多发性骨髓瘤的分层治疗
老年多发性骨髓瘤预后分层体系建立
70 9 t ( 4; 1 4 ) ( p1 6.3 ; q 32 ) 异常 约 见于 1 5% 的 M M 患者� 一系列研究 提示， 以硼替佐米为基础的诱导治疗 ( 4; 1 4) 患者的预后 方案可改善 t
［ 9- 11］
15 %
20 % 的初诊 M M 患者［7 ］， 累
A nd er s on 肿瘤中心的 数据显示， 在 接受自体干细胞移植 ( A S C T ) 治疗 t( 1 1 ; 1 4 ) ( q 1 3; q 32 ) 患 的患者中 ， 者预后仍然差于正常核型患者
屈晓 燕 ��
但是年龄仍然是决定 M M 患者预后 的重要因素之一� 高龄患者往往体 能状态差， 对化疗的耐受性较差， 在
2， 3 分的患者 OS 分别为 5 1， 39 ， 30 和 22 月� 该预后评估系统 简单易
行， 适用于 � 65 岁的 患者， 但 较粗 � 治疗过 程中容 易发生 感染 等并 发 略， 升高的 2 微球蛋 白水平与 肾 多发性骨髓瘤 ( M M ) 是浆细胞 症， 不适宜进行大剂量化疗和干细 功能相关， 有时无法正确反映肿瘤 恶性肿瘤， 特征性表现为恶性浆细 胞在骨髓中克隆性增殖， 血或尿中 出现单克隆免疫球蛋白及相关的器 官功能损害［1］�MM 发病占所有肿
老年 多 发 性 骨 髓 瘤 预 后 分 层 体 系 建 立
屈晓燕 李建勇
［ 中图分类号］ R 7 33.3
［ 文献标识码］ A
doi : 1 0 .3969 /j.is s n.10 0 3-9198 .20 13.0 9.0 0 2
������������������������ 理的治疗方案是提高缓解率 ， 延长 生存期的关键， 对标危 MM 应选择 毒性小的低剂量治疗方案， 避免过 度治疗� 目前国际上已提出 M M 预 后分层体系 ， 以及根据该体系进行 期的影响 ， 以 65 岁为界将患者分为 2 组进行 比较研究 ， SS 分期 发现 I 仍然适用， 不受年龄的影响� 随后， 在 20 0 8 年有学者提出， 在I S S 分期 ， 系统的基础上 引入血清游离轻链
高危多发性骨髓瘤诊断与治疗PPT
素。
HRMM的治疗原则
03
HRMM总体治疗策略包括接受不同作用机制的药物联合治疗，
HRMM治疗的目标是根除所有肿瘤克隆，尽可能获得并维持骨髓内
外MRD阴性。
专家委员会的共识
01
MM肿瘤细胞的遗传学特征
MM的高危细胞遗传学异常是HRMM的主要决定因素，如t（4;14）、t（14;16）等 。
”
02
MM肿瘤细胞的非遗传学特征
CAR-T细胞治疗的应用
01
CAR-T细胞治疗的疗效
CAR-T细胞治疗在多线复发难治MM患者 中展现出显著的疗效，整体有效率达85% ，完全缓解率近50%。
02
适合接受CAR-T细胞治疗的人群
复发HRMM患者推荐选择新一代药物或不同 作用机制药物的联合方案，鼓励复发HRMM 患者参加CAR-T细胞治疗。
auto-HSCT即自体造血干细胞移 植，是通过将患者自身的造血干 细胞采集后经过处理再移植回体 内，以替代病变的骨髓细胞。
auto-HSCT在HRMM治疗中 的应用
对于HRMM患者，auto-HSCT 是标准治疗的一部分，它有助于 加深治疗深度并获得MRD阴性。
auto-HSCT的适用人群和条件
建议HRMM患者在第1次动员后 尽量采集满足2次auto-HSCT所 需的造血干细胞数量，第1次移 植后无论获得何种疗效均建议在 半年内进行串联移植。
复发HRMM的治疗策略
新一代药物或不同作用机制药物的联合方案
复发HRMM的治疗策略
推荐选择新一代药物或不同作用机制药物的联合方案。
BCMA CAR-T细胞治疗的应用
在多线复发难治MM患者中展现出显著的疗效，整体有效率达85%，完全缓 解率近50%。
最新：NCCN多发性骨髓瘤2023版指南更新
