幽门螺杆菌与溃疡病关系的三项发现过程
幽门螺旋杆菌
有关幽门螺旋杆菌1.发现故事1979年，病理学医生Warren在慢性胃炎患者的胃窦黏膜组织切片上观察到一种弯曲状细菌，并且发现这种细菌邻近的胃黏膜总是有炎症存在，因而意识到这种细菌和慢性胃炎可能有密切关系。
1981年，消化科临床医生Marshall与Warren合作，他们以100例接受胃镜检查及活检的胃病患者为对象进行研究，证明这种细菌的存在确实与胃炎相关。
此外他们还发现,这种细菌还存在于所有十二指肠溃疡患者、大多数胃溃疡患者和约一半胃癌患者的胃黏膜中。
经过多次失败之后，1982年4月，Marshall终于从胃黏膜活检样本中成功培养和分离出了这种细菌。
为了进一步证实这种细菌就是导致胃炎的罪魁祸首，Marshall和另一位医生Morris不惜喝下含有这种细菌的培养液，结果大病一场。
在正确认识该细菌以前，胃溃疡病人通常会以中和胃酸及减少分泌的药物来治疗，但经此方法治疗后大多会复发。
而胃炎患者则会服用碱式柳酸铋，这方法通常会见效，当时人们仍不知道其机制，后来才发现药物中的柳酸盐会杀死胃部的杆菌，可作为抗生素。
现时，这类疾病会以抗生素来杀灭病菌。
幽门螺杆菌是人类至今唯一一种已知的胃部细菌，其他种的螺杆菌也于部分哺乳动物及雀鸟体内找到。
长期的溃疡，会导致癌症，因此WHO宣布胃幽门杆菌为微生物型的致癌物质，也是第一个可致癌的原核生物。
2.发现意义大量研究表明，超过90%的十二指肠溃疡和80%左右的胃溃疡，都是由幽门螺杆菌感染所导致的。
目前，消化科医生已经可以通过内窥镜检查和呼气试验等诊断幽门螺杆菌感染。
抗生素的治疗方法已被证明能够根治胃溃疡等疾病。
幽门螺杆菌及其作用的发现，打破了当时已经流行多年的人们对胃炎和消化性溃疡发病机理的错误认识，被誉为是消化病学研究领域的里程碑式的革命。
由于他们的发现，溃疡病从原先难以治愈反复发作的慢性病，变成了一种采用短疗程的抗生素和抑酸剂就可治愈的疾病，大幅度提高了胃溃疡等患者获得彻底治愈的机会，为改善人类生活质量作出了贡献。
幽门螺杆菌导致消化性溃疡发生的生理机制是什么？
幽门螺杆菌导致消化性溃疡发生的生理机制是什么？消化性溃疡（peptic ulcer）及其流行病学指多种因素引起的胃、十二指肠慢性溃疡，包括胃溃疡（gastric ulcer, GU）和十二指肠溃疡（duodenal ulcer, DU），因溃疡的形成与胃酸，胃蛋白酶的消化作用有关而得名。
消化性溃疡是一种常见病、多发病，并呈全球性分布，估计约有10%人口一生中患过此病，丹麦调查显示十二指肠溃疡发病率0.13%，胃溃疡0.03%，复合性溃疡0.02%。
19世纪欧洲消化性溃疡少见，20世纪50、60年代高发，近20年来，英、美、德国发病率下降，而香港、新加坡有所上升，在不同人种中，患病有差异，白人高于黑人，新加坡华人最高，印度人居中，马来人最低，爱斯基摩人、印地安人、斐济人、印尼人、土著澳大利亚人均较低。
多数国家和地区，十二指肠溃疡较胃溃疡多发，印度DU：GU为32：1，英、美、香港、台湾、新加坡为4：1，日本为2：1，十二指肠溃疡男性多于女性，约为4～5：1、胃溃疡发病年龄大，比十二指溃疡平均晚10年，十二指肠溃疡高峰，美国为50岁，印度、香港、汕头为40岁，西非为30岁，消化性溃疡多在秋冬季节发生，夏季较少，即使在热带如新加坡地区亦有季节性变化，这可能与十二指肠溃疡最大排酸量有季节性变化有关。
国内消化性溃疡尚无大规模的流行病学研究，从溃疡的内镜检出率显示，南方高于北方，农村高于城市，广州为32.58%，哈尔滨为10.33%，我院检出率为16.41%，与上海16.38%相似，本地区溃疡发病季节10～12月，1～3月为高发季节，男：女为2.7：1。
