重组蛋白药物研究进展解析
重组蛋白的最新研究进展
重组蛋白的最新研究进展近年来，随着生物技术的快速发展和不断更新，蛋白重组技术也在不断创新和完善。
重组蛋白是利用生物技术手段，通过基因重组、原核或真核表达等方法从宿主细胞系统中制备并表达目的蛋白。
它具有很多优点，如可以避免从动物或人体中提取或分离蛋白所带来的传染风险，同时也可以制备出高质量和高纯度的蛋白。
随着重组蛋白技术的不断发展，越来越多的研究者们也开始对其进行了深入的研究，试图找到更好的方法和途径来提高其生产效率和质量。
以下是其中几项最新研究的进展。
一、人类IgG1 Fc重组蛋白的良好稳定性IgG是一种常见的抗体，是人体免疫系统中产生的免疫球蛋白G。
在药物制剂中，人类IgG1 Fc重组蛋白是一种广泛应用的生物药物。
然而，IgG1的不稳定性一直是一个难题。
因此，研究人员最近利用基因工程技术，构建了一种新型的IgG1 Fc重组蛋白，可以更好地保持其稳定性，从而提高其生产效率。
该研究的主要目的是探索IgG1 Fc重组蛋白的稳定性，以找到一种更优的表达蛋白质量方法。
结果显示，新构建的IgG1 Fc重组蛋白在体内制备的过程中，其构象和空间结构都得到了很好的保持，因此在药物制剂领域中具有非常广阔的应用前景。
二、重组蛋白与人体免疫系统的相互作用近年来越来越多的生物技术研究中心开始关注重组蛋白与人体免疫系统之间的相互作用。
这种相互作用对于确保重组蛋白治疗的有效性和安全性至关重要。
近期，许多的研究结果都表明，重组蛋白不仅可以与人体免疫系统发生相互作用，而且这种相互作用可能对其治疗效果产生积极或负面的影响。
最新的研究表明，重组蛋白可能对免疫系统的调节产生不同的反应，并对治疗产生不同的反应。
另外，还发现重组蛋白最佳剂量管理往往被影响，因为免疫系统不同特定的重组蛋白不同的反应。
三、利用重组蛋白产生新型疫苗重组蛋白技术的另一项前沿应用是利用其制备新型疫苗。
在过去，生物制剂领域的疫苗主要包括灭菌和变性疫苗，而重组蛋白疫苗是一种新型、高效的疫苗。
重组蛋白药物的研究进展
[ 5]
齐鲁药事 Qi lu P har maceu tical Af f ai rs 2008 V ol 27 , No 10 转变 , 比如 , N eupog en 向 N eulasta 转变 ; P EG - Intro n A 正 在迅速取代 I ntr on A , 而 P egasys [ 6] 很快地遏 制了 P EG - In tro n A 的发展势头。这提示我 们 , 尽管在市场相对成熟及 饱 和的情况下 , # 重 磅炸 弹∃ 的 突变 体仍 然有 很大 的 机会。 当 然 , 这种机会源于我们对发 病机理、 蛋 白质化 学和生 理功 能 的透彻理解 , 也必须有很好的技术平台对改变后的蛋白进 行 系统、 准确的功能和安全评价。 另一方面 , 加强与国外中小企业的合作。国外大型制 药 巨头都有自己 的产 品研 发体 系 , 与中 国企 业 合作 的机 会 不 大。因此 , 那些北美、 欧洲 的中小 企业高 技术 研发企 业就 有 了与中国医药企业合作的契机 , 因为这些企业的资金同样 有 限 , 他们的钱一般都集中用于研发 , 也希望找到合 作伙伴 , 此 时中国企业也在寻找有核心技术的产品 , 这种优势互补的 合 作能够达成一种双赢的目的。
( Roche 公 司的 Pegasys) 和 PEG 化 的 G % CSF ( Am 融 合蛋白 ( A lbuferon) 已 完成 &期临 床试 的&
重组蛋白质技术在医药领域的应用研究
重组蛋白质技术在医药领域的应用研究一、背景介绍蛋白质是生命体内复杂有机化合物构成的一种重要生物大分子，是细胞的基本组成部分，也是细胞内外典型的调节性分子。
