抗体工程药物
抗体工程技术在药物开发中的应用
抗体工程技术在药物开发中的应用1. 引言抗体工程技术，是针对特定疾病或病原体所设计的人工抗体，它具有高度的选择性和亲和力，可以高效地识别病原体，从而阳性地干预疾病的发展。
由于这种技术具有突出的特点，因而被广泛应用在生物医学领域，成为新一代药物研发和疾病治疗的首选手段。
2. 抗体工程技术的现状随着生物技术的迅速发展，抗体工程技术也得到了极大的改善和完善。
我们可以通过技术手段调整抗体的基因序列，例如将不同物种的抗体CDR区（群体决策区）进行融合，从而得到一种具有更好亲和力和选择性的人工抗体。
同时，我们也可以对抗体进行修饰，例如对多肽标记进行修饰、对宿主细胞进行选择性转染等等，这些技术的出现大大提升了抗体的医疗应用价值，使得抗体工程技术在药物开发中得到了广泛的应用和推广。
3. 抗体工程技术在药物开发中的应用在药物开发中，抗体工程技术的广泛应用使得药物研发从传统的小分子化合物向更具有针对性和个性化的药物研发转化。
可以通过抗体工程技术定制特定的激动剂或抑制剂，以针对特定的疾病目标进行干预。
例如，针对某些恶性肿瘤，在抗体工程技术的支持下，人工抗体可以将癌细胞标记为活性目标，从而引导免疫系统将其摧毁，并尽可能地减少对正常细胞的伤害。
此外，抗体工程技术还可以被应用于病毒感染和自身免疫性疾病的治疗。
例如，一些抗病毒抗体已经被证明可以在感染初期有效地中和病毒，并阻止其进一步传播。
而且，在多种自身免疫性疾病中，特定的自身抗体已经成为了有效治疗方式，例如用于严重的结节性硬化性病变。
4. 抗体工程技术的发展趋势目前，抗体工程技术已经成为未来药物研发的主要方向之一。
未来，通过对抗体工程技术的深入研究，研究人员将更好地了解人工抗体与疾病相关蛋白质之间的相互作用，从而进一步提高抗体的亲和力和选择性，并能够更加精准地设计治疗方案。
同时，抗体工程技术还可以结合其他治疗方式，例如化学疗法和放射疗法，以提高治疗效果。
最后，有关抗体工程技术的许多开发和应用正在迅速推进中。
抗体工程制药
Adapted from M
ilstein (1980)
Scientific American
, Oct. p.58
1
2
3
4
m
m
m
m
1
2
3
4
oclonal
antibodies
Cell fusion
Spleen cells
+
Myeloma
x
Antiseum
Antigen
Immunization
1
2
3
4
多克隆抗体和单克隆抗体
Pure single Ab
After immunization, the mouse spleen contains B cells producing
specific antibodies.
Each B cell produces only one kind of antibody, which binds to i
原理：将同位素分析的高灵敏度与抗原抗体反应的特异性相结合，以放射性同位素作为示踪物的标记免疫测定方法。 放射免疫测定原理示意图
2.克隆化 为提高筛选出来的阳性克隆的稳定性，将单个细胞通过无性繁殖而获得细胞集团的整个培养过程。 有限稀释法：通过一系列稀释，使每个细胞培养孔平均只含一个细胞，而分离细胞 软琼脂法：将杂交瘤细胞悬液分散在半固体营养琼脂糖上，使呈单个细胞定位生长繁殖，以达到克隆化的目的。
HAT培养基： H 为次黄嘌呤，是HGPRT的底物，为DNA合成提供原料（核苷酸旁路合成原料） A 可阻断正常的DNA合成（嘌呤及TMP合成受抑制） T 在胸苷激酶（TK）的作用下生成胸腺嘧啶核苷酸，为DNA合成提供原料
生物技术制药：4-抗体工程制药-1
需要解决的问题：
➢ A、降低McAb的免疫源性； ➢ B、降低McAb的相对分子质量。
解决问题的方法或途径—基因工程技术
➢ 1984年报道了人—鼠嵌合抗体，之后制备出 了改型抗体、单链抗体、单域抗体、最小识 别单位等多种类型，基本上消除了抗体的鼠 源性（免疫源性），相对分子质量只有完整 抗体分子的1/80-1/3。
➢ 全世界正在研制的生物技术药品，25%为各类单克 隆抗体。前三大生物治疗药物分别为单克隆抗体、 疫苗和肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂.
