2021年多发性骨髓瘤MM的预后因素及危险度分层(全文)
2021年多发性骨髓瘤MM的预后因素及危险度分层（全文）
为推动领域医生更好地掌握多发性骨髓瘤(MM)规范化全程管理的理论与临床知识，提高我国广大血液科医生对MM的诊治水平，造福广大MM患者。
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会，紧密围绕多发性骨髓瘤的规范化全程管理相关学术内容。
一、MM的预后因素
多发性骨髓瘤（MM）的生物学特性决定了绝大多数患者难以逃脱复发和难治的不良结局。
好在新药开发非常迅速，MM的治疗已经进入了第二代新药和免疫治疗的时代。
多发性骨髓瘤不是一种疾病，而是一组生物学行为差别较大的异质性疾病。
认识克隆的异质性有助于进行危险度分层，新药研发，使得个体化治疗成为可能。
预后因素研究的主要目的就是筛选出高危的患者，并进行针对性的治疗。
影响MM生存的预后因素
患者相关因素：1）年龄是MM的重要预后因素，高龄患者生存明显缩短。
临床工作中，需要对多发性骨髓患者进行年龄评估分层，最常用的指标是IMWG推荐的CGA评分，通过评估4个指标，即年龄、ADL（日常生活的能力）、IADL（日常生活使用器械的能力）以及（CCI）并发症指数对患者进行危险度分层。
2）遗传学异常是MM最重要的
预后因素。
多发性骨髓瘤的遗传学异常可以分为两大类，一类为超二倍体，一类为非超二倍体，各占40%左右，还有15%两者同时存在。
多项研究证实，遗传学与多发性骨髓瘤的预后有明确的相关性。
3）其他，如LDH升高、循环肿瘤细胞、外周血浆细胞侵犯、浆细胞标记指数(PLCI)、髓外病变、NLR/PLR/MLR（分别代表肿瘤细胞对正常造血干细胞分化的影响）。
二、危险度分层体系及评价
危险度分层体系
1）D-S 临床分期。
是最早的临床分期，反映肿瘤负荷及疾病进程。
肿瘤负荷较重的患者预后相对较差。
硼替佐米等新药的出现，使多发性骨髓瘤患者病情迅速缓解，因此证明肿瘤负荷对多发性骨髓瘤预后的影响并不是太大。
2）ISS/R-ISS临床分期。
ISS临床分期是根据白蛋白及β2微球蛋白水平，将多发性骨髓瘤分成预后差别较大的三期。
但ISS分期存在不包含遗传学指标，以及β2微球蛋白同时受肿瘤细胞和肾功能影响等缺陷。
R-ISS临床分期是ISS分期与遗传学指标融合后形成的。
3）Mayo clinic：mSMART 3.0模型。
对高危多发性骨髓瘤的定义过于宽泛，导致高危多发性骨髓瘤的比例过高。
目前的临床分期不能包含所有的危险因素，如循环肿瘤细胞、髓外病变等。
因此还需要探索新的更适宜的临床分期。
动态预后指标——治疗深度
随着新药的使用，MM治疗反应率逐步提高。
研究发现，治疗深度可以转化为生存优势。
临床试验表明，MRD阴性相比CR预测生存更为准确，MRD阴性可明显延长患者PFS和OS。
DFCI/IFM2009等临床试验表明，不论何种方式获得的MRD阴性，都可以转化为长期生存。
多发性骨髓瘤(MM)
多发性骨髓瘤（MM）定义：多发性骨髓瘤（MM）是一种以骨髓中积聚浆细胞为特征的恶性肿瘤，可导致骨质破坏和骨髓衰竭。
临床表现多发性骨髓瘤起病徐缓，早期无明显症状，容易被误诊。
主要有贫血、骨痛、肾功能不全、感染、出血、神经症状、高钙血症、淀粉样变等。
1.骨痛、骨骼变形和病理骨折骨髓瘤细胞分泌破骨细胞活性因子而激活破骨细胞，使骨质溶解、破坏，骨骼疼痛是最常见的症状，多为腰骶、胸骨、肋骨疼痛。
