重组凝血因子VIIa在出血性患者中的应用解析
长期小剂量人重组凝血因子vlll预防
长期小剂量人重组凝血因子vlll预防摘要：目的：探讨重组人凝血因子vlll（Fvlll）长期小剂量次级预防重度血友病 A 患儿关节出血的疗效与相关因素方法：对不同体质量的患儿，每次使用相同用量的凝血因子 VIII（250 U/ 次，一周 3 次）进行预防治疗，观察及记录预防治疗后患儿的出血次数，与预防治疗前对比，考察预防治疗的疗效；根据患儿体质量的不同，计算每位患儿相应的每公斤体质量凝血因子使用 VIII 剂量（以下简称剂量），使用 Spearman 相关系数研究不同剂量与预防治疗疗效的相关性。
结果：58 名患儿预防治疗前出血次数为（4.36±1.78）次，预防治疗后出血次数为（2.22±1.04）次（t=7.91，P<0.001）；VIII 因子用量在 5~10 U/kg 的患儿预防剂量与出血次数的 Spearman 相关系数为 -0.421（P=0.005），VIII 因子用量在 10~15U/kg 的患儿预防剂量与出血次数的相关系数为 -0.331（P=0.030）；VIII 因子用量大于 15 U/kg 的患儿预防剂量与出血次数的相关系数为 -0.16（P=0.325）。
结论：预防治疗能明显减少血友病患者的出血次数。
关键词：血友病；重组人凝血因子 VIII；疗效；相关因素；预防治疗儿童血友病A是一种遗传性出血性疾病，是由于凝血因子VIII基因突变导致人体内凝血因子VIII水平降低或缺乏，其最常见的表现是自幼发生的关节和（或）肌肉反复出血。
随年龄增大，关节畸形的发生率逐渐增高。
凝血因子VIII的预防性输注可以使血浆VIII因子活性维持在较高水平，从而达到减少出血、避免残疾、提高生活质量的目的。
预防治疗的疗效与预防剂量关系密切，剂量越高疗效越好，但同时成本也越高。
基于成本效益的最佳预防性输注剂量目前尚无公认的意见。
在发达国家，中高剂量已成为预防治疗的标准方案。
在发展中国家，研究及使用的多为低剂量方案，并显示出了良好疗效。
脑出血急性期治疗研究进展
脑出血急性期治疗研究进展脑出血是目前神经科很常见的一种疾病，并且致残率和死亡率很高，医学在治疗脑出血这一病症方面一直没有取得很大的突破。
早期治疗脑出血一直都是采取降压止血治疗、手术治疗以及重组凝血因子VIIa的治疗方法，这三种治疗方法一直存在很大的争议，对于脑出血患者治疗所选取的方法还需要进一步研究。
本篇文章就对目前脑出血治疗方法以及早期的降压止血的治疗方法做一个具体的研究。
标签：脑出血；急性期；治疗方法；进展脑出血是一种破坏力很强的脑卒中亚型，脑出血的发生是自发性的，并非外伤的出血，其中高血压是引发脑出血的一个重要因素。
在过去的二十年时间里面，医学在治疗脑出血病症方面一直没有取得很大的突破进展[1]。
治疗方面除了卒中单元治疗手段和康复治疗手段被科学证实对治疗脑出血有效以外，其他治疗脑出血的方法都不能很有效地降低脑出血患者的致残率以及死亡率。
虽然说目前脑出血的治疗方法并不是很有效，但是随着科学和医学技术的共同进步，人们对于脑出血病症越来越了解，同时也就产生了各种各样新型的治疗脑出血的方法[2]。
下面就对治疗脑出血的一些方法做一个具体的描述。
1 治疗方法1.1早期的降压治疗方法脑出血引发的一个最常见因素就是高血压，早期在治疗脑出血时一般将降压作为主要的治疗方法。
通过近一段时间运用降压治疗方法治疗脑出血患者的实验表明，降压治疗方法是可行的，患者在治疗过程中耐性好，能够减少患者的血肿扩大，并且实验表明患者接受治疗后并没有出现神经恶化和其他各种副作用[3]。