➢ 抗体市场快速增长的主要推动：一、销售持续攀升； 二、新品种不断上市；三、研发方面的重金投入。
➢ 大型医药公司还会通过收购来获得对抗体新药的控 制权。如最近美国强生公司收购了抗体药物研发的 领头羊Centocor公司。
1.研 究
Werstern Blot 、免疫荧光等 检测 特定抗原
（4）抗体的应用
3.检 验
以 ELISA 侦测特定 病原体
2.医 疗
以毒素连结抗体 攻击 病变細胞
（5）抗体制药发Байду номын сангаас历史
➢ 1890年发现白喉抗毒素，建立了血清疗法，开 抗体制药之先河(马血清多克隆抗体）。
➢ 1937年用电泳法将血清分为白蛋白、甲种、乙种、 丙种球蛋白，并证明抗体活性主要存在于丙种球 蛋白组分。
上海罗氏制药操控着整个国内抗体药物市场。巴 利昔单抗是北京诺华的独家产品
鼠抗人CD3单抗是最早的国产品种，国内企业生 产的该产品在整个抗体药物市场所占的份额不足1 ％。
抗CD3单抗企业份额：武汉生物制品所54.6％、 北京费森尤斯医药公司44.9％、武汉生化制药厂 0.5％。
生物药物简介及分类
生物药物简介及分类生物药物是指利用生物体、生物组织或器官等成分，综合运用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的原理与方法制得的一大类药物。
目前生物药物的分类在学术上仍有分歧，本文采用一种相对广泛接受的分类方法：1、基因工程药物基因工程药物是先确定对某种疾病有预防和治疗作用的蛋白质，然后将控制该蛋白质合成过程的基因取出来，经过一系列基因操作，最后将该基因放入可以大量生产的受体细胞中去，这些受体细胞包括细菌、酵母菌、动物或动物细胞、植物或植物细胞，在受体细胞不断繁殖过程中，大规模生产具有预防和治疗这些疾病的蛋白质，即基因疫苗或药物。
（1）激素类及神经递质类药物包括人生长激素释放抑制因子、人胰岛素、人生长激素等（2）细胞因子类药物包括人干扰素、人白细胞介素、集落刺激因子、促红细胞生长素等（3）酶类及凝血因子类药物包括单克隆抗体、疫苗、基因治疗药物、白介素、生长因子、反义药物、肿瘤坏死因子等。
2、抗体工程药物抗体是指能与相应抗原特异性结合具有免疫功能的球蛋白，利用抗体功能的药物被称作抗体工程药物。
抗体工程药物主要包括多克隆抗体、单克隆抗体、基因工程抗体三种。
3、血液制品药物血液制品是指各种人血浆蛋白制品，包括人血白蛋白、人胎盘血白蛋白、静脉注射用人免疫球蛋白、肌注人免疫球蛋白、组织胺人免疫球蛋白、特异性免疫球蛋白、乙型肝炎、狂犬病、破伤风免疫球蛋白、人凝血因子Ⅷ、人凝血酶原复合物、人纤维蛋白原、抗人淋巴细胞免疫球蛋白等。
（1）蛋白类制品主要用于纠正因大手术、创伤、器官移植等引起的急性血容量减少；处理大面积烧伤、呼吸窘迫等引起的体液水、电解质和胶体平衡失调，以防止和控制休克；低蛋白血症等；对某些疾病有预防作用。
（2）凝血因子类制品应用于整形外科、显微外科和神经外科等领域，其中第Ⅷ因子制品用于治疗血友病。
4、疫苗疫苗是指用微生物或其毒素、酶，人或动物的血清、细胞等制备的供预防、诊断和治疗用的制剂。
抗体工程在药物开发中的应用研究
抗体工程在药物开发中的应用研究引言抗体工程是近年来药物研究领域的一项重要技术，它利用生物工程手段对抗体分子进行改造和优化，使其具备更好的药物特性和效果。
在药物开发中，抗体工程技术已经取得了显著的突破，为新药物的研发和临床治疗带来了广阔的前景。
