。在培养肾小球的上皮细胞和１型糖尿病动物模型中，ＭＰＡＫ激活剂二甲双胍可以抑制ｍＯＴＲ的活性和改善肾
ｍＴＯＲＣ１ｔＪｓ
可能被高度抑制。在缺血／灌注损伤的灌注期间调控再ｍＯＴＲ的活性机制仍然需进一步研究，我们推测在灌注期间
由于生长因子、基酸和细胞内ＡＰ水平大量升高，使氨Ｔ会
ｍＯ的活性增加 …。ＴＲ
汪东涛，连波魏
南方医科大学珠江医院中西医结合肾病中心（州５０８）广１２２
雷帕霉素靶蛋白（Ｏ是近年来发现的一类进化上非ＴＲ）常保守的蛋白激酶家族，广泛存在于各种生物细胞中。１９９４
器是４Ｅ结合蛋白１４Ｂ）７Ｄ的核糖体蛋白Ｓ（ＥＰ和０ｋ６激酶（ＴＳＫ）它们共同调节翻译起始的速度。。４Ｂｐ０６，。ＥＰ是翻译
广东医学
２１９月第３卷第１期ＧａｇｏｇＭｅｉｌｏｒａｅ．０２Ｖ１３，ｏ８０２年３８ｕｎｄｎｄｃｕｎｌｐ２１，ｏ３Ｎ．１ａＪＳ．
・
２５・８９
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白及其抑制剂与肾脏疾病的研究进展术
预测指标。持续高血糖激活ｍＯ活性导致肾脏足细胞损ＴＲ伤和肾小球硬化。研究发现足细胞特定Ａｇｔ５基因敲除小鼠
肾缺血或肾毒性物质引起的ＡＩ肾脏的结构和功能可Ｋ，完全恢复。急性肾小管损伤的恢复，主要取决于健存肾小管
上皮细胞的增殖和恢复能力。雷帕霉素免疫抑制特性的广
泛应用，要是由于抑制ｒＴＲ介导的Ｔ细胞增殖和克隆。主ｏＯ
通过Ｒｅｈｂ激活ｍＯＣＴＲ１活性Ｊ。Ｗｎ（ｉｇｓ）一类分ｔｗｎｌｓ是ｅ
是，雷帕霉素延迟恢复肾小球滤过率２—３ｄ虽然雷帕霉素，
仍然继续治疗，是ＡＩ肾功能却能最终完全恢复但Ｋ …。培
养的肾小管上皮细胞研究表明，雷帕霉素治疗ＡＩＫ肾功能最
胞后与Ｆ５６结合蛋白１（ＫＰ一１）合形成ＦＢＫ０２ＦＢ２结ＫＰ一雷
的ｍＯＣＴＲ２通过丝氨酸４３Ｓｒ７）酸化Ａｔ７（ｅ３磷４ｋ来发挥它作
为激酶的功能，以及通过ｍＯＣＴＲ２中的组分ｍＩ和ＳＩ５ＳＮ１ｅ６７
前移植肾已发生缺血性肾小管损伤，生在大约３％尸体发０
国家自然科学基金面上项目（编号：１７４７８１３５）
肾移植和１％活体肾移植。由于认识到雷帕霉素对移植肾０功能延迟恢复的不利影响，已常规延迟雷帕霉素的使用直到移植肾功能恢复，肾移植患者出现ＡＩ时可暂时间断地使或Ｋ
调节和细胞骨架的形成。雷帕霉素是一种有效的ｍＯＴＲ特
异性抑制刺，除了抑制ｒＯ外不抑制任何其他蛋白激它ｏＲＴ
酶，由于其对ｍＯＴＲ特异性高，雷帕霉素已建立了ｍＯＴＲ在细胞生物学和疾病发病机制的重要作用。雷帕霉素进入细
Ａｔ要通过结节性硬化复合物１和２ＴＣｋ主（Ｓ１和１Ｃ）重１２和ｓ组人富集于脑Ｒｓ同系物（ｈｂ来激活ｍＯＣ。ＲｅａＲｅ）ＴＲ１ｈｂ是
２ＴＲ在急性肾损伤（Ｋ）ｍＯＡＩ中的作用
致病因素是相关的。
４ｎＯｒＲ与常染色体显性遗传性多囊肾病（ＤＫＴＡＰＤ）
ＡＰＤ发生、ＤＫ发展与多囊肾病（Ｋ基因突变及其表ＰＤ）达产物多囊蛋白（Ｃ的异常密切相关。目前已知有３种基Ｐ）