聚合物胶束

第五节 聚合物胶束、纳米乳、 聚合物胶束、纳米乳、 亚纳米乳的制备技术
一、定义
• 聚合物胶束 聚合物胶束(polymeric micelles)是由合成的 是由合成的 是由 两亲性嵌段共聚物在水中自组装 自组装形成的一种 两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种 热力学稳定的胶体溶液 的胶体溶液。 热力学稳定的胶体溶液。
（三）稳定性
• 纳米乳通常是热力学稳定系统，有些纳米乳在 纳米乳通常是热力学稳定系统， 贮存过程中也会改变，即粒径变大，个别的甚 贮存过程中也会改变，即粒径变大， 至也会分层。 至也会分层。 • 亚纳米乳在热力学上仍是不稳定的，在制备过 亚纳米乳在热力学上仍是不稳定的， 程及贮存中乳滴都有增大的趋势。 程及贮存中乳滴都有增大的趋势。 • 亚纳米乳稳定性考察项目 是否分层、乳滴粒 亚纳米乳稳定性考察项目:是否分层 是否分层、 径分布，也可对电导、粘度、 电位 电位、 值及 径分布，也可对电导、粘度、ζ电位、pH值及 化学组成（药物含量及有关物质）进行测定。 化学组成（药物含量及有关物质）进行测定。 1. 稳定性影响因素试验 2. 加速试验 3. 常温留样考察
2. 脂质体的作用特点
5）药物包裹在脂质体中是非共价键结合，因此 ）药物包裹在脂质体中是非共价键结合， 易与载体分离，进入体内可以在指定部位完 易与载体分离， 全释放出来； 全释放出来； 6）药物被包封于脂质体中，能够降低药物毒性， ）药物被包封于脂质体中，能够降低药物毒性， 增强药理作用。 增强药理作用。 7）脂质体制剂能够降低药物的消除速率，延长 ）脂质体制剂能够降低药物的消除速率， 药物作用时间，起到缓释、 药物作用时间 ，起到缓释、增加药物的体内 外稳定性的作用。 外稳定性的作用。
影响亚纳米乳形成的因素： 影响亚纳米乳形成的因素：
1.稳定剂的影响： 稳定剂的影响： 稳定剂的影响 • 稳定剂可增大膜的强度、使药物的溶解度增大、 稳定剂可增大膜的强度、使药物的溶解度增大、 电位绝对值升高， 使亚纳米乳的 ξ电位绝对值升高，有利于亚纳 电位绝对值升高 米乳的稳定。 米乳的稳定。 2.混合乳化剂的影响 混合乳化剂的影响 • 单独使用一种乳化剂时，不能得到稳定的乳剂， 单独使用一种乳化剂时，不能得到稳定的乳剂， 使用两种或两种以上的乳化剂可在油-水界面形 使用两种或两种以上的乳化剂可在油 水界面形 成复合凝聚膜，进而提高乳剂的稳定性。 成复合凝聚膜，进而提高乳剂的稳定性。
2.合成乳化剂 2.合成乳化剂
• 合成乳化剂一般都有轻微的溶血作用，其溶血 合成乳化剂一般都有轻微的溶血作用， 作用的顺序为：聚氧乙烯脂肪醇醚类＞ 作用的顺序为：聚氧乙烯脂肪醇醚类＞聚氧乙 烯脂肪酸酯类＞聚山梨酯类；聚山梨酯类中， 烯脂肪酸酯类＞聚山梨酯类；聚山梨酯类中， 溶血作用的顺序为：聚山梨酯20 溶血作用的顺序为：聚山梨酯20 ＞聚山梨酯 60＞聚山梨酯40 聚山梨酯80. 40＞ 60＞聚山梨酯40＞聚山梨酯80.