由于瘤细胞对骨质破坏，引起病理性骨折，可多处骨折同时存在。
2.贫血和出血贫血较常见，为首发症状，早期贫血轻，后期贫血严重。
晚期可出现血小板减少，引起出血症状。
皮肤黏膜出血较多见，严重者可见内脏及颅内出血。
3.肝、脾、淋巴结和肾脏病变肝、脾肿大，颈部淋巴结肿大，骨髓瘤肾。
器官肿大或者异常肿物需要考虑髓外浆细胞瘤或者淀粉样变。
4.神经系统症状神经系统髓外浆细胞瘤可出现肢体瘫痪、嗜睡、昏迷、复视、失明、视力减退。
5.多发性骨髓瘤多见细菌感染亦可见真菌、病毒感染，最常见为细菌性肺炎、泌尿系感染、败血症，病毒性带状庖疹也容易发生，尤其是治疗后免疫低下的患者。
6.肾功能损害50%～70%病人尿检有蛋白、红细胞、白细胞、管型，出现慢性肾功能衰竭、高磷酸血症、高钙血症、高尿酸血症，可形成尿酸结石。
7.高黏滞综合征可发生头晕、眼花、视力障碍，并可突发晕厥、意识障碍。
8.淀粉样变常发生于舌、皮肤、心脏、胃肠道等部位。
初始诊断检查所有患者的初始诊断检查应包括病史、体检以及以下基线血液和生化检查，以便区分症状性和无症状性MM：完整的血细胞计数（CBC）（带分类计数和血小板计数）、血尿素氮（BUN）、血清肌酐、血清电解质、血钙、白蛋白、乳酸脱氢酶（LDH）、β2微球蛋白。
BUN和肌酐升高提示肾功能减退，而LDH水平有助于评估肿瘤细胞负荷。
β2微球蛋白水平可反映肿块情况，现在被认为是评估肿瘤负荷的标准指标。
大部分患者存在血清蛋白，伴或不伴相关尿蛋白。
多发性骨髓瘤详细介绍
多发性骨髓瘤【概述】多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，简称MM）是骨髓内浆细胞异常增生的一种恶性肿瘤。
由于骨髓中有大量的异常浆细胞增殖，引起溶骨性破坏，又因血清中出现大量的异常单克隆免疫球蛋白，尿中出现本周氏蛋白，引起肾功能的损害，贫血、免疫功能异常。
MM起病徐缓，早期可数月至数年无症状。
出现临床症状繁多，常见贫血、骨痛、低热、出血、感染、肾功能不全，随着病情进展，可出现髓组织浸润、M球蛋白比例异常增高，从而导致肝脾淋巴结肿大、反复感染、出血、高粘综合征、肾功能衰竭等。
MM的发病年龄多见于中年和老年，以50-60岁之间为多，男性多于女性，男女之比约为2：1。
MM在所有肿瘤中所占比例为1%，占血液肿瘤的10%。
本病的自然病程为0.5－1年，经治疗后生存期明显延长或长期“带病生存”。
【病因】迄今尚未完全阐明，可能的病因有电离辐射、接触工业或农业毒物，与慢性感染、慢性抗原刺激有关，还可能与遗传有关，以及与IL-6等细胞因子有关。
日本原子弹爆炸后幸存者中，骨髓瘤的发病率与死亡率均有增加。
本病可发生于慢性骨髓炎、肾盂肾炎、结核病、慢性肝炎、自身免疫性疾病的基础上，因为长期慢性感染可表现为淋巴-网状系统增生，自身免疫反应及高丙种球蛋白血症。
【分型】1．一般分型，可分为5型：（1）孤立型；（2）多发型；（3）弥漫型；（4）髓外型；（5）白血病型。
2．根据免疫球蛋白分型（1）IgG型：多见，占50%－60%，易感染，高钙血症和淀粉样变较少见。
（2）IgA型：占25%，高钙血症明显，合并淀粉样变，出现凝血异常及出血倾向机会较多，预后较差。
（3）IgD型：很少见，仅占1.5%，瘤细胞分化较差，易并发浆细胞性白血病，几乎100%合并肾功能损害，生存期短。
（4）IgM型：少见，易发生高粘滞血症或雷诺氏现象。