最新：NCCN多发性骨髓瘤2023版指南重新NCCN多发性骨髓瘤临床实践指南目前已更新至2023年第3版。
榈较而言，2023年第2版、第3版仅在第1版的基础上微作调整，而2023年第1版相较于2022年第5版作了较大程度修改，在多发性骨髓瘟MM)的诊断、危险分层、初始治疗、复发后治疗、维持治疗以及用药万案级别调整等多个方面进行了大幅度的重新调整。
那2023年NCCN指南里MM的诊疗建议究竟有哪些具体更新优化呢？CC M TV血液频道恃汇总如下，供您参考。
诊断新增＂NT-proBNP/BNP”，并脚洼说明“如果没再NTproBNP，可以进fr BNP"初始i乡断检查进行全身低剂量CT扫f苗或FOG PET/CT时，新版指南强调，，FOG PET应始终与CT－起进行二危险分层新蜡高凤险因素分层，将意者分层，可以优化后期的个性化治疗：新版指南将MYEL-A页标题修改为”多发性骨髓瘤的疾病分期和冈险分层”，并增加了新表格”多发性骨髓瘤高风险因素表”，该表从细胞遗传学和真他症状2个方面总结了MM的高凤险因素，供临床参考。
另外，添加注脚：循环系统中存在注5%的浆细胞被定义为浆细胞白血病。
初始治疗对于多发性骨髓瘤（症状性）的初始治疗，新版指南新增建议：在启动治疗后，评估患者是否真奇移植候选资格，并根据阶段治疗后患者身体状况的改善情况对是否能接受移植进行重新评估。
之前2022版指南中随访／监测项下”造血干细胞移植候选者评估”的内窑，被转移至”初始治疗”1页。
这说明，移植评估与准备应阜期启动，并与真他初始治疗同步进行。
新版指南还对切始治疗后的随访／监测或者补充治疗进行了表述上的修改与优化，使之更直观明了（见下国）。
�－包，WI ttt�侨1比徨厕Itii!.白恤’睡脚们，�rn<Ill阻←a→l l制l l用药方面，新版指南中，卡非佐米／来那度胶／地塞米松万案从”移植候选者初始治疗方案”中的”真他推荐方案”上调为”优选方案：而伊沙佐米／来那度肢／地塞米松联合方案则下调至”某些情况下高用飞复发后治疗新版NCCN指南酋次将CAR-T治疗作为难治复发患者的治疗建议。
中国多发性骨髓瘤诊治指南(2020年修订)
定义及背景 诊断标准、分型、分期 鉴别诊断 预后评估与危险分层 疗效评估 治疗与随访
疗效评估
✓参考2016年IMWG疗效标准，分为传统的疗效标准和MRD疗效标准，在治疗 中先进行传统的疗效评估，在临床研究中当患者进入完全缓解后再进行 MRD疗效评估。
✓微小缓解（minimal response，MR）、疾病稳定（stable disease，SD）仅用 于难治复发或临床试验中患者的疗效评估。
定义及背景 诊断标准、分型、分期 鉴别诊断 预后评估与危险分层 疗效评估 治疗与随访
鉴别诊断
✓MM需与可出现M蛋白的下列疾病鉴别：意义未明的单克隆丙种球蛋白病 （MGUS）、华氏巨球蛋白血症、AL型淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤（骨 或骨外）、POMES综合征。
✓此外，还需与反应性浆细胞增多症、转移性癌的溶骨性病变、浆母细胞性淋 巴瘤、单克隆免疫球蛋白相关肾损害（MGRS）等鉴别，其中MGRS是由于 单克隆免疫球蛋白或其片段导致的肾脏损害，其血液学改变更接近MGUS， 但出现肾功能损害，需要肾脏活检证明是M蛋白或其片段通过直接或间接作 用所致。
诊断标准
（二）有症状（活动性）多发性骨髓 瘤诊断标准（需满足第1条及第2条， 加上第3条中任何1项）
分型
✓依照M蛋白类型分为：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双 克隆型以及不分泌型。进一步可根据M蛋白的轻链型别分为κ型和λ型。
Durie-Salmon分期系统
国际分期系统（ISS)及修订的国际分期系统（R-ISS)
传统的IMWG疗效标准