一、定义
•纳米乳 纳米乳(nanoemulsion)是粒径为 是粒径为10~100nm的 纳米乳 是粒径为 的 乳滴分散在另一种液体中形成的胶体分散系 其乳滴多为球形， 大小比较均匀， 统 ， 其乳滴多为球形 ， 大小比较均匀 ， 透明 或半透明， 或半透明 ， 经热压灭菌或离心也不能使之分 通常属热力学稳定系统。 层，通常属热力学稳定系统。 • 亚 纳 米 乳 (subnanoemulsion) 粒 径 在 100~500nm之间，外观不透明，呈浑浊或乳 之间， 之间 外观不透明， 稳定性也不如纳米乳，虽可加热灭菌， 状，稳定性也不如纳米乳，虽可加热灭菌， 但加热时间太长或数次加热，也会分层。 但加热时间太长或数次加热，也会分层。
（二）自乳化 • 自乳化药物传递系统（self-emulsifying 自乳化药物传递系统（ drug delivery systems,SEDDs)自身包含 自身包含 一种乳化液，在胃肠道内与体液相遇， 一种乳化液，在胃肠道内与体液相遇， 可自动乳化形成纳米乳(O/W)。 可自动乳化形成纳米乳 。
三、聚合物胶束的制备
（一）形成机理 1.与表面活性剂分子缔合形成胶束的机理相似， 1.与表面活性剂分子缔合形成胶束的机理相似， 与表面活性剂分子缔合形成胶束的机理相似 但是由于聚合物在水中形成胶束的临界浓度小， 但是由于聚合物在水中形成胶束的临界浓度小， 且其疏水核心更稳定， 且其疏水核心更稳定，故聚合物胶束可以经稀 释而不易解聚合。 释而不易解聚合。 2.因而可以用作药物载体。 2.因而可以用作药物载体。 因而可以用作药物载体
（三）修饰纳米乳
• 用聚乙二醇 （ PEG ） 修饰的纳米乳可增加表面的 用聚乙二醇（ PEG） 亲水性，减少被巨噬细胞的吞噬， 亲水性，减少被巨噬细胞的吞噬，明显延长在血 液循环系统中滞留的时间,称为长循环纳米乳。 液循环系统中滞留的时间,称为长循环纳米乳。
五、亚纳米乳的制备 • 亚纳米乳常作为胃肠道给药的载体，其 亚纳米乳常作为胃肠道给药的载体， 特点包括：提高药物稳定性、 特点包括：提高药物稳定性、降低毒副 作用、提高体内及经皮吸收、使药物缓 作用、提高体内及经皮吸收、 控释或具有靶向性。 释、控释或具有靶向性。
LUVs (0.1-1µm)
小单室脂质体
SUVs (0.02-0.08µm)
MLVs(多层磷脂双分子层膜 多层磷脂双分子层膜) 多层磷脂双分子层膜
多室脂质体(1-5 µm)
SUV 20-100nm
LUV 100-50体的作用特点
1) 制备工艺简单，一般药物都较容易包封在脂 制备工艺简单， 质体中； 质体中； 2) 水溶性及脂溶性药物都可包裹在同一脂质体 中，药物的包封率主要与药物本身的油水分 配系数及膜材的性质有关； 配系数及膜材的性质有关； 3) 脂质体本身对人体毒性小，并且脂质体对人 脂质体本身对人体毒性小， 体无免疫抑制作用； 体无免疫抑制作用； 4) 在体内使药物具有定向分布的靶向性特征， 在体内使药物具有定向分布的靶向性特征， 包括：被动靶向、物理和化学靶向、 包括：被动靶向、物理和化学靶向、转移靶 主动靶向； 向、主动靶向；
• 如多糖类的阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、白蛋 如多糖类的阿拉伯胶、西黄蓍胶及明胶、 白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等。 白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及胆固醇等。 •优点是无毒、廉价，缺点是一般都存在批间差 优点是无毒 廉价，缺点是一般都存在批间差 优点是无毒、 对大量生产很不利。 异，对大量生产很不利。其产品的差异可能在生 产的当时不显著，但几个月之后就明显了， 产的当时不显著，但几个月之后就明显了，有许 多都可能受微生物的污染（ 多都可能受微生物的污染（包括致病菌和非致病 菌）。