在生物体内，蛋白质的形态、功能和位置变化异常快速而又精准，而这些变化在很大程度上是其结构的变化所导致的。
而重组蛋白质技术的应用的产生，则是为了可以更好地利用这些生物大分子的特性，来为人类提供医疗保健服务。
二、重组蛋白质技术的原理重组蛋白质技术是一种基因工程技术，其主要思路是将所需蛋白质的基因导入到适当的宿主细胞中，以达到表达该蛋白质的目的。
一般情况下，利用重组DNA技术，将所需蛋白质基因进行重组，并通过转染或者病毒载体等方式导入到宿主细胞中进行表达。
随着科学技术的不断进步，现在也出现了利用基因编辑技术直接对细胞进行基因敲除或基因改良，以直接利用细胞来表达所需蛋白质，因此在医药领域也有着广泛的应用。
三、重组蛋白质技术在医药领域的应用1. 重组蛋白质药物根据美国食品药品监督管理局(FDA)的统计数据，目前已有超过50种重组蛋白质药物获得了FDA的批准，其中包括重组人胰岛素、重组人干扰素等各种种类的药物。
这些药物的主要优势在于，具有很高的纯度和活性，可以使其具有良好的疗效。
2. 重组蛋白质疫苗由于重组蛋白质具有很高的特异性和抗原性，因此在抗击各种传染病方面也具有很大的应用价值。
目前，已经存在许多重组蛋白质疫苗的生产和应用，例如人乙型肝炎疫苗、人乙型流感疫苗等，这些疫苗可以有效地预防和控制严重疾病的传播。
3. 重组蛋白质治疗药物除了重组蛋白质药物之外，还存在着很多基于重组蛋白质的治疗药物。
例如，目前在临床中已经应用的一些免疫治疗药物，就是基于重组蛋白质的制剂。
这些药物主要是通过重组蛋白质介导的免疫反应来抑制肿瘤等细胞的生长和扩散，从而达到治疗的目的。
四、未来展望重组蛋白质技术在医药领域的应用现在已经不是一个新鲜话题了，而是成为了医药领域中的一项重要技术力量。
蛋白质表达和重组技术的研究进展
蛋白质表达和重组技术的研究进展近年来，随着生物技术的快速发展，蛋白质表达和重组技术在生命科学领域逐渐成为研究的热点。
蛋白质是生命体系中至关重要的分子，具有多种生物学功能。
研究蛋白质的表达和重组技术，对于深入了解蛋白质的结构和功能，以及开发新的药物和治疗方案具有重要意义。
本文将探讨蛋白质表达和重组技术的研究进展。
一、蛋白质表达技术1.1 原核表达系统原核表达系统是最简单直接的表达蛋白质的方式，其依赖于大肠杆菌等细菌对异源蛋白质的转录和翻译。
然而，原核表达系统存在缺点，如对毒性蛋白质的表达效率低、容易出现蛋白质降解和无法产生复杂的多肽等。
这些限制问题在一定程度上阻碍了蛋白质表达的广泛应用。
1.2 真核表达系统真核表达系统来源于真核生物细胞对RNA翻译的机制，包括CHO、293、HeLa等细胞。
真核表达系统不仅能够处理复杂的蛋白质结构，还可以避免对细菌产生的内毒素的依赖，提高表达效率。
但是，真核表达系统明显比原核表达系统更昂贵，并需要更多的时间和精力。
1.3 内含子释放策略内含子释放策略是实现高效蛋白质表达的新方法之一，它允许对特定蛋白质编码基因中的内含子进行剪切，以提高转录效率。
这种方法在真核表达系统中使用，可以在多种细胞系中表达高效的蛋白质。
二、蛋白质重组技术2.1 大肠杆菌表达系统大肠杆菌表达系统是最广泛使用的重组蛋白质表达系统之一。
该系统具有简单高效、价格低廉、容易操作和产量高等优点。
大肠杆菌表达系统借助贝塞尔表达和双重放大策略，可实现大量的蛋白质表达。
此外，大肠杆菌表达系统还可以通过调整分子量，实现对蛋白质结构和活性的改变，使得其在生物学和医学实验中被广泛应用。
2.2 昆虫细胞表达系统昆虫细胞表达系统即利用昆虫细胞（浮游细胞或培养细胞）作为重组蛋白质的宿主。
昆虫细胞表达系统具有产量高、保真度高等优点，而且方法简单，易于进行大规模生产。
不过，昆虫细胞表达系统的缺点是成本较高，而且目前开发出的细胞系较为有限。