但是研究者并没有立即肯定降压治疗方法，站在医学的严谨性角度来看，早期对于脑出血患者采取的降压治疗方法是否有效还需要进一步研究。
所以研究的第二阶段对2800例脑出血患者进行研究，对这2800例患者实施早期降压治疗方法，并且从多个方面观察患者的治疗情况，最终的研究表明早期降压治疗方法是可行、安全的。
但是由于目前的治疗方法都是根据专家的推荐，还有很多不确定因素的存在，所以对于早期降压治疗脑出血的方法还需要更多的临床试验其疗效的好坏[4]。
凝血因子ⅷ 作用机制
凝血因子VIII是一种重要的血浆蛋白，也称为抗血友病因子，它在血液凝固过程中起到关键作用。
其作用机制如下：
1.激活凝血酶原：凝血酶原是一种不具备催化活性的酶原，需要被凝血因子Xa 激活才能发挥其催化作用。
而凝血因子VIII则能够促进凝血酶原与凝血因子IXa 的结合，从而激活凝血酶原。
2.促进凝血酶的形成：凝血酶是一种由凝血酶原转化而来的酶，它能够将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而促进血栓的形成。
而凝血因子VIII能够增强凝血酶的形成，从而加速血栓的形成。
3.参与血小板聚集：凝血因子VIII还能够参与血小板聚集过程，促进血小板之间的相互作用，从而形成血小板血栓。
总的来说，凝血因子VIII在血液凝固过程中发挥着重要作用，它能够促进凝血酶原的激活、凝血酶的形成以及血小板的聚集，从而加速血栓的形成。
由于某些原因，某些人可能会出现凝血因子VIII缺乏或异常，这会导致出血性疾病，如血友病A。
因此，凝血因子VIII的正常功能对于维持血液凝固平衡至关重要。
凝血因子ⅷ 作用机制
凝血因子ⅷ作用机制摘要：一、凝血因子Ⅶ的基本概念二、凝血因子Ⅶ的作用机制三、凝血因子Ⅶ在临床应用中的重要性四、凝血因子Ⅶ缺乏症的治疗方法正文：凝血因子Ⅶ是一种重要的血液凝固因子，它在人体的止血过程中起着关键作用。
当血管受损出血时，凝血因子Ⅶ会被激活，与其他凝血因子共同参与血液凝固过程，起到止血和修复血管的作用。
凝血因子Ⅶ的作用机制主要体现在以下几个方面：1.激活凝血酶：凝血因子Ⅶ在激活过程中，首先会被酶原激活成活化凝血因子Ⅶ。
活化凝血因子Ⅶ与凝血酶原结合，形成凝血酶原酶复合物，进一步激活凝血酶原，生成凝血酶。
2.促进纤维蛋白形成：凝血酶使纤维蛋白原发生凝固，形成纤维蛋白网，从而堵塞血管破口，达到止血目的。
3.激活血小板：凝血因子Ⅶ激活后，可以促使血小板聚集在血管损伤处，进一步增加止血效果。
在临床应用中，凝血因子Ⅶ具有以下重要性：1.治疗出血性疾病：凝血因子Ⅶ缺乏症患者在受伤或手术后容易出现出血不止的现象。
通过补充凝血因子Ⅶ，可以有效控制出血，改善患者病情。
2.预防出血并发症：对于某些患有凝血因子异常的患者，如血友病、先天性凝血因子Ⅶ缺乏症等，注射凝血因子Ⅶ可以预防出血并发症，提高生活质量。
3.术后止血：在手术过程中，补充凝血因子Ⅶ有助于减少出血，降低手术风险。
凝血因子Ⅶ缺乏症的治疗方法主要包括：1.替代治疗：对于凝血因子Ⅶ缺乏症患者，可通过注射凝血因子Ⅶ制剂（如重组凝血因子Ⅶa）来替代缺失的凝血因子，从而达到止血目的。
2.基因治疗：针对遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症，基因治疗是一种潜在的治疗方法。
通过将正常凝血因子Ⅶ基因导入患者体内，有助于患者自身产生正常的凝血因子Ⅶ，从而改善止血功能。
3.药物治疗：针对某些原因导致的凝血因子Ⅶ活性降低，可以使用药物调节血脂、抗血小板聚集等，以改善凝血功能。
总之，凝血因子Ⅶ在人体止血过程中发挥着重要作用。