（一）亚纳米乳的制备与影响因素
• 一般亚纳米乳要使用两步高压乳匀机将粗乳捣 一般亚纳米乳要使用两步高压乳匀机将粗乳捣 两步高压乳匀机 并滤去粗乳滴与碎片， 碎，并滤去粗乳滴与碎片，使纳米乳的粒径控 制在比微血管（内径4μm左右 小的程度。 左右） 制在比微血管（内径4μm左右）小的程度。 • 如果药物或其他成分易于氧化，则制备的各步 如果药物或其他成分易于氧化， 都在氮气下进行，如有成分对热不稳定， 都在氮气下进行，如有成分对热不稳定，则采 用无菌操作。 用无菌操作。
3. 助乳化剂
• 助乳化剂可调节乳化剂的HLB值，并形成更小 助乳化剂可调节乳化剂的HLB值 调节乳化剂的HLB 的乳滴。助乳化剂应为药用短链醇或适宜HLB 的乳滴。助乳化剂应为药用短链醇或适宜HLB 值的非离子表面活性剂。常用的有正丁醇、乙 值的非离子表面活性剂。常用的有正丁醇、 二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等。 二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等。
三、聚合物胶束的制备
（二）制备方法 1.自组装溶剂蒸发法 1.自组装溶剂蒸发法 2.透析法 2.透析法 3.乳化3.乳化-溶剂挥发法 乳化 4.化学结合法 4.化学结合法
四、纳米乳的制备
（一）纳米乳的形成条件与制备步骤
1.纳米乳的形成条件 1.纳米乳的形成条件 需要大量乳化剂： （1）需要大量乳化剂：纳米乳中乳化剂的用量一 20%~30%， 般为油量的 20%~30%，而普通乳中乳化剂多低于油 量的10% 10%。 量的10%。 需要加入助乳化剂： （2）需要加入助乳化剂：助乳化剂可插入到乳化 剂界面膜中，形成复合凝聚膜， 剂界面膜中，形成复合凝聚膜，提高膜的牢固性和 柔韧性，又可增大乳化剂的溶解度， 柔韧性，又可增大乳化剂的溶解度，进一步降低界 面张力，有利于纳米乳的稳定。 面张力，有利于纳米乳的稳定。
2.合成乳化剂 2.合成乳化剂
离子型 非离子型 • 纳米乳常用非离子型乳化剂， 如脂肪酸山梨坦 纳米乳常用非离子型乳化剂 ， 亲油性） 聚山梨酯(亲水性） （亲油性）、聚山梨酯(亲水性）、聚氧乙烯脂 肪酸酯（ 亲水性） 聚氧乙烯脂肪醇醚类、 肪酸酯 （ 亲水性 ） 、 聚氧乙烯脂肪醇醚类 、 聚 氧乙烯聚氧丙烯共聚物类、 蔗糖脂肪酸酯类和 氧乙烯聚氧丙烯共聚物类 、 单硬脂酸甘油酯等。 单硬脂酸甘油酯等 。 非离子型的乳化剂口服一 般没有毒性，静脉给药有一定毒性。 般没有毒性，静脉给药有一定毒性。
二、常用载体材料
聚合物胶束的载体材料： 聚合物胶束的载体材料：
通常用合成的线形两亲性嵌段共聚物） （通常用合成的线形两亲性嵌段共聚物） 亲水段材料： 亲水段材料：PEG,PEO,PVP 疏水段材料：聚丙烯，聚苯乙烯，聚氨 疏水段材料：聚丙烯，聚苯乙烯， 基酸，聚乳酸， 基酸，聚乳酸，精胺或短链磷脂等 稳定的聚合物胶束， PEG段分子量通常要求 稳定的聚合物胶束 ， PEG 段分子量通常要求 1000-15000之间 之间， 在1000-15000之间，疏水段与此相当或稍小
（二）常用的附加剂 • 附加剂用于调节生理所需的 值和张力。 附加剂用于调节生理所需的pH值和张力。 值和张力
pH调节剂：盐酸、氢氧化钠 pH调节剂：盐酸、 调节剂 等张调节剂：甘油 等张调节剂： 稳定剂：油酸及其钠盐、胆酸、脱氧胆酸及其钠盐 稳定剂：油酸及其钠盐、胆酸、 抗氧剂及还原剂：维生素E 抗氧剂及还原剂：维生素E或抗坏血酸