本文将重点介绍抗体工程在药物开发中的应用研究，探讨其在新药物开发中的潜力。
抗体工程技术的发展抗体工程技术的发展始于20世纪80年代，随着生物技术的进步和技术手段的日益完善，人们对抗体分子的结构和功能有了更深入的了解，并开始利用生物工程手段对抗体进行改造。
目前，抗体工程技术已经成熟，包括单克隆抗体和多克隆抗体的生产、结构的改造、亲和力的优化等方面。
这些技术的发展为药物开发提供了重要的工具和平台。
抗体工程在药物开发中的应用1. 治疗肿瘤随着对肿瘤免疫学的深入研究，抗体工程在肿瘤治疗中的应用越来越受到关注。
通过改造抗体的结构和功能，可以制备出具有更高亲和力和特异性的抗肿瘤抗体。
这些抗体可以作为肿瘤靶向治疗的载体，通过识别肿瘤特异性抗原并激活免疫系统来抑制肿瘤的生长和扩散。
在临床实践中，已有一些抗体药物成功用于肿瘤治疗，如帕博利珠单抗和特丽珠单抗等。
2. 治疗自身免疫性疾病自身免疫疾病是由免疫系统对自身正常组织产生异常反应而引起的疾病。
抗体工程技术可以利用此特性来治疗自身免疫性疾病。
例如，通过改造抗体的Fc区域，可以设计出具有免疫调节功能的抗体。
这些抗体可以调节免疫系统的活性，抑制过度的免疫反应，从而减轻甚至消除疾病的症状。
临床上已有一些抗体药物成功用于治疗类风湿性关节炎、银屑病等自身免疫性疾病。
3. 疫苗开发抗体工程技术还可以应用于疫苗开发。
通过合成具有与病原体相似的抗原表位的抗体，可以诱导人体免疫系统产生抗病原体的免疫应答。
这种抗体介导的疫苗除了具有传统疫苗的优势，如高免疫特异性和长时间保护效果外，还可以通过改变抗体的结构和功能来增强其免疫效果。
研究人员已经利用抗体工程技术成功地开发出多种抗体介导的疫苗，为预防传染病提供了新的手段。
抗体工程与药物研发
抗体工程与药物研发随着现代医学技术的不断发展，药物的研发也在不断的进步。
其中一项关键技术就是抗体工程。
抗体是免疫系统特异性识别各种病原体的重要分子，因此在药物研发中具有重要的作用。
本文将详细介绍抗体工程在药物研发中的应用和意义。
一、抗体工程的概念抗体工程，是指使用分子生物学和遗传工程等现代技术，对抗体的结构、功能、亲和力以及不良反应进行修改和改良，从而开发一种新型抗体的过程。
抗体工程技术的出现，使得科学家们可以通过改变抗体的结构，增强其亲和力和生物活性，使得新型抗体更适用于药物研发。
二、抗体工程在药物研发中的应用1.抗体药物的研发抗体药物指的是使用单克隆抗体对某些疾病进行治疗，或者将一些化合物与单克隆抗体结合，从而增强其对疾病的治疗效果。
比如，现在市场上已经上市的“帕博利珠单抗”、“鲁西珠单抗”等，都是抗体药物。
2.抗体检测方法的研发抗体工程技术也被广泛的应用于抗体检测方法的研发。
传统的抗体检测方法往往需要大量的试剂和时间，而抗体工程技术可以制造大量的单克隆抗体，从而提高检测的准确性和效率。
比如，目前使用最广泛的荧光素酶标记法（ELISA）就是一种抗体检测方法。
3.新型疫苗的研发除了协助药物研发以外，抗体工程技术还可以用于开发新型疫苗。
例如，在研发新型疫苗的过程中，研究人员可以利用抗体工程技术开发出一系列的人工合成抗原，并用人工合成的抗原去激发免疫系统，从而提高疫苗的预防效果。
三、抗体工程的意义1.提高药物疗效使用抗体工程技术可以修改抗体的结构并增强其亲和力和生物活性，从而获得更加高效的药物，可以提高药物疗效。
2.减少不良反应仅凭人体天然抗体所进行的治疗，会将抗体释放到整个人体之中，并可能因此导致多种副作用。