如何处理术中大量出血
如何处理术中大量出血
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HbCRIT(g/dL)
4 2.4(2.0/2.8)
3 1.5(1.4/2.1)
2
1
0 G0.21
G0.6
图２.临界Hb浓度是经过麻醉后家猪在正常通气（FiO20.21） 和适当HV（FiO20.6）下取得。可见，在HV下临界Hb浓度 要比正常通气低。（P<0.05 G0.21vsG0.6）
怎样处理术中大量出血
如何处理术中大量出血
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一、引言
术中大量出血对外科医生、麻醉医生、输血人 员和护理人员来说仍是一项重大挑战。而处理术 中大量出血关键是早期发觉、快速治疗、预测治 疗需要和各学科间主动有效交流。
详细治疗目标是恢复和保持正常血容量、充分 组织氧合及正常凝血功效。同时，正常体温、电 解质和酸碱平衡能够防止出血加重和心血管并发 症出现。
给70Kg成年人输注1单位pRBC，Hb浓度可上升 1g/dL，红细胞压积（Hct）上升3%。输pRBC应使 Hb浓度高于6g/dL，但在心血管风险患者，应使Hb 浓度高于8~10g/dL。
如何处理术中大量出血
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尽管一个健康人能够耐受Hb浓度低于6g/dL，
但还是应防止低Hb浓度。首先，出血速度能够比
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在大量失血过程中，输入FFP普通不能提供充 分纤维蛋白原，这时需输入浓缩纤维蛋白原（推荐 量2~4g，一日最大剂量8g）。
另外，还能够经过低温沉淀方法来取得纤维蛋 白原。它含有纤维蛋白原、因子VIII和XIII、von Willebrand因子。现已经有报道将此方法利用于大 量输液时凝血处理，但在欧洲大陆这种方法还未使 用。
如何处理术中大量出血
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aPTT和PT(Quick、INR)是观察凝血功效指标， 但在大出血病人，它们受到一定限制。
重组人凝血因子viii临床试验技术指导原则
重组人凝血因子viii临床试验技术指导原则1. 前言重组人凝血因子VIII (rFVIII) 是一种用于治疗血友病的生物制剂。
随着现代生物技术的发展，rFVIII的制备和应用在临床上越来越得到推广和应用。
为了确保rFVIII的安全性和有效性，需要对其进行临床试验。
本文将介绍重组人凝血因子VIII临床试验的技术指导原则。
2. 试验设计在进行rFVIII的临床试验前，需要进行试验设计。
试验设计应包括研究目的、研究假设、试验方案、筛选标准、样本容量和统计学分析等内容。
在试验设计中应注重保证试验的安全性和有效性，并充分考虑试验过程中可能出现的意外情况。
3. 研究对象研究对象应为符合研究诊断标准的血友病患者。
在进行临床试验前需要对研究对象进行筛选，排除可能影响试验结果的干扰因素。
例如，排除存在严重心血管、肝肾等器官功能损伤的患者，以及其他需要使用抗凝药物等干扰试验结果的患者。
4. 试验药物rFVIII是一种生物制剂，其质量和纯度对试验结果有着至关重要的影响。
因此在试验中需要选择高质量、高纯度的rFVIII。
严格按照制药厂家提供的方法和标准进行使用，并采取适当的保存和管理措施，确保药品的质量和稳定性。
5. 试验方案在对研究对象进行试验前，需要明确试验方案。
