临床药理学理论指导：易逆性抗AChE药一般特性
药理学第八章 抗胆碱酯酶药
第一节 胆碱酯酶
真性胆碱酯酶(乙酰胆碱酯酶)： 迅速水解ACh的专一性酶，存在于 胆碱能神经末梢突触后膜。
假性胆碱酯酶(丁酰胆碱酯酶)： 水解其它胆碱酯类(琥珀胆碱、普鲁 卡因等)，存在于血浆、肝、皮肤、 脑及胃肠平滑肌。
ACh
AChE
结合
ACh-AChE复合物
酯解
乙酰化胆碱酯酶+胆碱
心血管系统：负性频率、负性传导、负性肌力 • 腺体：分泌增加
眼：缩瞳、降低眼内压、调节痉挛
临床应用
• 重症肌无力 • 腹涨气和尿潴留 • 青光眼 • 阵发性室上性心动过速 • 肌松药中毒解救(非去极化型肌松药) • 阿托品中毒解救 • 阿尔茨海默病
常用易逆性抗AChE药
新斯的明（neostigmine）
易逆性抗AChE药的一般特性
药理作用
平滑肌：
(1)胃、肠：促进胃肠平滑肌收缩，增加胃酸分泌,增 加小肠、大肠的活动，促进肠内容物排出。 (2)支气管:收缩 (3)输尿管和逼尿肌收缩，膀胱括约肌松弛, 排尿。
• 骨骼肌：收缩 抑制神经-肌肉接头处AChE，ACh↑ 直接兴奋骨骼肌 新斯的明 促进ACh的释放
水解
乙酸、AChE
乙酰胆碱
阴丝 组 离氨 氨 子酸 酸 部 位 酯解部位
胆碱酯酶
乙酰胆碱-酶复合物
⑴结合
胆碱 ⑵裂解 乙酰化胆碱酯酶 ⑶水解
胆碱
复活的胆碱酯酶
乙酸
第二节 抗胆碱酯酶药
• 能与AchE牢固结合，使AchE活性受到 抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的 Ach 堆积或增多，产生拟胆碱作用。
碘解磷定
肟基
碘解磷定的化学结构
胆碱酯酶
第7章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药
3.胆碱酯酶(AChE)复活药
碘解磷定（PAM）
【药理作用】 1．PAM恢复AChE活性。 磷酰化胆碱酯酶 + 碘解磷定肟基 磷酰化碘 解磷定 + AChE(复活) 2．PAM与有机磷农药直接结合。 碘解磷定 + 有机磷 磷酰化碘解磷定(无毒) 尿排
【临床应用】 主要用于中度和重度中毒，应与阿托品合用。
【不良反应】 过量可产生 ” 胆碱能危象 ” ，表现为恶心、 呕吐、腹痛、肌肉颤动等。
【禁忌症】 禁用于机械性肠梗阻或泌尿道梗阻病人。
毒扁豆碱(依色林)
【体内过程】口服及注射都易吸收，易透过血
脑屏障。
本品选择性低，不良反应多。
【临床应用】主要用于治疗青光眼。作用较毛
果芸香碱强而持久，可致调节痉挛。
一、易逆性抗胆碱酯酶药
新斯的明
【作用】
1．抑制AChE活性，ACh↑，可兴奋M、N受体。
其对骨骼肌及胃肠平滑肌兴奋作用较强；
对腺体、眼、心血管及支气管平滑肌作用弱。
2．对骨骼肌有直接兴奋作用
【临床应用】 1．重症肌无力：常用来控制疾病症状。 2．腹气胀和尿潴留 3．阵发性室上性心动过速：在压迫眼球或颈动脉窦 等兴奋迷走神经措施无效时，可用新斯的明，通 过其对心脏的抑制作用从而治疗阵发性室上性心 动过速。 4．肌松药（筒箭毒碱）过量的解救。
【不良反应】一般量毒性不大。 超量：乏力、视力模糊、恶心、呕吐、心动 过速和咽痛等。
氯解磷定(PAM—C1) 1．水溶性高，性质稳定，刺激性小。
2．可静注，又可肌注，使用方便。
3．作用快而强(给药1～2分钟起效)。