消化性溃疡的临床症状中，上腹痛为主要症状，占90%，尤其十二指肠溃疡发作具有慢性、周期性、节律性，即空腹痛、饥饿痛、夜间痛。
GU多在餐后半小时－1小时出现，至下次餐前消失，但GU节律性不如DU明显。
10%患者无腹痛，根据典型疼痛确定有无溃疡，敏感性及特异性达60%。
幽门螺杆菌感染与消化性溃疡的相关性分析
1.2 治疗方法
将符合纳入标准的病例通过随机信封法分为观察组和 对照组， 每组各 30 例， 按照以下治疗方案进行治疗； 对照组 口服胶体果胶铋 150mg， 一日 4 次分餐前及睡前服； 观察组 除上述方案外， 另外应用幽门螺杆菌根治方案， 幽门螺杆菌 根治方案为序贯疗法 [3]： 前五天予奥美拉唑 20mg+ 阿莫西林 1g， 2 次 /d 口服； 后 5 天予奥美拉唑 20mg+ 克拉霉素 0.25g+ 呋喃唑酮 0.1g， 2 次 /d， 口服， 所有患者都随访 1 年观察复发 率。
1 资料与方法
1.1 临床资料
收集 2014 年 3 月 -2016 年 3 月间符合标准的消化性溃 疡患者共 60 例， 其中男 33 例， 女 27 例， 均来自本院的住院 患者， 年龄在 35-69 岁之间， 复发患者满足先前治疗效果达 良好以上。纳入标准： ①符合消化性溃疡诊断标准； ② 14C 尿 素呼气试验阳性。幽门螺杆菌感染的诊断参照赵志忠等 [2] 的方法， 应用 14C 尿素呼气试验确诊。
2.1 观察组患者幽门螺杆菌根除情况 2.2 两组疗效比较
观 察 组 患 者 治 疗 四 周 后 经 14C 尿 素 呼 气 （ 14C -UBT）Байду номын сангаас 测， 仍然阳性 4 例， 阴性 26 例， 有效率 86.67%。 治疗后观察组有效率明显高于对照组， 差异有统计学意 义 ( P <0.05), 详见表 1。
2.3 两组间一年内复发率比较
一年内两组患者复发率比较， 观察组明显低于对照组， 差异有统计学意义 （ P <0.05） ， 详见表 2。
表 2 两组 HP 阳性患者 1 年内复发情况的比较 （ 例 ）
胃溃疡如何形成的
胃溃疡如何形成的1、幽门螺杆菌感染Marshall和Warren因1983年成功培养出幽门螺杆菌，并提出其感染在消化性溃疡发病中起作用而获得2021年度诺贝尔医学奖。
大量研究充分证明，幽门螺杆菌感染是消化性溃疡的主要原因。
2、药物及饮食因素长期服用阿司匹林、皮质类固醇等药物易致此病发生，此外长期吸烟，长期饮酒和饮用浓茶、咖啡似亦有一定关系。
易致胃溃疡的药品:1各种阿司匹林制剂长期或大剂量服用可引起胃痛及不适，严重者可有呕血、黑便等，胃镜检查可发现胃黏膜炎症、糜烂及溃疡形成。
2激素替代药消炎痛和保泰松这类药物属激素替代药，对胃黏膜有直接的损害作用，可导致急性胃溃疡。
3解热镇痛药如A、P、C，扑热息痛，去痛片以及感冒通等感冒药。
4治疗冠心病的药物如藻酸双酯钠P、S、S、潘生丁、利血平，也可导致胃溃疡，甚至胃出血。
5消炎药红霉素、乙酰螺旋霉素等大环内酯类抗生素，容易造成胃的不适。
6抗癌药及其他各类化疗药物往往造成胃肠刺激。
3、胃酸和胃蛋白酶消化性溃疡的最终形成是由于胃酸/胃蛋白酶自身消化所致，胃酸是溃疡发生的决定性因素。
4、应激精神因素急性应激可引起应激性溃疡。
长期精神紧张、焦虑或情绪波动的人易患消化性溃疡。
5、遗传因素在一些罕见的遗传综合征中，如多发性内分泌腺腺瘤I型、系统性肥大细胞增多症等，消化性溃疡为其临床表现一部分。
6、胃运动异常部分胃溃疡患者存在胃运动障碍，如胃排空延缓所致胃酸分泌增加和十二指肠-胃反流所致胆汁、胰液和溶血卵磷脂对胃黏膜的损伤。