4. 部分缓解（partial response，PR）：（1）血清M 蛋白减少≥50%，24 h尿M蛋白减 少≥90%或降至<200 mg/24h；（2）若血清和尿中M 蛋白无法检测，要求受累与非受 累血清FLC之间的差值缩小≥50%；（3）若血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可测 定，且基线骨髓浆细胞比例≥30%时，则要求骨髓内浆细胞数目减少≥50%；（4）除 了上述标准外，若基线存在软组织浆细胞瘤，则要求可测量病变最大垂直径乘积之和 （sum of products of greatest diameters，SPD）缩小≥50%。以上血清学和尿M蛋白指 标均需连续2次评估，同时应无新的骨质病变发生或原有骨质病变进展的证据。 5.MR（仅用于难治/复发MM的评价）：血清M蛋白减少25%~49%并且24 h尿轻链减 少50%~89%。若基线存在软组织浆细胞瘤，则要求可测量病变SPD缩小25%~49%。 溶骨性病变的数量和大小没有增加（可允许压缩性骨折的发生）。 6. SD：不符合CR、VGPR、PR、MR 及疾病进展（progressive disease，PD）标准。 同时无新的骨质病变或原有骨质病变进展的证据。
多发性骨髓瘤规范化治疗及新进展ppt
ADL
>4
4
-
IADL
>5
5
-
CCI
1
2
-
分组
积分
健康, fit
0
一般健康, 1
intermediate fit
虚弱组有着更高的停药率
基于老年学评估的剂量调整
虚弱组有着更差的生存
药物
RVD
RVD-lite
来那度 胺
25mg d1-14
15mg d1-14
硼替佐 米
1.3mg/m2 d1,4,8,11
D•arMaotnuomculmoanal
antibodies: POLLUX
BCMA,RdC-DD3a8r,a
CvDs1389,3%PDv1s,
PD-L1 76% 76%
vs
44%
PFS 26.3m vs
17.6m 20.6m vs
14.7m 19.4m vs
14.9m 11.99m vs
8.08m 4.0m vs 1.9m
多发性骨髓瘤规范化治疗及新进展
内容
• Angela Dispenzieri: Myeloma: management of the newly diagnosed high risk patient • Noopur S. Raje: Sequencing of nontransplant treatments in multiple myeloma patients with active disease • Philip L. McCarthy: Role of stem cell transplant and maintenance therapy in plasma cell disorders
多发性骨髓瘤诊治要点
多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是浆细胞恶性增殖性疾病。
其特征为骨髓中克隆性浆细胞异常增生，绝大部分病例存在单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白）的分泌，导致相关器官或组织损害。
常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能损害、血钙增高和感染等。
随着我国老龄人口的逐年增加，其发病率也逐年升高，现已达2/10万左右，低于西方国家（约5/10万）。
此病多发于中、老年人，男性多于女性，目前仍无法治愈。
病因和发病机制病因不明。
遗传、电离辐射、化学物质、病毒感染、抗原刺激等可能与骨髓瘤的发病有关。
尽管发病机制尚不清楚，但对MM分子机制的研究显示MM是一种由复杂的基因组改变和表观遗传学异常所驱动的恶性肿瘤。
遗传学的不稳定性是其主要特征，表现为明显多变的染色体异常核型，同时骨髓瘤细胞与骨髓微环境的相互作用进一步促进了骨髓瘤细胞的增殖和耐药的发生。