4 ．不良反应较 PAM 少而轻，代替碘解磷定广泛应用。
思考题 1．简述新斯的明的作用、应用、禁忌症。 2．简述有机磷酸酯类急性中毒的主要表现和 解救措施。 ３．解救有机磷酸酯类中毒的药物有哪些？
乙酰胆碱酯酶
一、易逆性抗胆碱酯酶药
reversible Anticholinesterase Agents
(一)易逆性抗AChE药的一般特性 [药理作用] ACh↑
1．眼 括约肌收缩而引起的缩瞳和睫状
肌收缩而引起调节痉挛(对光反射一般不消
失，近视),眼内压下降。
2．胃肠
可促进胃的收缩及增加胃酸分泌，尚可
[临床应用]
应与阿托品合用，及时控制症状和迅
速制止肌束颤动。
[不良反应]
一般量毒性不大。
超量：乏力、视力模糊、恶心、呕吐、
心动过速和咽痛等。
氯解磷定(PAM—C1) Praloxime chloride
1．水溶性高，稳定，刺激性小。
2．可肌注，又可静注，使用方便。 3．作用快而强(给药1～2分起效)。
依酚氯胺
抗胆碱酯酶弱，对骨骼肌的兴奋作用最
强，起效快，维持时间短。
安贝氯胺 加兰他敏 地美溴铵 他克林 持久，主要用于重症肌无力 比新斯的明弱 抗胆碱酯酶时间长，用于青光眼 抑制CNS胆碱酯酶，用于阿尔茨海默病
四.难逆性抗胆碱酯酶药——有机磷酸酯类
(irreversible Anticholinesterase Agents)
第七章
抗胆碱酯酶药和 胆碱酯酶复活药
Anticholinesterase Agents and Cholinesterase Reactivators
制作：宋晓红
目的要求： 了解胆碱酯酶作用的生理生化过程及抗胆碱酯 酶药和胆碱酯酶复活药的特点。掌握新斯的明的 药理作用，应用及不良反应。有机磷酸酯类的中 毒原理；中毒的表现及解救原则。氯磷定的作用
2．腹气胀和尿潴留 可用于手术后及其他原因引 起的腹气胀及尿潴留。 3．青光眼 滴眼后可使瞳孔缩小，眼内压下降。
传出神经系统药理(胆碱受体LV)
又称拟胆碱药，是一类作用与乙酰胆碱类 似的药物。
M、N-R激动药
乙酰胆碱(ACh) 氨甲酰胆碱、醋甲胆碱、贝胆碱
M-R激动药
毛果芸香碱、 毒蕈碱
N-R激动药 烟碱
乙酰胆碱(ACh)
胆碱能神经的递质；其化学性质不稳定，
遇水易分解。选择性低，作用广泛，副作用
多，在体内迅速被胆碱酯酶水解而失效，故 无临床实用价值。目前仅用作药理学及有关 学科研究的工具药。
用阿托品、ACHE 复活药治疗效果差，应以预防为主
碘解磷定(派姆，PAM)
作用
复活胆碱酯酶 复合物 磷酰化胆碱酯酶 + PAM 磷酰化碘解磷定 + 胆碱酯酶 PAM + 游离有机磷酸酯类 磷酰化碘解磷定
疗效
能迅速制止肌震颤(恢复胆碱酯酶的活性在 神经肌肉接头处最明显)，对体内积聚的 ACh无对抗作用，对乐果中毒无效
毛果芸香碱(匹鲁卡品,pilocarpine)
作用
缩瞳： 激动瞳孔括约肌上的M-R
眼
降低眼内压： 缩瞳
虹膜根部变薄 房水回流 眼内压 前房角扩大 调节痉挛： 兴奋睫状肌 睫状肌向瞳孔中心
方向收缩 晶状体变凸 悬韧带放松 适于看近物
腺体：可使汗腺和唾液腺分泌明显增加 用途 青光眼(开角型和闭角型) 虹膜炎：与扩瞳药交替使用
胆碱酯酶
＋
H3C N H3C
+
CH2 CH3
CH2
O C
O CH3
乙酰胆碱
↓
乙酰化ACHE＋胆碱
有机磷酸酯类
↓
ACHE＋乙酸
新斯的明抑制胆碱酯酶的过程
＋