7、其他因素如I型单纯疱疹病毒局部感染可能有关。
肾移植或免疫缺陷的患者中，巨细胞病毒感染亦可能参与。
上腹部疼痛是本病的主要症状。
多位于上腹部，也可出现在左上腹部或胸骨、剑突后。
常呈隐痛、钝痛、胀痛、烧灼样痛。
胃溃疡的疼痛多在餐后1小时内出现，经1～2小时后逐渐缓解，直至下餐进食后再复现上述节律。
部分患者可无症状，或以出血、穿孔等并发症作为首发症状。
1、一般按消化性溃疡的治疗原则用药首先应用减少损害因素的药物：如制酸剂、抗胆碱能药物、H2受体拮抗药、丙谷胺、前列腺素E2的合成剂及奥美拉唑等，同时给予胃黏膜保护的药物：如硫糖铝、铋剂、甘珀酸生胃酮等以及抗生素的应用。
幽门螺杆菌感染与胃溃疡的关系
３ １ 胃溃 疡 组 和 对 照 组 Ｈ． ｙｏｉ 染 ． ｐ ｌｒ感
胃 溃 疡 组 Ｈ． ｙｏ ｉ 阳 性 ７ 例 ， ｐ ｌｒ ６ Ｈ． ｙｏ ｉ 染率 为 ７ ， 照 组 Ｈ． ｙｏ ｉ ｐ ｌｒ 感 ７ 对 ｐ ｌｒ
阳性 ｌ 例 ， 染 率 为 １ ． ， 组 差 异 有 １ 感 ９８ 两
７ ， 明显 高 于 对 照 组 的感 染 率 ，而 且 具 ６
有统计学意 义 （（＜００ ） Ｐ ． １ 。这 证 明 ，除
Ｈ． ｙｏ ｉ 染 率 比差 异 有 显 著 意 义 。 ２个 ｐ ｌｒ 感
以上 无 明 量 差 异 ，就 其 胃溃 疡 所 在 的部 位
了 致 胃溃 疡 其 它 因 素 外 ， 幽 门 螺 杆 菌 在 胃 溃 疡 发 病 中 起 着 重 要 作 用 。 这 是 因 为 Ｈ． ｙｏ ｉ 有 多 种 致 病 因 子 ，较 重 要 的 有 ｐ ｌｒ 具 细 胞 空 泡 毒 素 和 细 胞 毒 素 相 关 基 因 。细 胞 空 泡 毒 素 可 使 胃上 皮 细 胞 空 泡 形 成 并 遭 受 破 坏 。 有 人 发 现 感 染 的 消 化 性 溃 疡 病 中 ６ ． 见 有 细 胞 空 泡 毒 素 活性 。细 胞 毒 素 ６６ 相 关 基 因 ，本 身 虽 无 细 胞 毒 素 活 性 ，但 与 介 导 细 胞 空 泡 毒 素 的 存 在 有 密 切 关 系 。细 胞 毒 素 相 关 基 因 在 溃 疡 病 中 有 很 高 的检 出 率 。总 而 言 之 ，至 今 已知 细 胞 空 泡 毒 素 和
来说 ，从 胃体 至 幽 门无 明 显 差 异 ，但 贲 门 溃 疡 Ｈ． ｙｏ ｉ 染 率 相 对 较 低 。 门螺 杆 ｐ ｌｒ 感 幽 菌感 染 可 导 致 胃腺 体 萎 缩 、肠 化 和 腺 体 异 型增 生 ， 因此 应 高 度 重 视 幽 门螺 杆 菌感 染 ，
幽门螺杆菌与慢性消化性溃疡的关系
幽门螺杆菌与慢性消化性溃疡的关系慢性消化性溃疡在临床上见于各年龄组人群，其发病的基本原因是胃酸分泌过多，由于患者的饮食不当，缺乏规律，进食大量的辛辣刺激性食物，或者吃饭不太认真（即快而不细咀嚼）等诸多原因均可诱发溃疡病的发生。
标签：幽门螺杆菌慢性消化性溃疡近年来，经过大量的临床验证发现，吸烟饮酒均可促进溃疡病的发生，即使被动吸烟（二手烟）也同样能够诱发溃疡，而经过检验与临床实践相结合证明，幽门螺杆菌与慢性消化性溃疡的发生也有密切关系，经观察且有家族性。
下面就谈一谈平时不被人们所注意的且常被临床医生忽视的幽门螺杆菌这个隐形杀手。
幽门螺杆菌是从弯曲菌属中划分出来的革兰氏阴性螺形杆菌。
大约有17种，能引起人类发病的有3种，其中幽门螺杆菌与萎缩性胃炎、胃及十二指肠溃疡和胃癌等疾病相关。
现在简单介绍一下此病菌。
幽门蠋标菌的菌体细长弯曲呈螺形、S型或海鸥形。