临床表现1.骨骼损害骨痛为主要症状，以腰骶部最多见，其次为胸部和下肢。
活动或扭伤后剧痛者有病理性骨折的可能。
MM骨病的发生主要是由于破骨细胞和成骨细胞活性失衡所致。
2.贫血贫血为本病的另一常见表现。
因贫血发生缓慢，贫血症状多不明显，多为轻、中度贫血。
贫血的发生主要为红细胞生成减少所致，与骨髓瘤细胞浸润抑制造血、肾功能不全等有关。
3.肾功能损害蛋白尿、血尿、管型尿和急慢性肾衰竭。
急性肾衰竭多因脱水、感染、静脉肾盂造影等引起。
慢性肾衰竭的病因是多方面的：①游离轻链（本周蛋白）被近曲小管重吸收后沉积在上皮细胞胞质内，使肾小管细胞变性，功能受损，如蛋白管型阻塞，则导致肾小管扩张；②高钙血症引起肾小管和集合管损害；③尿酸过多，沉积在肾小管，导致尿酸性肾病；④肾脏淀粉样变性，高黏滞综合征和骨髓瘤细胞浸润等。
4.高钙血症食欲缺乏、呕吐、乏力、意识模糊、多尿和便秘等，主要由广泛溶骨性改变和肾功能不全所致。
5.感染正常多克隆免疫球蛋白及中性粒细胞减少，免疫力下降，容易发生各种感染，如细菌性肺炎和尿路感染甚至败血症。
2021骨髓瘤指南共识解读：多发性骨髓瘤患者做自体造血干细胞移植(全文)
2021骨髓瘤指南共识解读：多发性骨髓瘤患者做自体造血干细胞移植（全文）为推动领域医生更好地掌握多发性骨髓瘤(MM)规范化全程管理的理论与临床知识，提高我国广大血液科医生对MM的诊治水平，造福广大MM患者。
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会，紧密围绕多发性骨髓瘤的规范化全程管理相关学术内容。
多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞病，多发于老年人，目前仍无法治愈。
自体造血干细胞移植是MM的治疗方法之一，具有重要价值。
多个历史对照和随机临床研究显示，自体造血干细胞移植较传统化疗显著提高MM患者治疗的反应率、完全缓解率、无事件生存和(或)总生存。
一、新药时代下，自体造血干细胞移植的地位不可动摇1983年，英国Royal Marsden医院团队，首次报道了HD melphalan /AHCT治疗多发性骨髓瘤。
显示大剂量马法兰能够使相当数量的患者获得CR。
随后大量研究结果都显示，自体造血干细胞移植显著增加增加CR、PFS 和OS。
但随着新药时代的来临，多发性骨髓瘤患者经过诱导治疗，完全缓解率可以达到30%甚至更高，这使得部分专家质疑新药时代自体造血干细胞移植的价值和地位。
而新药与传统化疗诱导的临床研究显示，与传统化疗相比，以硼替佐米为基础的治疗方案显著提高诱导阶段高质量缓解率，而移植后缓解率和缓解深度进一步提高。
GIMEMA、IFM2009等四项大型随机对照研究显示，相比不移植，一线自体造血干细胞移植能够明显提高患者VGPR或以上深度缓解的比例。
梅奥诊所的Morie A.Gertz在一篇综述中指出，对于符合移植条件的患者，不给予早期ASCT治疗是不符合诊疗规范的。
2016年ASH会议对3个III期随机临床试验(RV-MM-209,EMN441,GIMEMA-MM0305; n=1302)做了汇总分析。
显示，ASCT和维持治疗均提高了患者的PFS1、PFS2 和OS。
生存最好的为R-ISS I期患者，同时接受了ASCT和/或维持治疗。
多发性骨髓瘤预后分层构建
多发性骨髓瘤预后分层构建摘要：目的：本研究旨在探讨多发性骨髓瘤（MM）患者预后的相关影响因素，以确定在新药时代下对我国 MM 患者预后最相关的影响因素体系。
方法：本文收集了232例多发性骨髓瘤患者的临床特征和实验室检查结果，以确定影响MM患者预后的因素。
结果：研究结果表明，在单因素分析中，患者年龄、D13S319、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶、γ-谷酰转移酶和尿蛋白定性与MM患者PFS具有相关性；患者IGH/FGFR3、γ-谷酰转移酶和λ轻链与MM患者OS具有相关性。