（5）轻链型：占20%，80%－100%有本周氏蛋白尿，易合并肾功能衰竭和淀粉样变性，预后很差。
（6）IgE型：很罕见。
多发性骨髓瘤
据统计，多发性骨髓瘤患者的中位生存期在过 去的几十年中已经有了显著提高，一些患者甚 至可以生存数十年之久。此外，对于某些患者， 干细胞移植等新治疗方法可以带来更高的治愈 率和更长的生存期
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谢谢
放射治疗：针对肿瘤浸润的部位进行局部放射治疗
支持治疗：如纠正贫血、控制疼痛、防治感染等
治疗方案
在选择治疗方案时， 医生会综合考虑患者 的具体情况和意愿， 以制定个体化的治疗
方案
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预后与生存期
预后与生存期
多发性骨髓瘤的预后因多种因素而异，如分期、 治疗方案、患者的一般状况等。一般来说，早 期患者的预后较好，生存期较长；而晚期患者 的预后较差，生存期较短。然而，随着治疗方 法的不断改进和新药物的开发，患者的预后和 生活质量都得到了显著改善
2 分期系统有多种，其中最常见的是基于 Durie-Salmon分期系统和国际分期系统 (ISS)。这些分期系统可以帮助医生评估病 情的严重程度，制定合适的治疗方案
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治疗方案
治疗方案
多发性骨髓瘤的治疗方案取决于疾病的分期、患者的年龄和一般状况、是否有并发症等因 素。常用的治疗方法包括
化学治疗：使用药物如环磷酰胺、阿霉素、泼尼松 等杀灭肿瘤细胞 免疫治疗：使用药物如免疫调节剂(沙利度胺、来那 度胺等)、单克隆抗体等调节免疫系统，增强对肿瘤 细胞的攻击力 干细胞移植：通过移植正常干细胞来重建免疫系统 和骨髓功能
出血倾向：患者可能出现
5 皮肤瘀斑、鼻出血、牙龈
出血等症状
恶病质：表现为体重减轻、
6 食欲不振、乏诊断与分期
1 多发性骨髓瘤的诊断主要依赖于血液和骨髓 检查。常用的检查方法包括血常规、血沉、 血清蛋白电泳、尿蛋白电泳、血清钙离子浓 度、骨骼X线等。根据这些检查结果，医生 可以对多发性骨髓瘤进行分期
2024高危多发性骨髓瘤诊断与治疗专家共识要点(全文)
2024高危多发性骨髓瘤诊断与治疗专家共识要点（全文）过去的二十余年，由千新治疗策略的引入，多发性骨髓瘤(MM)患者的生存期得到显著延长。
但MM是一组生物学和临床高度异质性的肿瘤，仍有部分患者(15%~20%）从目前的治疗模式中获益较小。
这部分患者临床特征往往为侵袭性，表现为早期复发或原发难治，称之为高危多发性骨髓瘤(High risk multi p le myel om a, HR M M)。
临床医师应该及早识别出HRMM,给予个体化治疗。
为提高中国医师对HRMM的诊断及治疗水平，中国抗癌协会(C A C A)血液肿瘤专业委员会和中国临床肿瘤学会(CSCO)多发性骨髓瘤专家委员会组织相关专家经过多次讨论，制定了本版HRMM诊断与治疗中国专家共识。
一、HRMM的定义目前缺乏对HRMM的准确定义，参考国际骨髓瘤工作组(IMWG)对HRMM定义，专家委员会认为在规范治疗的情况下，接受auto-HSCT 的MM患者总生存(OS)期<3年或未接受auto-HSCT的MM患者OS 期<2年定义为HRMM患者，接受auto-HSCT的MM患者OS期<2年则定义为超高危MM(Ultra-high risk MM, UHRMM)患者。