菌体一端或两端可有多根带鞘鞭毛，因为有鞭毛，运动比较活泼。
菌体长2.5～4.0um，宽0.5～1.0um，革兰氏染色阴性，有动力。
胃幽门螺杆菌微需氧，在5%O2、10% CO2、85%N2的环境中生长。
对湿度要求条件比较高，以相对温度在98%以上为最佳。
此菌的菌落呈两种形态，一种为圆形孤立的小菌落，无色半透明呈露滴状，直径为0.5～1mm，另一种融合成片，扁平，无色半透明。
幽门螺杆菌的感染在全世界人口达到50%左右，它的传播途径如今尚不明了。
但多认为其传播途径是经口。
它的发病机制与以下因素密切相关。
因为该菌体具有的螺旋状和端鞭毛的方式大大有助于它穿过胃粘膜表面的粘液层，而使其与胃粘膜细胞接触，使其牢固地驻扎在胃粘膜上。
加之其本身具有高活性的胞外脲酶分解尿素，产生的氨又中和菌体周围的胃酸，使其更加紧密地定植在胃粘膜上，而氨的产生又使胃的粘液层离子发生变化，最后导致粘膜中的氢离子反向扩散。
胃幽门螺杆菌不活跃，不能利用糖类，其本身产生的脲酶含量可达到普通变形杆菌的20～70倍，所以在我们日常检验工作当中可测定脲酶的活性以作为幽门螺杆菌感染的快速诊断方法之一。
消化性溃疡与幽门螺杆菌感染相关性分析
消化性溃疡与幽门螺杆菌感染相关性分析目的：探讨消化性溃疡与幽门螺杆菌感染相关性。
方法：选择2011年12月-2012年7月在本院门诊检查出消化性溃疡患者278例，收集患者临床资料，所有患者均经胃镜检查证实，采用Warthin-starry法及快速尿素酶法检测患者溃疡组织中的幽门螺杆菌，分析消化性溃疡与幽门螺杆菌感染的相关性。
结果：278例患者中共发现HP感染阳性187例，阳性率为67.3%；男性患者中HP感染阳性率为70.7%，显著高于女性62.8%，比较差异具有统计学意义（P＜0.05）；不同年龄HP感染阳性率比较，比较差异有统计学意义（P＜0.05）；十二指肠溃疡患者HP感染阳性率高于胃溃疡患者，比较差异有统计学意义（P＜0.05）。
结论：消化性溃疡与幽门螺杆菌感染之间存在显著的相关性。
标签：消化性溃疡；幽门螺杆菌；感染消化性溃疡是胃溃疡和十二指肠溃疡的总称，其发生的主要机制为原本消化食物的胃酸和胃蛋白酶消化了自身的胃壁和十二肠壁，导致胃黏膜组织的损伤，因而患者出现相应的症状和临床表现[1]，给患者生活和工作带来严重的影响，因此，积极预防并治疗这类疾病具有非常重要的临床意义。
近年来，各项临床研究均证实，幽门螺杆菌（Hp）与慢性胃肠道疾病存在显著的相关性[2-3]，如慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关性淋巴组织淋巴瘤和胃癌等，尤其是吸烟者，其感染率显著高于非吸烟患者。
近年来随着研究的逐渐深入，人们发现其与胃恶性溃疡之间存在非常密切的关系。
幽门螺杆菌不仅对消化道组织有损伤作用，还具有引起其他脏器损伤的作用。
本研究旨在探讨消化性溃疡与幽门螺杆菌感染的相关性。
1 资料与方法1.1 一般资料选择2011年12月-2012年7月在本院门诊检查出消化性溃疡患者278例，其中男157例，女121例，患者年龄20～72岁，其中50岁者97例，胃溃疡患者179例，十二指肠患者99例。
患者主要的临床表现为上腹部疼痛、烧心、反胃等不适，所有患者在门诊均经胃镜明确诊断，对于诊断为胃溃疡患者均为良性溃疡。
幽门螺杆菌致胃溃疡的原理
幽门螺杆菌致胃溃疡的原理幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）是一种革兰氏阴性杆菌，广泛存在于人类胃部。
它被认为是导致胃溃疡和胃癌的主要致病菌之一。