结论：经多因素分析，患者年龄、γ-谷酰转移酶、乳酸脱氢酶和尿蛋白定性是MM患者复发的独立危险因素，而γ-谷酰转移酶和λ轻链是决定MM患者死亡的重要因素。
这些发现为MM患者临床预后评估提供了重要信息，也有助于未来制定个性化治疗方案。
关键词：多发性骨髓瘤，生存，预后，单因素分析，多因素分析多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性肿瘤疾病，在过去的二十年里，由于使用了包括蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调期系统[1]。
但不同分期系统均有不足和局限性，新生物标志物的使用也在未来得到关注。
治疗个体化、预后精准评估对于提高多发性骨髓瘤患者治疗效果至关重要[2]。
随着靶向新药的广泛应用，MM预后分层系统也在不断更新。
但是高危MM的识别仍然是难点，预测准确度需要进一步提高[3]。
因此，精准的预后分层将对多发性骨髓瘤的治疗和管理决策起到重要的指导作用，并避免低危患者不必要的治疗。
此外，血清游离轻链比值(sFLC)、循环肿瘤细胞(CTC)、循环游离DNA(cfDNA)、循环肿瘤DNA(ctDNA)等新型生物标志物也有望成为MM预后评估的重要指标。
然而，这些生物标志物仍需进一步验证和完善，并在前瞻性随机研究中进行评估。
相信随着检测技术的不断完善，血清生物标志物会逐渐被广泛应用于临床。
1.资料与方法1.1．研究对象纳入重庆医科大学附属第一医院2014年1月至2022年6月初诊的 MM 患者232例。
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– 标危患者的遗传学特征为高二倍体、t(11;14)、
t(6;14)。
MM细胞遗传学分型意义
• 针对不同的染色体易位，采用靶位治疗。如：t(4;14)表
达FGFR3,络氨酸激酶抑制剂改善了预后
• 区分高危患者和标危患者。高危患者早期接受新药治疗；
• 年轻骨髓瘤患者（≤ 65 岁）:
▪ 自体移植是标准的治疗方案 ▪ 生存优势与是否获得CR/VGPR有关 ▪ 诱导/预处理/巩固治疗时加入新药以提高CR率 ▪ 要避免使用全身放疗 (TBI)或马利兰(BU) ▪ 第一次移植后≤ VGPR的病人可进行二次移植
• 老年骨髓瘤患者（> 65 岁）:
▪ 不建议移植 ▪ 过去的标准方案是MP ▪ 目前的标准方案是MP ＋新药
MM主要治疗方法
• 化疗：传统化疗方案 • 细胞因子：主要为干扰素a • 靶向治疗：包括反应停和衍生物
Lenalidomide及蛋白体酶抑制剂（PS341万珂）
• 造血干细胞移植：主要为Auto-sct • 并发症及对症支持治疗
MM化疗方案
• 对于可能接受自体干细胞移植的患者应当限制使用骨髓毒性药物（包
多发性骨髓瘤国际分期(ISS )
Stage 1
2M <3.5 and ALB 3.5
Stage 2 ;3.5 ALB <3.5 or 2M 3.5–<5.5 2M 5.5
2M=serum 2 microglobulin in mg/dL; ALB=serum albumin in g/dL
标危患者以ISS为主要预后指标。
• 存在的困难：MM有丝分裂指数低，分裂象少、质量差，
复杂核型异常常见，骨髓标本中浆细胞比例低。
• 目前还不能把所有的MM进行明确的分型。
MM的预后分层因素主要包括
• ①患者因素 • ②肿瘤负荷及并发症； • ③分期； • ④ CRP、LDH、 2M • ⑤细胞遗传学改变
括烷化剂和亚硝基脲类），以免在干细胞采集前引起干细胞储备不足
• 适合移植者初治方案
• 维持治疗方案
– VAD
– 强的松 （2B类）
– Dex
– 干扰素（2B类）