试验方案应基于试验设计，详细阐述试验过程中的操作步骤、药物使用方法和剂量控制、监测指标和频率、试验停止规则等内容。
同时应规定试验过程中可能出现的意外事件的处理方法和责任分工。
6. 试验监测临床试验中需要对试验对象进行监测。
监测内容应涵盖试验过程中的安全性和有效性。
安全性监测包括药物不良反应的监测、不良事件的上报和处理、以及安全指标的评价。
有效性监测包括基础指标、分型指标和量化指标的测定。
监测应按照试验方案规定的频率进行，并采取适当的监测手段和方法。
7. 计划停止/终止试验临床试验应当遵循道德和科学伦理规范，确保试验的安全和有效性。
在试验过程中，如发现严重不良事件或试验药物不能达到预期疗效时，应考虑计划停止试验。
急性胃肠出血的救治与外科处理策略
急性胃肠出血是指胃肠道发生急性出血，导致血液从消化道排出的一种临床综 合征。急性胃肠出血的病因复杂，可以分为多种类型。
gh by gdadgsd hrdhad
临床表现和诊断
消化道出血的表现
主要表现为呕血和黑便，其颜色 和性质可反映出血部位和出血量 。
其他症状
还可能出现腹痛、头晕、乏力、 心慌等症状，严重者可出现休克 。
辅助检查
诊断需要进行相关辅助检查，如胃镜、结肠镜、血管造影等，以明确出血 部位和原因。
保守治疗措施
静脉输液
补充体液，纠正电解质紊乱， 维持血容量。 适用于出血量较 小的患者。
止血药物
采用止血药物，如促凝血剂， 缩血管剂，抑制胃酸分泌的药 物等。
药物治疗
根据病因和病情，选择相应的 药物治疗，如抗生素、抑酸剂 、止痛药等。
影像学技术
多层螺旋CT、磁共振成像等影 像学技术，可以更精确地定位 出血部位，为手术和介入治疗 提供更加可靠的依据。
生物技术
生物技术在止血药物、创伤愈 合等方面取得了进展，为治疗 急性胃肠出血提供了新的选择 和更有效的方案。
急性胃肠出血的预防措施
生活方式调整
戒烟戒酒，避免食用辛辣刺激性食物，规律作息，保证充足睡眠， 降低胃肠道压力。
胃肠道出血的手术治疗
胃肠道出血的手术治疗是治疗严重出血或保守治疗无效的一种重要手段。
手术准备
1
评估患者病情，完善术前检查，准备必要的手术器械和药品。
手术方式选择 2
根据出血部位、病因和患者情况选择合适的手术方式。
手术步骤 3
切除或缝合出血部位，控制出血，必要时进行血管重建。
术后管理 4
控制感染，预防并发症，及时处理术后出血和腹腔积液。
重组人凝血因子八因子说明书
重组人凝血因子八因子说明书
重组人凝血因子八因子（rFVIII）是一种用于治疗和预防血友
病A的生物制剂。
血友病A是一种由于凝血因子八缺乏或功
能异常而导致的遗传性出血性疾病。
rFVIII通过提供缺失或不足的凝血因子八，补充患者体内的凝
血因子八水平，从而帮助恢复正常的凝血功能。
它是通过基因重组技术生产的，使用全反式工程中的人凝血因子八基因进行表达和制备。
rFVIII通常作为注射剂供应，用于将缺乏的凝血因子八补充到
患者体内。
它需要经过严格的质量控制和检测，以确保有效性和安全性。
使用rFVIII治疗血友病A的剂量必须根据患者的体重、凝血
因子八水平和具体情况来确定。
通常情况下，剂量应由医生根据患者的需要进行调整，以达到最佳的凝血功能。
rFVIII可能会引起一些不良反应，包括过敏反应、发热、头痛、注射部位疼痛等。
如果出现严重的不良反应，患者应立即停止使用，并及时就医。
虽然rFVIII可以显著改善血友病A患者的凝血功能，但并不
能治愈这种疾病。
患者仍需定期接受rFVIII治疗以维持凝血
功能的正常水平。
此说明书仅用于提供一般信息，请在使用rFVIII前仔细阅读产品说明书并遵循医生的指导和建议。