幽门螺杆菌致胃溃疡的原理涉及多个复杂的生理和病理过程。
1. 酸耐受性：幽门螺杆菌具有出色的酸耐受性能力。
它能够通过多种机制生存于胃酸环境中，包括菌体外多糖的保护作用、菌内鸟苷二磷酸（c-di-GMP）和氢能耦合系统的抑制作用等。
这使得幽门螺杆菌能够在胃部黏膜表面长期存活，引发慢性炎症反应。
2. 附着能力：幽门螺杆菌具有附着于胃黏膜表面的能力。
它通过表面蛋白、齿轮状具有极性荚膜和黏附素等分子结构，与胃黏膜细胞表面的受体结合，从而稳定地附着于胃黏膜上皮，并形成生物膜结构。
这一过程有助于幽门螺杆菌抵抗胃蠕动，使其能够在黏膜表面定植，进一步导致炎症的发生。
3. 毒力因子释放：幽门螺杆菌具有多种毒力因子，包括细菌内毒素、细菌外膜泌素、细菌碱性磷酸酶、细菌变异蛋白等。
这些毒力因子不仅直接损伤胃黏膜，还可以干扰细胞信号传导、调节免疫反应等，从而引起炎症反应。
举例来说，幽门螺杆菌的细菌内毒素可以削弱胃蠕动，增加胃酸分泌，抑制黏膜再生和愈合，导致胃溃疡的形成。
4. 免疫反应：幽门螺杆菌感染引起的免疫反应是导致胃黏膜损伤的重要因素。
幽门螺杆菌感染会诱导真核细胞内的炎症因子、细胞因子和趋化因子的释放，超越正常的抵御炎症反应，在胃黏膜形成持续、局部的炎症。
炎症过程中，中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞等免疫细胞大量浸润于胃黏膜，进一步加重组织损伤。
同时，幽门螺杆菌还能影响细胞角化和分化，并干扰副交感神经和5-羟色胺的调节，造成胃酸分泌紊乱，加速胃黏膜受损。
5. 宿主因素：宿主的遗传、免疫状态和生活方式等因素也对幽门螺杆菌引发胃溃疡的过程起着重要影响。
一些研究发现，宿主的遗传易感性与胃溃疡的形成密切相关。
例如，IL-1B和TNFRSF1B等基因的单核苷酸多态性变异可以增加患者的胃溃疡风险。
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在幽门螺杆菌与溃疡病关系的三项发现过程中,意外发现、质疑和探索在其中起重要作用。
幽门螺杆菌属意外发现,质疑催生了细菌导致溃疡假说的形成,探索使得抗生素成功治愈溃疡病成为现实。
2005年10月3日,诺贝尔奖评审委员会宣布,将2005年度诺贝尔生理学或医学奖授予两位澳大利亚科学家:Robin Warren和Barry Marshall,以表彰他们发现了幽门螺杆菌(Hp)以及这种细菌在胃炎和胃溃疡等疾病中的作用。
颁奖仪式于2005年12月8日在瑞典首都斯德哥尔摩举行。
曾几何时,胃被广泛认为是一个无菌的环境,人们认为大量的胃酸不可能让细菌长期存活,而胃酸过多又导致胃溃疡和十二指肠溃疡。
在过去的20多年中,对于溃疡病的认识和治疗发生了很大的变革,现在医师们普遍认可溃疡病由细菌导致并可用抗生素治愈。
这种转变与Warren和Marshall的重大发现有关——包括发现Hp、溃疡病由Hp感染导致以及溃疡病可以通过抗生素治愈。
加拿大Waterloo大学哲学系Paul Thagard教授从认知的角度,用科学发现的模式对他们的发现过程进行了深入的解析,以揭示他们是怎样挖掘出这些伟大发现的。
我们将其主要解析概括如下,希望能够给大家一些启示。
发现1:幽门螺杆菌
1979年,Warren在1例无溃疡性消化不良患者的胃部活检标本中观察到螺旋菌(spiral bacteria)。
通过显微镜,Warren观察到严重的胃组织炎症以及胃黏膜上的微生物。
在接下来的2年中,Warren在很多标本中都观察到这种细菌,这些标本常常和胃炎有关。
螺旋菌以前也被观察到存在于多种肉食动物的胃中,包括人类,但并没有得到医学界重视。