重组蛋白在免疫治疗中的研究和开发
重组蛋白在免疫治疗中的研究和开发随着科技的不断发展，医学领域也在不断创新，其中免疫治疗就是其中一种“热门”技术。
免疫治疗是一种针对肿瘤等疾病的新型治疗方法，其原理是利用人体自身的免疫系统来攻击癌细胞或感染性疾病源。
在这种治疗中，重组蛋白（recombinant protein）扮演着重要的角色。
重组蛋白是指人工合成的蛋白质，这些蛋白质通常来自于人类或者其它动物的遗传物质中。
在免疫治疗中，重组蛋白被用来模拟一些天然的细胞因子、抗体等免疫分子来增强或促进人体的免疫系统的反应。
一些重组蛋白已经获得了FDA的批准，并且已经成功地用于治疗一些恶性肿瘤和其他疾病。
这些包括一些重组的免疫调节蛋白，如干扰素 (IFN) 和重组的干扰素 (rIFN) ，T细胞刺激分子 (T-cell stimulation molecule) 以及T细胞共刺激分子 (T-cell co-stimulatory molecules)。
几十年来，科学家们一直在尝试提高或增加人体免疫系统对肿瘤的抗击能力。
在这项工作中，重组蛋白的发展及其在治疗中的应用，在抗癌治疗中也取得了很大的成功。
通过重组蛋白，我们可以创造出一些通常不能被自然合成的免疫分子，这些免疫分子在治疗中发挥重要的作用。
例如 Interleukin-2 (IL-2), Interferon-γ (IFN-γ) 和Granulocyte Colony Stimulating Factor (G-CSF)，这些分子的生产通常难以在实验中重新制造，但是重组蛋白技术为制备这些蛋白提供了一个有前途的途径。
除了免疫分子，重组蛋白也被用于人工合成一些合成肿瘤抗原（tumor antigen）。
这些抗原是癌细胞特异性抗体的一个成分，它们有助于加强人体免疫系统的抗击能力来攻击癌细胞。
由于人工合成的抗原通常都是适合人体免疫系统的，因此重组蛋白的应用在肿瘤治疗研究方面非常有前途。
除了癌症，重组蛋白也可以用于治疗其他疾病。
重组蛋白药物的研究分析
在现代医学临床应用中的重组蛋白药物主要可以分为下列几类：①人造血因子，主要包括粒细胞集落刺激因子GM-CSF，重组的促红细胞生成素等；②人细胞因子，主要包括各种类型的干扰素，各类白细胞介素等；③多肽类的激素，主要包括人用的胰岛素、人生长激素以及其他的各种激素药物；④人血浆蛋白因子，主要包括重组人抗凝血素、重组人凝血因子Ⅷ等；⑤外源重组蛋白，如重组水蛭素等
Ⅰ首先要构建突பைடு நூலகம்体
即是通过构建一些突变体来达到延长重组蛋白药物的半衰期，主要步骤是增加重组蛋白药物的糖基化的程度，通过糖基化这一步骤一方面可以再重组蛋白药物的表面上增加一段侧链，以此增强蛋白质药物的稳定性，并且直接的阻碍蛋白酶对重组蛋白药物的降解作用，而在另一方面可以使重组蛋白药物的突变体在人的胰岛素内进行，是其在人胰岛素A链的第21个作用位点将A s p突变为G l y；在B链的碳端的最后第30个位点上加两个Ar g，从而使胰岛素的等电点PI值逐渐的升高。采用这种突变要使其在酸性的条件下变为完全的澄清溶液，一旦这种溶液注射入皮下组织后，将会因为等电点的特性，变为不相容的微沉淀的物质，可以不断地释放，最后进入血液循环，形成一条相对平稳的、没有任何尖锋的药物浓度的曲线，以此使其趋近于人体正常生理胰岛素的基础的分泌曲线示意图。这种方法可以延长重组蛋白药物的半衰期，和一般普通的重组蛋白药物相比起码可以延长16到20个小时，即患者在一天进行注射一次就可以了[1]。
【关键词】重组蛋白药物研究进展临床分析
【中图分类号】R945【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）06-0054-01