而通过抗体工程技术改良抗体的特性，可以使其仅对某些位点具有亲和力，从而可以减少不必要的不良反应。
3.创造新型药物市场抗体工程技术开辟了新型药物研发的途径，能够制造出多种具有疗效的新型抗体药物，并且这些新型药物的应用前景广泛，可以为传统药物市场带来更大的发展空间。
《抗体工程制药》课件
随着抗体工程技术的发展，新型抗体药物不断涌现，如双特异性抗 体、抗体融合蛋白等。
抗体药物的生产技术的发展
随着生物技术的不断发展，抗体药物的生产技术也不断改进，如细 胞培养技术的优化、基因工程技术的应用等。
抗体工程制药的未来研究方向
新型抗体的研究与开发
研究新型抗体的结构和功能，开发具有新作用机制的抗体药物。
噬菌体展示技术
噬菌体展示技术是一种利用噬菌体展示肽库筛选特异 性抗体的技术。
该技术将外源基因插入噬菌体外壳蛋白基因中，使外 源基因编码的肽段在噬菌体外壳上展示，然后通过筛
选噬菌体展示肽库来获得特异性抗体。
噬菌体展示技术具有筛选效率高、特异性强等优点， 为抗体药物的研究和开发提供了新的工具。
蛋白质工程技术
蛋白质工程技术是通过改变蛋白 质的氨基酸序列和结构来改变其
功能的一种技术。
在抗体工程制药中，蛋白质工程 技术可用于优化抗体分子的结构 和功能，提高抗体的亲和力和稳
定性，降低免疫原性。
蛋白质工程技术为抗体药物的研 发提供了强有力的手段，有助于 推动抗体工程制药领域的发展。
03 抗体药物的药效学研究
CHAPTER
抗体药物的生产技术研究
优化抗体药物的生产工艺，降低生产成本，提高产量和质量。
抗体药物的免疫原性研究
研究抗体药物的免疫原性机制，寻找降低免疫原性的新方法。
谢谢
THANKS
抗体药物的药效学研究进展
1 2 3
新型抗体药物的开发
随着抗体工程技术的发展，越来越多的新型抗体 药物被开发出来，如人源化抗体、单域抗体、双 特异性抗体等。
抗体药物的疗效和安全性
随着临床试验的深入开展，抗体药物的疗效和安 全性得到进一步验证，为抗体药物的应用提供了 更可靠的依据。
抗体药物的研究和应用
抗体药物的研究和应用近年来，随着生物技术的不断发展，抗体药物逐渐成为治疗疾病的重要手段。
抗体药物是由人工合成的抗体分子构成的药物，具有高度的特异性和亲和性，能够精确地识别和结合到目标分子上，从而发挥治疗作用。
本文将从抗体药物的研究和应用两个方面进行探讨。
一、抗体药物的研究1. 抗体结构的研究抗体药物的研究始于对抗体结构的探究。
抗体是一种由免疫细胞分泌的特异性蛋白质分子，能够与特定的抗原结合并引起一系列免疫反应。
抗体分子主要由四个不同的链组成，分别为两个重链和两个轻链。
其中，重链和轻链均由变异区和框架区构成，在变异区内具有高度的多样性，能够使抗体分子对抗原发生特异性绑定。
2. 抗体工程的发展随着抗体结构的深入研究，人们开始尝试改变抗体分子的结构，以使其具有更好的治疗效果和较强的抗体稳定性。
抗体工程是一种将天然抗体分子进行改造，使其具有所需功能的技术。
其主要手段包括点突变、重链轻链重组和合成抗体等。
通过对抗体分子的改造，人们已经成功开发出了一系列高效、特异性强的抗体药物。
3. 抗体药物的筛选和验证抗体药物的筛选和验证是抗体药物开发的最后一步。
目前，常用的抗体药物筛选方式包括酵母表面展示技术、嵌合免疫球蛋白库筛选技术和磁珠捕捉技术等。
这些技术可以在大规模下对抗体药物进行筛选，以保证其特异性、亲和力和稳定性。