在1981年,Marshall开始了一项为期6个月的研究,主要是帮助Warren 调查他观察到的细菌。
Warren 和Marshall观察到和弯曲杆类菌属类似的胃部螺旋菌。
在1982年4月,这种螺旋状的生物被第一次培养出来,于1983年命名为幽门弯曲菌(campylobacter pyloridis)。
在1987年,更名为幽门弯曲杆菌(campylobacter pylori),但是RNA分析和其他研究显示这种细菌不属于弯曲杆菌属,于1989年被再次更名为幽门螺杆菌(helicobacter pylori)。
发现2:幽门螺杆菌导致溃疡病
Marshall设计了一项研究,观察100例患者中出现该细菌和患胃病的相关性。
在研究的过程中,Marshall阅读了大量文献,有趣的是在文献中发现了慢性胃炎和溃疡病之间有联系。
1982年10月Marshall的统计学结果显示,除胃炎患者存在Hp外,13例十二指肠溃疡患者也全部发现有这种细菌。
在1983年, Warren和Marshall在Lancet杂志上发表了他们的研究结果,他们这样描述:这种细菌几乎存在于所有的慢性活动性胃炎、十二指肠溃疡或者胃溃疡患者中,所以这种细菌也许是导致这些疾病的重要原因。
虽然关于溃疡病是细菌导致的假说在开始被很多胃肠病学家认为是荒谬的,但后来的研究极力支持Marshall 和 Warren的主张。
发现3:抗生素可治愈消化性溃疡
1981年,在Marshall和Warren的系统研究开始前,他们用四环素治疗1例患有严重胃炎的患者。
14天后,患者胃部不适和胃炎都消失了。
Marshall发现用枸橼酸铋治疗后溃疡的复发率减少,而且发现铋制剂胶体次枸橼酸铋在体外可以抑制Hp。
后续的临床试验证实联合运用甲硝唑和铋剂可以根除80%病人的Hp,而且相似治疗同样有效。
根除Hp可以使十二指肠溃疡的治愈率达90%;而胃溃疡的治愈率较低,因为35%的胃溃疡并非细菌导致,而是由非类固醇类抗炎药引起,如阿司匹林。
为了更好的从认知层面去理解Warren和Marshall的重大发现,可以借助于发现模式,这些模式在哲学、心理学和科学思维等领域影响很大,它们包括探索(search)、质疑(questioning)和意外发现(serendipity)。
(如示意图)
Hp:意外和好奇心的结果
Hp的发现及其寄居在人胃部的假说的形成是意外发现、质疑和探索相结合的结果。
Warren最初注意到胃内存在一种螺旋形的细菌,最多称为一种意外发现。
因为他并未对胃炎或溃疡寻求一种合适的解释,只是碰巧检查胃标本时使用了一种放大倍数很高的显微镜使该细菌能够被人类看见。
而Warren并非有意识地去沿着其他观察到相似细菌的人(如Steer和Colin-Jones,1975;Fung和Matz, 1979)的研究继续下去。
事实上,他只是在每日的工作流程中意外地发现了这种细菌。
意外发现同样在做Hp培养的过程中起重要作用。
19世纪70年代,弯曲杆菌的培养技术已经发展起来,但1981年末利用该技术培养胃内细菌的30次尝试都以失败告终。
1982年4月,由于4天的复活节假期,所有细菌被放置在恒温箱里培养了5天,培养时间之长终于使菌落可以被看见,而培养5天是事先没有考虑到的。
银染色法使得这些微生物的形态和数量更加清晰后,惊讶与好奇心使Warren对这些细菌的本质提出了很多问题。
惊讶的确是一个因素,因为人们普遍认为胃是无菌的。
与对其他细菌的较多认识相比,对胃内细菌的了解之少激起了人们的好奇心。
Marshall也开始对该细菌的特征产生了疑问,在给Lancet的信中,他写道:“我的同事Warren博士对胃窦内存在的S型螺旋菌的描述可以引发出以下的问题:为什么它们以前未被看见?它们是受损黏膜的病原体或仅仅与它们共存?它们属于弯曲杆菌吗?”。