重组蛋白药物在现代的生物技术制药中的很重要的一类，在临床应用上一般是经过静脉以及皮下注射来进行治疗。在经过这两种方法进行给药后其半衰期一般较短，能够使体内的蛋白质进行降解，进而导致其活性降低，但要想达到较好的治愈则需要不断地重复用药，给广大的患者带来很大的不便，因此研究并制出长效的重组蛋白药物成为现代医学的关键。现将现代国内外重组蛋白药物的发展情况及其进展总结如下：
重组蛋白前景分析报告
重组蛋白前景分析报告随着生物科技的发展，重组蛋白技术逐渐被广泛应用于医药领域。
重组蛋白是通过基因工程技术将人工合成的基因导入到真核或原核细胞中，使其表达出特定的蛋白质。
重组蛋白具有许多优点，例如高度纯化、无病原性、生物活性稳定等，因此在医药领域有着广阔的应用前景。
首先，重组蛋白在生物药物研发中具有巨大潜力。
由于其具有高度纯化的特点，可以减少生产过程中的杂质和变异蛋白的产生，从而提高药物的纯度和稳定性。
同时，由于重组蛋白的生物活性较高，可以更好地满足患者的治疗需求。
目前，重组蛋白已被用于生产多种生物药物，如生长因子、抗体、激素等。
其次，重组蛋白在疫苗研发中具有广泛应用前景。
传统疫苗研发主要依赖于病原体的培养和灭活，但这种方法存在传染性、病原体变异性高等问题。
而重组蛋白疫苗则通过表达病原体的特定抗原蛋白，避免了传染性，同时可以通过基因工程技术对抗原进行优化，提高疫苗的免疫原性和稳定性。
近年来，重组蛋白疫苗已经被成功应用于流感、乙型肝炎、人乳头瘤病毒等多种疫苗的研发中。
此外，重组蛋白还在生物工程和生物能源方面有着广泛的应用前景。
例如，重组蛋白可以用于生物材料的合成，如合成纤维、膜等，具有广泛的应用潜力。
此外，重组蛋白还可以用于生物能源的研发，如生物柴油的生产等。
然而，重组蛋白技术也面临着一些挑战和限制。
首先，高成本是重组蛋白生产的一个主要问题，包括基因克隆、蛋白表达和纯化等方面。
其次，重组蛋白的稳定性也是一个需要解决的问题，包括储存稳定性和生物活性稳定性。
此外，重组蛋白在表达过程中容易出现蛋白聚集和倒转等问题，对于一些复杂的蛋白质来说，表达难度较大。
综上所述，重组蛋白具有广阔的应用前景，尤其在生物药物和疫苗研发方面。
随着生物科技的不断发展和技术的进步，相信重组蛋白技术在医药领域的应用会越来越广泛，并为人类健康做出更大的贡献。
人类重组蛋白药物结构和功能研究
人类重组蛋白药物结构和功能研究蛋白质是生命体中一种基本的有机分子，其在生物体内扮演着各种各样的重要角色，例如酶催化、信号传递、免疫调控等。
然而，传统的化学合成方法往往难以制备具有特定生物活性的蛋白质，这就需要借助现代生物技术手段来实现“重组蛋白质”的生产。
现在，人类重组蛋白药物的研究更是成为了药物学领域中非常重要的一部分。
人类重组蛋白药物一般指的是通过基因工程技术制备的可以替代人体自身产生的某种重要蛋白质的药物。
这种药物的特点是可以消除传统药物往往存在的不良反应，而且更能精准地治疗某些疾病。
目前，人类重组蛋白药物在临床上已经应用广泛，例如使用利妥昔单抗治疗肿瘤、使用蛋白质激酶抑制剂治疗类风湿关节炎等等。
但是，这些药物的研发过程需要经过许多步骤，其中包括蛋白质的合成、折叠、纯化、以及活性和安全性的评估等。
其中，蛋白质结构和功能的研究是关键一环，因为只有了解具体的蛋白质结构和功能才能够针对不同的疾病选择合适的药物设计方案。
以利妥昔单抗为例，该药物是一种可以针对某些肿瘤细胞上表面的特定标志物进行选择性杀伤的抗体。
具体来说，利妥昔单抗可以和肿瘤细胞表面上的HER2受体结合，从而触发细胞凋亡的信号通路。
因此，在设计利妥昔单抗的时候，了解HER2受体的结构和功能显得尤为重要。
现代结构生物学技术的发展促进了我们对于蛋白质结构和功能的研究。
其中最常用的技术之一就是X射线晶体学。