二、根据预后因素识别HRMM由千高危患者从目前标准治疗模式中获益较少，因此根据预后因素识别此类患者非常重要，其中MM肿瘤细胞的生物学特征和治疗反应是识别HRMM的决定性因素。
(－） MM的静态预后因素1.遗传学高危因素：细胞遗传学异常是MM危险分层体系中的核心指标，但目前对高危细胞遗传学异常(H igh i sk cy o gen et i cs abnor m al i i es, H RCAs)的定义仍然存在一定的争议。
2016年IMWG指南将t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、del (17 /17p)、lq21获得／扩增、非超二倍体核型、核型del(13)、高危基因表达谱归为HRCAs。
多发性骨髓瘤预后影响因素分析
（ 广西科技大学附属柳州市人民医院血液科 ， 柳州市 ５ ４ ５ ０ ０ ６ ， Ｅ － ｍ ａ ｉ ｌ ： ｈ ｙ ｐ １ ２ ２ ２ ＠１ ６ ３ ． ｃ ｏ ｍ ）
【 摘要】 目的 探讨影响多发性骨髓瘤（ Ｍ Ｍ） 患者 总体生存时间（ ０ ｓ ） 和疾病无进展 时间（ Ｐ Ｆ Ｓ ） 的因素， 并 比较 Ｄ ． ｓ
多发性骨髓瘤的分层治疗
MM细胞遗传学分期
高危患者（具有下列任一项者） 杂交（FISH）显示del(17p)、t(4;14)、t(14;16)等染色体异常 色体缺失 殖指数（PCLI）≥3% 标危患者的遗传学特征为高二倍体、t(11;14)、t(6;14)。
Herve Avet Loiseau, et al. Blood. 2007.
蛋白酶体抑制物
通称 Bortezomib (硼替佐米)又名Velcade（万珂），代号PS-341，是2003在欧美上市的治疗MM的新药 主要用于复发和难治性MM患者，亦可作为一线应用。 （Mitisiades 2005）
某医院血液科万珂治疗病例
应用硼替佐米治疗8例MM分享
硼替佐米治疗患者临床资料
2M=serum 2 microglobulin in mg/dL; ALB=serum albumin in g/dL
2M <3.5 and ALB 3.5
ALB
Stage 2
2M <3.5
ALB <3.5
or
Stage 3
2M 5.5
Stage 1
ALB <3.5 and
Stage 2
ALB
IFM 分期：细胞遗传学和β2m的影响
IFM 数据: 513 病例 t (4;14) 或 17p缺失 血清β2M > 4 无13q-; t (4;14); 17p缺失 血清β2M < 4 总生存率 8%
MM细胞遗传学分型意义
针对不同的染色体易位，采用靶位治疗。如：t(4;14)表达FGFR3,络氨酸激酶抑制剂改善了预后 区分高危患者和标危患者。高危患者早期接受新药治疗；标危患者以ISS为主要预后指标。 存在的困难：MM有丝分裂指数低，分裂象少、质量差，复杂核型异常常见，骨髓标本中浆细胞比例低。 目前还不能把所有的MM进行明确的分型。
骨髓瘤预后评估标准
多发性骨髓瘤的预后评估标准主要包括以下几个方面：
患者的年龄和身体状况：高龄患者，尤其是年龄大于75岁的患者，以及存在不良合并症的患者，如心脏功能不全、肾功能不全等，预后相对较差。
肿瘤负荷和分期：肿瘤负荷高、分期较晚的患者预后较差。
乳酸脱氢酶水平：血浆乳酸脱氢酶水平高的患者预后较差。