因此“这些细菌到底是什么”的问题就引发出一个相当明确的研究,促使科学家去探索“这些细菌是否是某种已知的种类”。
这个问题的答案是否定的,它是一个新的细菌种类。
总之,Hp的发现可被视为意外发现和好奇心的结果,这种好奇心使人产生疑问,从而去探索,进而有更多的疑问产生,最终认识了一种新的细菌种类。
Hp导致溃疡:质疑催生假说
Hp导致溃疡病,在当时是很有争议的,仅仅是一种假说。
Marshall在1983年的信中总结道:“假如像Warren所描述的那样,这些细菌真的和胃窦炎相关,那么它们可能在其他那些了解很少的胃炎相关疾病(即消化性溃疡和胃癌)中发挥一定作用。
”
形成这个假说的第一步是Warren注意到Hp与胃炎之间的关系。
当他第一次观察到这种细菌时就觉得这种联系很明显,因为观察到的标本清楚显示靠近细菌的胃细胞受损,而远离细菌的胃细胞没有受损。
在Warren看来,上述观察到的结果,可以提示在细菌和胃炎之间存在因果联系。
他试图让胃肠病学家对这种细菌感兴趣,但没有成功,直到Marshall和他开展了一项研究。
作为一名临床医师,Marshall很自然地提出这种新发现的细菌是否就是病原体的问题。
这个问题的提出不仅仅是处于好奇,而且是基于治疗疾病的职业需要。
关于“这种细菌是致病菌”的问题可以进一步发问:“什么胃病可能由这种细菌造成?”。
1982年,Marshall在仔细阅读文献的过程中,注意到文献提及慢性胃炎和溃疡相关论据。
从Warren的工作中,Marshall知道胃炎和细菌有关联。
因此他很自然的去思考细菌也许和溃疡病相关。
Marshall设计了一项研究,研究目的是:“‘①决定假如细菌和胃炎相关’;②找出感染源;③培养这种细菌;④证实是什么病与这种感染有关”。
这项研究在1982年展开,通过研究胃镜所见胃部表现与组织活检提示细菌之间的关系,在77%的胃溃疡患者中发现细菌,十二指肠溃疡患者100%发现细菌,而正常胃对照组只有50%发现细菌。
Marshall关于Hp导致溃疡的假说形成依赖于下列联系链条:
①细菌与胃炎有关联(Warren);
②胃炎与溃疡有关联(文献);
③因此细菌也许与溃疡有关联;
④细菌与溃疡相关联(试验研究);
⑤因此细菌也许导致溃疡。
Marshall和Warren (1984年)在他们的论文中总结道:“虽然因果关系不能在这项研究中被证实,但是我们认为Hp与慢性胃炎有病因学相关性,同时也很可能与消化性溃疡相关。
”从第④到第⑤的推断可以得出一个简单的启示:假如A和B彼此相关联,那么他们也许就有因果联系。
反过来说,是否溃疡导致细菌生长呢?也许由于胃溃疡提供一个有利于细菌生长的肥沃环境?但考虑到没有溃疡的病人也有细菌的出现,以及细菌并没有在胃溃疡的边缘突出部位更多的事实,故细菌导致溃疡的说法更显得合乎道理。
溃疡由细菌引起的假说发现过程包括质疑,由质疑进而去探索,并从相关联的各种因素中推导因果关系。
溃疡病可以用抗生素治疗:
不断完善的临床探索
对于疾病的菌原理论以及抗生素治疗,Warren 和 Marshall非常熟悉,所以,早在1981年他们就用四环素治疗胃炎患者。
关于溃疡是否可以被抗生素治愈的问题,可以提出的问题有:
①溃疡与细菌相关且可能由细菌所致;
②由细菌导致的相似的感染性疾病(如结核病)可以用抗生素治愈;
③因此溃疡也许也可以用抗生素治愈。
于是溃疡病是否可以用抗生素治愈的问题马上转变成一系列研究。
在1994年Marshall报告了多种药物对根除Hp有效,且报告他们治愈了很多溃疡病病人。