通过这种技术，研究者可以对蛋白质进行结晶，然后在高能X射线束下进行数据收集和分析，最终得出具体的蛋白质结构信息。
例如，对于HER2的结构研究表明，其表面上存在亲和力较高的结合区域，这提示我们可以通过在这个结合区域上设计融合抗体来增强利妥昔单抗的抗肿瘤效果。
除了X射线晶体学之外，还有很多其他的研究方法也被用于探究蛋白质结构和功能。
例如，核磁共振(NMR) 技术可以在不需要结晶的情况下对蛋白质进行分析；电镜技术可以提供更高分辨率的蛋白质结构信息等等。
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转自<丁香园>重组蛋白药物也称rDNA药物,不包括重组疫苗、单克隆抗体药物(抗体药物的市场和研发趋势另有文章详述[1]、检测用重组蛋白和生化提取的天然蛋白,也不包括仿制药物。
重组蛋白药物虽然仅占全球处方药市场的7-8%左右,但是发展非常迅速,尤其到了21世纪其发展更是进入黄金时节,1989年的销售额为47亿美元,2001年为285亿美元,2004年达到347亿美元[2],2005年约410亿美元,是1989年的9倍。
相对小分子药物,重组蛋白药物生产条件苛刻、服用复杂和价格昂贵,但对于有些疾病的治疗是不可替代的。
绝大部分重组蛋白药物是人体蛋白或其突变体,以弥补某些体内功能蛋白的缺陷或增加人体内蛋白功能为主要作用机理,其安全性显著大于小分子药物,因而具有较高的批准率,同时,重组蛋白药物的临床试验期要短于小分子药物,专利保护相对延长,给制药公司更长的独家销售时间[3]。
这些特点成为重组蛋白药物研发的重要动力。
从重组蛋白药物市场的地理分布角度,美国和欧洲占有全球市场的81% [4]。
重组蛋白药物研发公司6强(Amgen, Biogen IDEC, Johnson & Johnson,Eli Lily,Novo Nordisk和Roche全部来自美国或欧洲,占有75%市场份额[2]。
从新药上市的数量和速度看,美国居首位,这与美国拥有较自由的药物价格环境以及医生接受新药的需求和高速度有明显关系。
欧洲近几年发展也较快,率先批准上市了转基因动物(羊生产的重组人抗凝血酶(美国GTC生物治疗公司[5],以及第一个重组蛋白药物的仿制药物(Biosimilar,通用名生物药,下通称重组药物仿制药[6,7],后者结束了多年来重组蛋白药物是否能有仿制药的争论。
鉴于美国和欧洲实际上主导着全球市场,分析其市场和研发趋势,也就能准确把握重组蛋白药物整体发展的脉搏。
专家们对“新”重组蛋白药物的定义不尽相同,所以,不同文献中的新重组蛋白药物统计数量可能存在较大的差别。
本文以在美国和/或欧洲新上市的重组蛋白药物注册品名为准(以下通称重组药物,计有82个,包括15个“重磅炸弹”,后者2005年销售额即达278亿美元,占销售总额的66%。
目前的研发重点在于解决生产能力不足、更加合理的改变重组药物结构和给药途径多样化。
尽管重组药物发展面临着种种挑战,但是我们认为该市场会持续发展,并在2020年前后到达峰值,那时将可能有新的替代治疗大量获准上市。
剩下短短的十几年也许是我们发展重组药物的最后和最佳机会。
一、上市重组药物的销售情况分析本文借用经济学“市场细分”的方法,从重组药物种类的销售入手,比分析适应症的市场规模能更直观地反映市场发展趋势。
根据功能和性质,重组药物可分8类16种。
促红细胞生成素Procrit最为畅销,近5年销售额近180亿美元;融合蛋白Enbrel 销售增长最快,2005年的销售额是2001年的4.3倍,达36.5亿美元。
(注:下文中括号:制药公司及与药物商品名对应的重组蛋白化学名称1、多肽类激素药:(1人胰岛素,适应症是糖尿病。