二、抗体药物的应用1. 抗肿瘤药物抗体药物在抗肿瘤药物中的应用备受关注。
其中，单克隆抗体药物作为最常见的抗体药物之一，具有特异性强、毒副作用小等特点。
目前，针对多种癌症的单克隆抗体药物已经获得了FDA的批准上市，如帕博利珠单抗（Herceptin）、西妥昔单抗（Rituximab）等。
2. 抗炎药物抗体药物在抗炎药物中的应用也越来越多。
通过对炎症相关细胞因子进行靶向抗体治疗，可以有效地降低炎症反应和免疫反应，达到治疗炎症性疾病的作用。
例如，阿达木单抗（Humira）就是一种广泛应用于类风湿关节炎、克罗恩病等自身免疫性疾病的抗体药物。
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免疫治疗。 –具有一定的疗效，但异源性蛋白引起的较
强的人体免疫反应限制了这类药物的应用， 因而逐渐被抗生素类药物所代替。
• 第二代抗体药物 • 第三代抗体药物
• 1890年白喉抗毒素，多克隆抗体
一、抗体药物的发展历程
• 第一代抗体药物 • 第二代抗体药物
第五章 抗体工程药物
• 抗体——机体在抗原性物质的刺激下所
产生的一种免疫球蛋白(主要由淋巴细胞 所产生)，因其能与细菌、病毒或毒素等 异源性物质结合而发挥预防、治疗疾病 作用。
• 抗体类药物以其高特异性、有效性和安
全性正在发展成为国际药品市场上一大 类新型诊断和治疗剂。
一、抗体药物的发展历程
• 第一代抗体药物
3、毒素偶联的抗体药物
1）免疫毒素及其换代制Leabharlann 在导向药物中，毒素和抗体的交联物称
为免疫毒素。
第一代免疫毒素是包含有A、B链完整毒素和抗体的 交联物，其中B链非特异性结合，使其仅在体外应 用。
第二代免疫毒素是利用抗体或抗体片段与毒素的A链 或与A链相似的单链核糖体失活蛋白的结合物。因 此避免了第一代免疫毒素的非特异性，故能在体 内有一定的抗肿瘤作用。
诊断试剂 ⑤甲胎蛋白（AFP）酶标抗体诊断试剂 ⑥癌胚抗原（CEA）的酶标抗体诊断试剂
放射免疫用抗体诊断试剂
放射免疫技术是将放射性核素分析 的高度灵敏性与抗原抗体反应的特 异性结合起来建立的检测技术。
放射性核素标记抗体的方法： ①氯胺-T法 ②Iodogen氏法
抗原的测定有：
①夹心法 ②间接法 ③竟争法
–基因工程抗体
基因工程抗体概念
• 将制备单克隆抗体的细胞工程技术与生
产重组分子的基因工程技术和蛋白质工 程技术结合起来，对编码蛋白质的基因 按不同需要进行加工改造和重新组装， 转染适当的受体细胞后表达出抗体分子， 这种经基因重组的抗体称为基因工程抗 体，又称重组抗体。
基因工程抗体优点
• ①通过基因工程技术的改造，可以降低
3d后注入放射性核素In-113M（半衰期 100m），因DTPA是重金属离子络合剂，所 以In-113M可以结合到DTPA分子上，使肿瘤 组织显像。这一过程在2小时内可完成。
• 放射免疫显像优点：
–①在体内确切肿瘤定位作用，准确性 达90%，灵敏度达100%。
–②在体内可检出0.5cm大小的病灶，并 可检出肺脑的转移灶。
75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 2000
图1.治疗性抗体发展历程和事件
一、抗体药物的发展历程
• 第一代抗体药物 • 第二代抗体药物
–利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。
• 第三代抗体药物