– 沙利度胺/ Dex – DVD
•
– Lenalidomide/ Dex （2B类）
– 万珂/ Dex （2B类）
解救治疗方案
– 重复上次方案（若> 6个月后复 发）
5年生存 率 50% 40% 10-25%
中位生存 期 60 个月 41个月 23个月
ISS分期与D-S分期相比
• 三期间有显著的生存差异（P<0.0001) • 与Durie-Salmon分期相比，能更好的预测
结果
• 未包括细胞遗传学指标
MM细胞遗传学分期
– 高危患者（具有下列任一项者）
– ① 荧光原位杂交（FISH）显示del(17p)、t(4;14)、 t(14;16)等染色体异常
Greipp PR, et al. Blood 2019; 102: 190a National Cancer Institute. /cancertopics/pdq/treatment/myeloma/HealthProfessional
患者生存期 - 依据分期
诊断时分 期 I期 II期 III期
多发性骨髓瘤治疗的目的
治疗目的
获得缓解， 延长生存时间
改善症状， 提高生存质量
治疗策略
尽早尽可能地把肿瘤负荷降到最低
治疗方法
早期应用能获得高CR率的治疗方法
万珂联合方案
干细胞移植
结合
其他…
MM治疗的发展历程
ABMT
高剂量化疗联合 ASCT
蛋白酶体抑制剂 和其它免疫调节
药物
硼替佐米 2019年5月美
②骨髓瘤相关的器官功能损害（至少一项）
有症状或无症状MM诊断标准
有症状MM诊断标准: 无症状MM诊断标准:
①符合MM的诊断标准。 ①符合MM的诊断标准。
②出现任何ROTI。
②没有任何ROTI的症状 与体征
分型
IgG型 IgA型 IgD型 IgM型
IgE型 轻链型 双克隆型 不分泌型
多发性骨髓瘤临床分期系统
国上市 2019年4月欧
盟上市
VAD
高剂量马法兰 MP
双磷酸盐
沙利度胺
高剂量Dex
2019硼替 佐米临床
试验
Lenalidomide 临床试验
2019 硼替佐米用于治 疗初次复发MM 美国 (3月) & 欧
洲 (4月)批准
1962 1983 1984 1986 2019 2019 2019 2000+ 2019 2019/4 2019
• 多发性骨髓瘤国际分期（ISS) • Durie和Salmon分期标准 • 染色体异常的危险度分级
Durie 和Salmon分期标准(1975)
分期 I期
瘤细胞数
分期标准
<0.6x1012/m2
1) HB>100g/dl；
2）血清钙正常
3）X线无溶骨病变；
4）IgG<50g/L；IgA<30g/L
治疗原则
1. 无症状骨髓瘤或D-S分期I期患者可以观察，每3月
复查1次。
2. 有症状的MM或没有症状但已出现骨髓瘤相关性器
官功能衰竭的骨髓瘤患者应早治疗。
3. 年龄≤65岁，适合自体干细胞移植者，避免使用烷
化剂和亚硝基脲类药物。
4. 老年骨髓瘤患者，年龄≥ 65岁不建议进行干细胞
移植。
多发性骨髓瘤治疗的共识
确诊条件
• 2个主要标准 • 1个主要 + 1个次要标准
– 1+B, 1+C, 1+D – 2+B, 2+C, 2+D – 3+A, 3+C, 3+D
• 包含A及B的三个次要标准
– A+B+C, A+B+D
最低诊断标准
（同时符合下列二项）
①骨髓单克隆浆细胞≥10%(或虽<10%但证 实为克隆性)和/或活检为浆细胞瘤且血清+ 尿出现单克隆M蛋白（低于主要诊断标 准）；如未检测出M蛋白，则需骨髓单克 隆浆细胞≥30%和/或活检为浆细胞瘤
轻链型：<4g/24h
II期 0.6-1.2x1012/m2 非 I、非III
III期
> 1.2x1012/m2
1) HB<85g/L;
2) 血钙>12mg/dl
3) 进展性溶骨性病变
4) IgG> 70g/L；IgA > 50g/L
尿轻链型> 12g/24h
A:血肌苷<2.0mg/dl; B:血肌苷 > 2.0mg/dl