1982年第一个重组人胰岛素Humulin (Eli Lilly上市,目前共有12种制剂(Novo Nordisk的8个速效、中效和长效重组胰岛素突变体在此仅计为1个,包括3个“重磅炸弹”,Humulin(野生型胰岛素、Humalog (Eli Lilly,胰岛素突变体、Lantus (Anvents,胰岛素突变体,2005年重组人胰岛素的销售额至少达75亿美元[14,16,18]。
(2人生长激素,适应症是生长激素缺陷、发育障碍和AIDS相关耗竭病。
1985年第一个重组人生长激素Protropin(Genetech 上市,现有8个品种。
重组人生长激素的主要产品Nutropin/Protropin等在2005年的销售总额约为13亿美元[10,18,23]。
(3卵泡刺激激素(3个和其他激素(7个,适应症是是不育症、调节排卵、更年期骨质酥松等,尚未形成很大的市场。
2、人造血因子:(1重组人促红细胞生成素,适应症是贫血。
1989年上市第一个重组人促红细胞生成素Epogen(Amgen,现有的5个产品中4 个是“重磅炸弹”,Aranesp(Amgen, Epoeti n α突变体、Neorecormon(Roche,野生型Epoetin β、Procrit(Johnson & Johnson,野生型Epoetin α和Epogen(野生型Epoetin α,2005年销售合计为91.5亿美元。
(2粒细胞/单核细胞集落刺激因子GM-CSF,适应症是癌症或癌症化疗引发的感染预防和治疗。
仅有的3个产品2个是“重磅炸弹”,Neulasta(Amgen,PEG化的GM-CSF和Neupogen(Amgen, GM-CSF突变体,2005年销售总额为35亿美元。
(3其他造血相关因子(5个,适应症主要是儿童发育不良以及恶性血液病或糖尿病的并发症。
3、人细胞因子:(1α干扰素,适应症为慢性病毒性肝炎和某些癌症。
1986年第一个重组人α干扰素Roferon(Huffman-La Roche上市,现有5个同类产品,其中2个(组为“重磅炸弹”,一是Pegasys(Roche,PEG化的重组人α干扰素-2a,另一组是Schering Plough的PEG-Intron A/Intron A,2005年销售额合计约21.6亿美元。
(2β干扰素,适应症为多发性硬化症(MS。
3个产品都是重磅***,Rebif(Serono,野生型β干扰素1a、Avonex(Biogen, 野生型β干扰素1a和Betaferon/Betaseron (Schering AG, β干扰素1a突变体,销售额合计40亿美元[19]。
(3其他细胞因子(4个,包括白细胞介素1、2和11的突变体,适应症为肿瘤化疗引起的血小板减少症、肾细胞癌和慢性肉芽肿疾病等[20]。
4、人血浆蛋白因子:(1重组人凝血因子VIII,适应症是血友病A。
最早上市的为Recombinate (Baxter和Genetics,野生型,现有5个同类产品,最畅销的是Kogenate(Bayer,野生型及Advate(Baxter,野生型,2005年销售分别为8亿[21]和6亿美元[22]。
(2重组人凝血因子VII,仅上市NovoSeven(Novo Nordisk,适应症是血友病和止血,2005年的销售额近10亿美元,2006年上半年销售增长19%。
(3重组人凝血因子IX,仅Renefix (Genetics1个,适应症是血友病B。
(4组织血浆酶原激活物tPA,最早上市的为Activase(Genetech, 现有4个品种,适应症是急性心肌梗死,2005年市场规模为6-8亿美元[23]。
(5C反应蛋白,适应症是严重败血症,仅Xigris(Eli Lilly1个。
(6重组人抗凝血酶(ATryn是2006年批准的、第一个由转基因动物(羊生产的重组药物。