有机磷酸酯类 胆碱酯酶
＋ HX
传出神经系统药物分类2
传出神经系统药物分类拟似药（一）胆碱受体激动药定义：也称直接作用的拟胆碱药，可直接激动胆碱受体，产生与乙酰胆碱类似的作用。
1.M胆碱受体激动药生物碱类：i.毛果芸香碱药理作用：能直接作用于副交感神经（包括支配汗腺的交感神经）节后纤维支配的效应器官的M胆碱受体，对眼和腺体作用较明显a.眼滴眼后可引起缩瞳、降低眼内压和调节痉挛等作用缩瞳：本品可激动瞳孔括约肌的M胆碱受体，，瞳孔括约肌向中心收缩，瞳孔缩小。
降低眼内压：本品通过缩瞳作用使虹膜向中心拉动，虹膜根部变薄，从而使处于虹膜周围的前房角间隙扩大，房水易于经滤帘进入巩膜静脉窦，使眼内压下降。
调节痉挛：本品作用后，环状肌向瞳孔中心方向收缩，造成悬韧带放松；晶状体由于本身弹性变凸，屈光度增加，此时只适合于视近物，而难以看清远物。
b.腺体较大剂量的毛果芸香碱（10-15mg，皮下注射）可明显增加汗腺和唾液腺的分泌，也可以使泪腺、胃腺，胰腺、小肠腺体和呼吸道黏膜分泌增加。
临床应用：a.青光眼低浓度的毛果芸香碱（2%）以下滴眼可用于治疗闭角型青光眼，用药后可使患者瞳孔缩小，前房角间隙扩大，房水回流通畅，眼内压下降。
但高浓度药物可加重患者症状。
b.虹膜睫状体炎与扩瞳药交替使用，以防止虹膜与晶状体粘连。
c.其他口服可用于治疗口腔干燥，但在增加唾液分泌的同时，汗液分泌也明显增加。
本品还可用作抗胆碱药阿托品中毒的解救。
不良反应及应用注意过量可出现M胆碱受体兴奋过度症状，可用阿托品对症处理，滴眼时应压迫内眦，避免药液流入鼻腔增加吸收而产生不良反应。
ii.毒蕈碱经典M胆碱受体激动药，较高浓度毒蕈碱成分30-60分钟内即可出线毒蕈碱中毒症状，表现为流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓，血压下降和休克等。
可用阿托品治疗。
2.M，N胆碱受体激动药：胆碱酯类：i.乙酰胆碱（ACh）药理作用：a :心血管系统(1)舒张血管:静脉注射小剂量Ach可舒张全身血管，舒张血管作用主要由于激动血管内皮细胞M3 胆碱受体亚型，导致内皮依赖性舒张因子(EDRF)即一氧化氮释放，从而引起邻近平滑肌细胞松弛，也可能通过压力感受器或化学反应感受器反射引起。
第7章 抗胆碱酯酶药和胆碱脂酶复活药
三、胆碱酯酶复活药 碘解磷定（PAM）
【药理作用】
PAM与磷酰化胆碱酯酶结合后可裂解成
磷酰化解磷定，使AchE游历出来而恢复其活性。
氯解磷定（PAM-Cl）
作用与PAM相似，但起效快，作用强，
毒性低，应用广泛。
动物实验证明
单用PAM仅能提高对氧磷对小鼠致死量 单用阿托品能提高对氧磷对小鼠致死量
• • • • • • • • •
•
新斯的明
【特点】
1.治疗重症肌无力 （1）抑制AchE 强大的骨骼肌兴奋作用（2）直接兴奋N2受体 （3）促进运动神经末梢释放Ach 2.用于术后腹胀气、尿潴留 3.阵发性室上性心动过速 4.对抗竞争性神经肌肉阻滞药过量 5.不良反应与胆碱能神经过度兴奋有关 6.支气管哮喘、机械性肠梗阻、尿路梗塞禁用 7.过量可致胆碱能危象（Ach过量）
第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药
第一节 胆碱酯酶
真性胆碱酯酶（AChE） 胆碱酯酶（ChE）
假性胆碱酯酶