细胞遗传学异常：存在异常细胞遗传学改变的患者，如t(4;14)染色体易位、t(14;16)染色体易位、t(14;20)染色体易位、P53基因的缺失等，预后较差。
浆细胞标记指数、β2微球蛋白的水平、血清白蛋白的水平、血清肌酐的水平等实验室检查结果也是评估预后的因素。
根据这些因素，可以将患者分为标危和高危两大类，其中标危的患者占绝大多数，有75%，而高危的患者占25%。
对于标危的患者，中位生存期可以达到7-10年，而对于高危的多发性骨髓瘤患者，中位生存时间只有5年的时间。
血液科常见疾病分级诊疗指南 多发性骨髓瘤(MM)
血液科常见疾病分级诊疗指南多发性骨髓瘤（MM）一、疾病相关情况（一）定义：多发性骨髓瘤是浆细胞的恶性克隆性疾病，主要表现为骨髓中出现克隆性浆细胞异常增生以及血或尿中出现单克隆免疫球蛋白或其轻链片段（M蛋白）。
临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全、感染和高粘滞综合征等。
（二）分类：依照增多的异常免疫球蛋白类型可分为：IgG型、IgA 型、lgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型以及非分泌型。
依据临床进展和肿瘤累及程度可分为：冒烟型骨髓瘤，症状性或进展期骨髓瘤，难治性骨髓瘤和复发性骨髓瘤。
（三）诊断标准：1.骨髓涂片中浆细胞比例>10%，并见原浆或幼浆细胞，或组织活检证实为浆细胞瘤；2.血或尿中出现M蛋白；3.出现骨髓瘤相关病变（溶骨性病变或广泛骨质疏松、贫血、肾功损害、高钙血症）。
无症状（冒烟型）骨髓瘤诊断标准：（1）血清M蛋白达到骨髓瘤水平（≥30 g/L）；和（或）（2）骨髓中单克隆浆细胞≥0.10；（3）无骨髓瘤相关的靶器官损伤（CRAB）或骨髓瘤相关症状。
4.临床特征：本病好发于中老年人，多数起病隐匿，疾病早期多无症状，或表现为单纯蛋白尿，容易被漏诊。
后期症状出现多与骨髓瘤细胞负荷增加及M蛋白增多有关。
主要表现为骨痛、伴虫蚀样或穿凿样骨质破坏；贫血；肾功能不全；高钙血症；高黏滞综合征；反复感染等症状。
还可以出现凝血功能异常、淀粉样变性、多发性周围神经病变等。
二.门诊分级诊疗指南（一）三级医疗机构下转标准：1.无症状性或冒烟性骨髓瘤的病情监测；2.骨髓瘤治疗后达到完全缓解（CR）或良好治疗反应（VGPR）的口服药物维持治疗（MP方案除外）及干扰素维持治疗；3.骨髓瘤治疗后达到完全缓解（CR）或良好治疗反应（VGPR）病人的定期双磷酸盐输注。
（二）二级及二级以下医疗机构上转标准：1.怀疑骨髓瘤，需进一步确诊；2.骨髓瘤的分期、分型和评估预后；3.缓解期病人血象及血液生化指标出现异常波动者；4.骨髓瘤病人需继续口服化疗，如MP方案或CP方案。
多发性骨髓瘤(MM)
6. 髓外浸润：肝、脾、淋巴结、肾肿大； 神经系统损害：胸、腰椎破坏压迫脊髓所致 截瘫较常见，其次为神经根受累，脑神经瘫 痪较少见；髓外浆细胞瘤；④浆细胞白血 病，为骨髓瘤细胞浸润外周血所致，浆细胞 超过2.0×109/L时即可诊断。
三.多发性骨髓瘤的实验室检查及意义
（1）血象 ①多为正细胞、正色素性贫血；②红细胞呈缗 钱状；③白细胞、血小板可正常或减低，晚期可 见大量浆细胞。 （2）骨髓象 骨髓中浆细胞异常增生，并伴质的改变。骨髓 瘤细胞大小不一，成堆出现，核内可见核仁1-4 个，并可见分化良好或呈原、幼浆细胞，核内可 见核仁1~2个、双核或多核浆细胞。骨髓瘤细胞 免疫表型CD38+、CD56+。