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重组凝血因子VIIa在出血性患者中的应用中山大学附属第一医院麻醉科510080刘宽智黄文起重组凝血因子VIIa（rFVIIa）于1999年由美国FDA批准上市，用于治疗血友病及伴有抑制物患者的出血情况[1]。
此后rFVIIa被证明能增加已被激活的血小板上凝血酶的生成，可用于血小板减少症及血小板功能障碍患者出血时的治疗[2-4]。
rFVIIa也被证实可以成功地用于治疗围术期出现的急性出血情况[5-8]，及在肝功能受损的患者上亦取得良好的疗效[9,10]。
故rFVIIa在外科止血方面的应用越来越受到人们的重视。
rFVIIa的结构rFVIIa是一种依赖维生素K的凝血因子，由406个氨基酸残基组成的糖蛋白。
Thim等[11]比较了重组样品与人血浆纯化样品的区别，发现两者的氨基酸序列完全相同，均与cDNA推测的结果一致，只是在翻译后修饰存在着较大的区别，但Hedner等[12]证明，两者生物学功能无差别。
rFVIIa的凝血机制目前提出了2种旁路作用的可能机制，而且很可能2种机制都在起作用。
一是经典的外源性凝血途径，又称作凝血的组织因子（TF）途径。
TF是一种跨膜糖蛋白，存在于大多数组织细胞中，与FVIIa有很高的亲和性。
TF通常不与血液接触，但当组织损伤时，TF暴露于血液中，与FVIIa形成复合物，激活一系列的凝血因子，最终产生大量的凝血酶，完成凝血过程[13]。
二是血小板表面依赖模型。
TF-FVIIa 复合物能够与活化的血小板直接结合，可致血小板表面上的Fva和FXa产生凝血酶爆发，这对形成稳定的纤维蛋白血栓非常重要[14,15]。
rFVIIa的作用机制与人体内正常凝血机制稍有不同。
体外实验证明，FVII会和rFVIIa竞争TF受体。
大剂量注射rFVIIa后，在启动凝血瀑布阶段，血浆高水平的rFVIIa克服了FVII的干扰，使TF与rFVIIa饱和，从而确保其发挥最大的生理作用，产生足够的活化血小板。
此外，rFVIIa与活化血小板的亲和力较低，并且不依赖TF产生FXa，因而比血浆中的FVII更加有效。
rFVIIa不与休眠的血小板结合，决定了其发挥止血的作用只局限与TF和活化血小板暴露的损伤部位，因此不容易激活全身的凝血系统。
足量的凝血酶爆发对形成稳定的纤维蛋白止血栓子至关重要，从而使其有抵抗早期纤溶的作用[16,17]。
rFVIIa在临床上的应用（一）r FVIIa在血友病患者中的应用以前，血友病是外科择期手术的一个禁忌症，因为其术中有出现难以止血的风险。
然而，rFVIIa已被成功地用于血友病患者一些出血量较多的手术，例如全髋关节置换术和双膝关节置换术[18,19]。
据报道，使用高剂量（90 g/kg）的rFVIIa能有效地减少血友病患者围术期的出血[20,21]。
故rFVIIa在血友病患者标准的和已被批准的用法是：静脉注射90 μg/kg，直至取得止血效果；对于外科手术的血友病患者，相同剂量每2h注射一次，也直至取得止血效果，然后减少注射频率。
有临床试验证明，35～120μg/kg的剂量范围都可以取得良好的止血效果，注射的间隔时间应根据出血的严重性及止血的程度而定。
多数患者可同时给予抗纤溶的治疗。
rFVIIa也同样使用于小手术和牙科手术[22]。
（二）r FVIIa在非血友病患者手术或创伤所致的大出血中的应用急性创伤已被证实可以引起机体凝血功能的改变，并与创伤和出血的严重程度密切相关[23]。
创伤后机体凝血因子和血小板浓度的减少是因为凝血因子的大量消耗所致[23]。