AChE水解Ach的步骤： （1） ACh与AChE复合物形成 （2） ACh与AChE复合物裂解为胆碱和乙酰化AChE （3）乙酰化AChE复合物分离出乙酸， AChE恢复活性第二节抗胆碱酯酶药
【临床应用】
1.重症肌无力 2.腹胀气、尿潴留 3.青光眼 4.竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒
一、易逆性抗胆碱酯酶药
（二）常用易逆性抗AChE药
•
【特点】
新斯的明
1.治疗重症肌无力 （1）抑制AchE 强大的骨骼肌兴奋作用 （2）直接兴奋N2受体 （3）促进运动神经末梢释放Ach 2.用于术后腹胀气、尿潴留 3.阵发性室上性心动过速 4.对抗竞争性神经肌肉阻滞药过量 5.不良反应与胆碱能神经过度兴奋有关 6.支气管哮喘、机械性肠梗阻、尿路梗塞禁用 7.过量可致胆碱能危象（Ach过量）
药理名词解释大题
一名词解释1药理学：研究药物与生物体之间相互作用规律及机制的科学。
2药效学：研究药物对机体作用，包括药物作用，作用机制，临床应用，不良反应。
3 药动学：研究机体对药物作用，包括药物在机体的吸收，分布，代谢及排泄过程。
4 半衰期：指血药浓度下降到一半所需要的时间。
5肝肠循环：是指某些药物经肝脏转化为极性较大的代谢产物并自胆汁排出后，又在小肠中被相应的水解酶转化成原型药物，再被小肠重新吸收进入体循环的过程。
6 生物利用度：指血管外给药时，药物吸收进入血液循环的相对数量。
7 反跳现象：长期使用受体阻断药后突然停药，引起疾病的恶化或复发，可能是受体向上调节所致。
8 二重感染：长期大剂量应用广谱抗生素，敏感菌被抑制，破坏了体内正常菌群生态平衡，致使一些抗药菌和真菌乘机繁殖，造成的再次感染，又称菌群交替症。
9 不良反应：指不适合用药目的而给病人带来不适或痛苦的反应。
10耐药性：病原体及肿瘤细胞等对化学治疗药物敏感性降低。
11 耐受性：连续用药后机体对药物的反应强度递减，增加剂量才可以保持药效不减。
12 后遗效应：停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药物效应。
13 肝药酶诱导剂：能诱导肝药酶的活性，加速自身或其它药物的代谢，便药物效应减弱。
14 肝药酶抑制剂：能抑制肝药酶的活性，降低其它药物的代谢，使药物的效应增强，甚至引起毒性反应。
15药物效应：药物作用的结果，机体反应的表现，对不同脏器有选择性。
16 首关效应：指口服给药后，部分药物在胃肠道，肠粘膜和肝脏被代谢灭活，使进入体循环的药量减少的现象。
17成瘾性：病人对麻醉药品产生了生理、心理的依赖，一旦停药后，出现严重的生理机能混乱，如停药吗啡后病人出现严重的戒断症状。
18 受体激动剂：与受体有较强的亲和力，有较强的内在活性物质。
19 受体拮抗剂：与受体有较强的亲和力，而无内在活性的药物。
20 肾上腺素升压作用的翻转：给药后迅速出现明显的升压作用，而后出现微弱的降压作用。
抗胆碱酯酶药物分类及简介
抗胆碱酯酶药
非共价结合的抑制药
➢ 依酚氯铵（edrophonium）
➢ 他克林（tacrine）
➢ 多奈哌齐（donepezil）
氨甲酰类抑制药
➢ 新斯的明（neostigmine ）
谢谢观看
一、常用易逆性抗 AChE 药-新斯的明
药理作用
➢ 兴奋骨骼肌作用最强 • 兴奋NM受体 • 运动神经末梢释放ACh
临床应用