二.多发性骨髓瘤的临床表现
1.浆细胞侵润引起的症状： （1）骨骼损害：成骨细胞过度表达IL-6，激 活破骨细胞，表现为骨骼疼痛、溶骨性损 害或全身骨质疏松、病理性骨折以及骨骼 肿块等； （2）贫血：是多发性骨髓瘤常见的临床症状。 原因：①骨髓瘤恶性增生排挤正常造血组 织；②肾功能衰竭、慢性病贫血、营养等 原因引起。
（3）血清、尿蛋白检测 ①高球蛋白血症、白蛋白正常或减低。 ②血清蛋白电泳可见异常单株Ig，即M带 （轻链型及不排泌型患者例外）；免疫电泳 可进一步鉴定M蛋白类型及亚型（免疫球蛋 白IgG、 IgA、 IgM、 IgE、 IgD以及轻链亚 型）。 ③ ④血钙、血磷测定：高钙血症、血磷正常。
次要指标为： 骨髓中浆细胞10%-30%；血清中有M蛋白， 但未达上述标准；出现溶骨性病变；④其 他正常的免疫球蛋白低于正常值的50% 。 诊断MM至少要有一个主要指标和一个次要 指标，或者至少包括次要指标和在内的 三条次要指标。 六.国际分期系统分期 Ⅰ期：血清β2微球蛋白<3.5mg/L,白蛋白 ≧35g/L；Ⅱ期 介于一期和三期之间 ；Ⅲ期 血清β2微球蛋白≧5.5mg/L .
2021CSCO多发性骨髓瘤更新要点(全文)
2021CSCO多发性骨髓瘤更新要点（全文）多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是血液系统的第二大常见恶性肿瘤，约占血液系统恶性肿瘤的10%。
近年来，我国MM诊治水平取得了长足进步，逐渐与国际水平接轨，新药的不断涌现使得MM领域的进展迅速。
治疗前评估和分期更新要点实验室检查中的“重链（Hevylite）”的证据等级由I级推荐调整为Ⅱ级推荐；增加了“尿固定电泳（Ⅰ级排荐）”；“M蛋白定量（Ⅱ级推荐）”；“乙型肝炎标志物及DNA（Ⅱ级推荐）”。
骨骼检查中增加了“弥散核磁（DWI-XRI）（Ⅲ级推荐）”；“全身低剂量CT可用于全身骨病变检查”由Ⅲ级专家推荐调整为Ⅱ级推荐。
在细胞遗传血检查中增加了“针对IgHV区VDI重排的二代测序检测MRD（Ⅱ级推荐）”。
在R-ISS标准的备注中增加了“孤立性浆细胞瘤直径大于5cm；多发浆细胞瘤按照多发性骨髓瘤治疗（2A类）”。
治疗选择更新要点适宜移植新诊断多发性骨髓瘤：诱导治疗中“伊沙佐米+来那度胺+地塞米松（2B类证据）、来那度胺+环磷酰胺+地塞米松（2A类证据）”由Ⅲ级专家推荐调整为Ⅱ级专家推荐、增加了“达雷妥尤单抗+硼替佐米+来那度胺+地塞米松（2类）和达雷妥尤单抗+硼替佐米+沙利度胺+地塞米松（2类）”为Ⅱ级推荐。
巩固治疗中增加了“与诱导治疗相似的联合化疗（2A类）为Ⅱ级推荐。
维持治疗中增加了”伊沙佐米（1类）为Ⅰ级推荐、来那度胺+硼替佐米（2A类）和来那度胺+伊沙佐米（2A类）为Ⅱ级推荐。
移植中增加了“序贯自体-异基因造血干细胞移植，年轻、高危患者（2B 类）和异基因造血干细胞移植，年轻、高危患者（2B类）”为Ⅲ级专家推荐。
干细胞动员中增加了环磷酰胺+G-CSF（1A类）为Ⅰ级推荐、G-CSF+普乐沙福（1B类）、G-CSF（2A类）和E-CHOP（2类）为Ⅱ级推荐和环磷酰胺+G-CSF+普乐沙福为Ⅲ级推荐。
不适宜移植新诊断多发性骨髓瘤：诱导治疗中增加了“硼替佐米+马法兰+地塞米松（1类）、沙利度胺+马法兰+地塞米松（1类）”为Ⅰ级专家推荐。