5、人骨形成蛋白(2个:是最年轻的一组,第一个产品2001年批准上市。
Wyeth 的成骨蛋白2005年销售额达2.4亿美元[17],适应症为急性胫骨骨折、脊椎愈合和促进骨愈合等。
6、重组酶:适应症为先天性酶缺陷的替代治疗。
1993年第一个重组酶Pulmozyme(Genetech上市,适应症是肺纤维化,2005年的销售6亿美元[23],共有8个不同重组酶产品。
7、融合蛋白:是为数很少的以抑制为作用机理的重组药物,仅有3个。
1998年批准的Enbrel(Amgen是TNF受体和IgG的Fc片段的融合蛋白,含934个氨基酸,适应症为风湿性关节炎,为“重磅炸弹”,近5年的销售额约100亿美元。
1999年上市的免疫毒素Ontak (Ligand[24],适应症是皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL,是缺失细胞结合域的白喉毒素与IL-2的N端133个氨基酸的融合蛋白。
2003年上市的Amevive(Biogen Idec[25]是LEF-3的CD2与IgG的Fc片段的融合蛋白,适应症是牛皮癣。
8、外源重组蛋白:外源蛋白能够用于人的疾病治疗,这在单克隆抗体药物发展过程中已经得到了验证。
但是,至今批准上市的只有1个重组水蛭素(hirudin[20],适应症为血栓性疾病。
重组药物最大的一类是重组人促红细胞生成素,近5年销售总额近430亿美元;以后依次是重组胰岛素(除“重磅炸弹”外,总销售额用Novo Nordisk的相应产品销售额进行调整,因为该公司占有胰岛素市场的近50%份额、β干扰素、GM-CSF、融合蛋白Enbrel以及α干扰素。
由于重组血浆蛋白中没有单一“重磅炸弹”,所以没有列入“重磅炸弹”中进行比较,但其在2005年的总销售额已达到30亿美元[18,21-23]。
时隔5年,占市场前3位的重组药物名次没有发生变化,只是由于Enbrel的快速增长导致各自的份额有所下降,Enbrel在2005年已上升至与GM- CSF并列第四名,α干扰素降至第六位。
重组人促红细胞生成素的适应症已经从肾衰性贫血扩大至癌症或癌症化疗引起的贫血,并已有大量临床证据说明重组人促红细胞生成素能够促进癌症病人的生活质量[26],其领头羊位置在未来5年将更加稳固。
重组胰岛素占市场份额下降,但今年上市的肺吸入型胰岛素以及长效胰岛素和基础胰岛素等会支持市场不会下滑。
β干扰素治疗MS将受到抗体药物和小分子药物的挑战,发展可能会受到抑制。
GM-CSF在临床使用中能够有效降低癌症化疗导致的中性粒细胞下降引发的感染,长效GM-CSF Neulasta一个化疗疗程使用一次,医生和患者接受程度很高,市场份额增长将一步加快。
Enbrel近5年增长幅度较大,但会受到抗体药物的有力挑战。
α干扰素与利巴韦林联合治疗慢性病毒性肝炎疗效显著[10,12],在获得肝炎大国日本批准后,其必会有更大的增长空间。
明年,NovoSeven可望成为“重磅炸弹”,会带领重组血浆蛋白使整体市场份额格局有较大调整。
其他类重组药物近5年内不会形成很大市场。
二、研发趋势重组药物的迅速发展有着必然性,但要持续发展,有几个问题必须解决或优化,包括生产载体与产量、基因工程改造和翻译后修饰以及用药途径。
1、生产载体与产量生产能力不足已经成为重组药物发展的瓶颈。
以Enbrel为例,在1998年上市6个月内仅美国销售就超过对全球整年需求的预计[27],生产规模缺口很大。
又如,HIV 蛋白微球(microbicides在局部使用可以防止HIV传播,但至今未进入临床研究,原因也是生产量不够[28]。
还有很多药物不仅发展中国家用不上,即便是发达国家也难以使用,估计有80%的血友病患者无药可用,主要是生产能力不足。