➢ 重症肌无力。 ➢ 竞争性神经肌肉阻滞药中毒。
一、常用易逆性抗 AChE 药-新斯的明
药理作用
➢ 兴奋胃肠、膀胱平滑肌作用 较强。
➢ 对心血管、腺体、眼、支气 管平滑肌作用较弱。
一、易逆性抗胆碱酯酶药临床应用
➢阿尔茨海默病 • 他克林： 肝毒性（已撤市） • 多奈哌齐 • 加兰他敏
一、常用易逆性抗 AChE 药
• 新斯的明 • 吡斯的明 • 加兰他敏 • 毒扁豆碱 • 依酚氯铵 • 安贝氯铵 • 地美溴铵
neostigmine pyridostigmine galantamine
ACh
易逆性抗AChE药
➢ 毒扁豆碱 （physostigmine）
➢ 吡斯的明（pyridostigmine）
➢ 地美溴铵（demecarium） ➢ 利凡斯的明（rivastigmine）
有机磷酸酯类
新斯的明
难逆性抗AChE药
一、易逆性抗胆碱酯酶药
（一）作用机制
多数易逆性抗胆碱酯酶药分子结构中带有正电荷的季铵基团和酯结构。
老化：中毒后未经及时抢救，磷酰 化胆碱酯酶的磷酰化基团一个烷基或 烷氧基断裂，生成更加稳定的单烷基 或单烷氧基磷酰化AChE
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1.眼本类药物结膜用药时所产生作用为结膜充血。
并可使位于虹膜边缘的瞳孑乙括约肌收缩和睫状肌收缩，导致瞳孔缩小和睫状肌调节痉挛，使视力调节在近视状态。
其中缩瞳作用可在几分钟内显现，30分钟达最大反应，持续数小时至数天不等。
尽管瞳孔可缩小至针尖样大小，但对光反射一般不消失，而晶状体调节障碍持续较为短暂，一般比缩瞳时间短。
由于上述作用可促使房水回流，从而使升高的眼内压下降。
2.胃肠道不同药物对胃肠道平滑肌作用不同。
新斯的明可促进胃的收缩及增加胃酸分泌，拮抗阿托品所致的胃张力下降及增强吗啡对胃的兴奋作用。
当支配胃的双侧迷走神经切断后，新斯的明上述作用即被减弱。
新斯的明对食道下段具有兴奋作用，在食道明显弛缓和扩张的患者，新斯的明能促进食道的蠕动，并使其张力增加。
此外，新斯的明尚可促进小肠、大肠（尤其是结肠）的活动，促进肠内容物排出。
3.骨骼肌神经肌肉接头大多数强效抗AChE药对骨骼肌主要作用是通过其抑制神经肌肉接头AChE，但亦有一定的直接兴奋作用。
一般认为抗AChE药，如新斯的明可逆转由竞争性神经肌肉阻滞药引起的肌肉松弛，但并不能有效拮抗由除极化型肌松药引起的肌肉麻痹，因后者引起肌肉麻痹主要由于神经肌肉运动终板去极化所致。
治疗剂量时可适度增强内源性释放的ACh作用，导致骨骼肌收缩力增强；大剂量时，随着AChE抑制程度的加重，体内堆积的ACh导致肌纤维震颤、肌束震颇、肌张力下降。
4.其他部位作用由于许多腺体如支气管腺体、泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺（胃窦G细胞和壁细胞）、小肠及胰腺腺泡细胞等均受胆碱能节后纤维支配。
故低剂量的抗AChE药即可增敏神经冲动所致的腺体分泌作用，、高荆量时可增加基础分泌率。
这类药物尚可引起细支气管和输尿管平滑肌纤维收缩，使后者的蠕动增加。
此外，抗AChE药亦可影响心血管系统，但较复杂。
主要表现为心率减慢、心输出量下降，大剂量尚见血压下降，与药物作用于延脑的血管运动中枢有关。
抗AChE药对中枢各部位有一定兴奋作用，但高剂量时常引起抑制或麻痹。
与血氧浓度过低密切相关。