甚至消除人体对抗体的排斥反应；
• ②基因工程抗体的分子量较小，可以部
分降低抗体的鼠源性，更有利于穿透血 管壁，进入病灶的核心部位；
• ③根据治疗的需要，制备新型抗体； • ④可以采用原核细胞、真核细胞和植物
等多种表达形式，大量表达抗体分子， 大大降低了生产成本。
二、抗体药物的应用进展
• 目前正在进行开发和已经投入市场的抗体药物主要
以抗体为载体的导向治疗药物，还不成熟。
1、放射性核素标记的抗体治疗药物
抗体作为放射性核素的导向载体，标记 操作简便用量小。
放射性核素标记的抗体对肿瘤细胞杀伤 较大。
2、抗癌药物偶联的抗体药物
常用的抗癌药物
• 氨甲喋呤（MTX）、阿霉素（ADM）、 丝裂霉素（MMC）等。
• 以人血浆白蛋白作为中间载体，可 明显提高每分子抗体所携带的MTX量， 使体外细胞毒性体高二倍。
用途：
– 器官移植排斥反应的逆转 – 肿瘤免疫诊断 – 肿瘤免疫显像 – 肿瘤导向治疗 – 哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、红斑狼疮、急性心梗、
脓毒症、多发性硬化症及其他自身免疫性疾病 – 抗独特型抗体作为分子瘤苗治疗肿瘤 – 多功能抗体（双特异抗体、三特异抗体、抗体细胞因子
融合蛋白、抗体酶等）
（一）抗体诊断试剂
常用标记抗体试剂
①HBsAg放射性核素标记抗体诊断试剂 ②HBeAg放射性核素标记抗体诊断试剂 ③HAV抗原放射性核素标记抗体诊断试剂 ④AFP放射性核素标记抗体诊断试剂 ⑤CEA放射性核素标记抗体诊断试剂
3、导向诊断药物
放射免疫显像定位技术
将抗肿瘤单克隆抗体（Ab）与二乙基三胺 五乙酸（DTPA）在体外偶联成Ab-DTPA，再 注入体内后，就能与体内组织相结合。由 于抗体分子量大，需3d完成。
–利用杂交瘤技术制备的单克隆抗体及其衍生物。
• 第三代抗体药物
3 3. OKT3单抗被美国FDA批准上市
2
4 4. 单抗用于肿瘤治疗效果不佳
2.应用抗体治疗淋巴瘤取得成功
7. FDA批准21个治疗性单抗上市
6. 抗17-1A和ReoPro上市
7
1 1.单克隆抗体-杂交瘤技术宣告诞生
6 5
5.抗内毒素单抗试用于治疗败血症性休克失败
–③小分子抗体易到达肿瘤部位，可显 著提高N/NT值。
–④抗体在肿瘤部位可保留6-9日。
–⑤能观擦抗体在血中的半衰期和可能 出现的不良反应。
建立预定位技术需解决3个问题：
①抗体在肿瘤组织滞留要7d以上。 ②Ab-DTPA偶联物比较稳定； ③内源性金属离子对DTPA的封闭作用要小。
（二）抗体治疗药物
2、免疫标记技术用的抗体类试剂
1) 荧光抗体诊断试剂
（1）荧光抗体的制备 （2）免疫荧光测定方法
2) 免疫酶抗体诊断试剂
（1）免疫酶染色法用抗体诊断试剂 （2）酶免疫测定用抗体诊断试剂
3) 放射免疫用抗体诊断试剂
酶免疫测定用抗体诊断试剂
①HBsAg酶标诊断试剂 ②HBeAg酶标诊断试剂 ③HAVAg（甲型肝炎病毒抗原）酶标诊断试剂 ④测定HIV（人免疫缺陷病毒）抗原的酶标抗体
1、血清学鉴定用的抗体类试剂
1) 鉴定病原菌的抗体试剂 2) 乙型肝炎病毒表面抗原的反向被动
血凝诊断试剂
3) 妊娠诊断试剂 4) 抗ABO血型系统血清
鉴定病原菌的抗体试剂
（1）常用诊断血清的品种和用途
①沙门氏菌属诊断血清 ②志贺氏菌属诊断血清 ③病原性大肠埃希氏菌诊断血清
（2）诊断血清的制备步骤
①制备细菌抗原 ②免疫动物和制备抗体血清