严重出血的患者抢救时大量输液所致的血液稀释降低了血浆中各种凝血蛋白和血小板的浓度[24]。
多数血浆代用品用于低血容量病人时亦会导致凝血功能的异常[25,26]。
因此，已有报道在急性创伤或失血病人中应用rFVIIa可以取得较好的止血效果[27]。
在一个前瞻性、随机研究中，36名前列腺电切术患者围术期分别接受rFVIIa或安慰剂治疗，结果显示rFVIIa组失血量比安慰剂组显著性减少[28]。
在一个回顾性研究中，九名有凝血系统疾病的患者行紧急神经外科手术，术前给予rFVIIa 40～90 μg/kg，取得良好的止血效果，无发现有血栓栓塞等并发症发生[29]。
类似的结果也有报道，三名儿童患者行神经外科手术，接受rFVIIa 90 μg/kg治疗，亦取得满意的效果[30]。
总之，rFVIIa在非血友病患者手术或创伤所致的大出血中的应用经验是基于大量病例报道所总结出来的，尚缺乏一个公认的指引。
目前认为rFVIIa可在术中替代新鲜冰冻血浆、冷沉淀、血小板及浓缩红细胞的输注，剂量在20～120 μg/kg可以取得满意的止血效果。
但今后需要进行多中心、随机、对照的临床试验来进一步证实rFVIIa 在此类患者中的应用效果。
（三）r FVIIa在肝功能不全患者中的应用肝脏是机体生成和清除凝血因子、纤溶系统成分及抗凝物质的主要场所。
肝硬化患者在进行常规手术如肝脏活检，以及一些大手术如肝移植时，出现难以止血的风险会大大增加[31]。
一个多中心试验研究71名肝功能不全进行肝脏活检的患者，这些患者随机接受不同剂量的rFVIIa（5，20，80或120μg/kg），结果显示74％的患者在10 min 内有止血效果[32]。
作者总结，尽管肝功能不全患者以往因为凝血功能障碍而被认为是手术的禁忌，但在应用rFVIIa后，可安全，有效地进行肝组织活检术。
另一单中心研究6名进行肝移植的患者，在术前接受rFVIIa 80 μg/kg，与对照组比较，术中输血量显著性减少。
但作者认为尚需要大样本、随机、对照试验来确定肝移植术中rFVIIa的安全剂量范围[33]。
rFVIIa的安全性从1996年至2000年超过140 000名血友病患者接受标准剂量的rFVIIa治疗，出现并发症的极少，报道如下：7名患者出现心肌梗塞，但这些患者既往均有冠状动脉疾病史；4名患者出现脑梗塞；4名患者出现肺栓塞；3名患者出现静脉血栓形成；5名患者出现弥漫性血管内凝血（DIC）的实验室检查征像，这几名患者全部联合使用了浓缩凝血酶原复合物，只有其中一名患者出现DIC的临床症状。
可见，rFVIIa在临床上的使用是安全的。
下列情况使用rFVIIa会增加血栓形成并发症的风险[34]：1.心脏手术后2.既往有冠状动脉病史3.既往有静脉或动脉血栓史4.有DIC者5.有脑血管疾病者使用rFVIIa时的监测措施使用rFVIIa治疗时应阶段性地监测凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原含量、血小板计数、血红蛋白水平等。
根据实验室检查的结果调整rFVIIa的用量[34]。
但目前尚无标准实验参数来监测或提示止血效果。
药物疗效的监测仍然依赖于临床的评估。
综上所述，rFVIIa是一种可供广泛应用的止血剂。
其在治疗出血患者的一个非常重要的因素是局部止血的迅速启动，并且可重复使用。
rFVIIa的安全性高，不良事件发生率低，但高昂的费用限制了其在临床工作中的应用，其在临床疗效及效应监测方面仍需进一步的研究来评价。
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