新型药物载体聚合物胶束在我国研究的现状
聚合物囊泡的制备及作为药物载体的研究进展
＂ ４ ７ ４ ＂
Ｉ ｏ ｎ Ｅ ｘ ｃ ｈ ａ ｎ ｇ ｅ ｎｄ ａ Ａ ｄ ｓ ｏ ｒ ｐ ｔ ｉ ｏ ｎ
２ ０ １ ３年 １ Ｏ月
Ｐ Ｅ Ｇ具有优 良的生物 相容 性并抵制 蛋白吸 附和细胞粘 附的能力 ， 使得含有 Ｐ Ｅ Ｇ 的聚合物囊泡拥有较 长的 循环时间。 自组装法制备聚合物囊泡因过程中不 需要模板的辅助而备受关注 － ８ ］ 。
摘要：近年来 ，国内外对 聚合物 囊泡的应 用研 究十分活跃。聚合物囊泡是 由密 闭双分子层构成 的 、类似脂质体结构的一类 高分子 聚集体 与 小分子聚集体 相比，聚合物囊泡具有 稳定性 高、
通透性可设计、 同时 负载亲水和疏水性药物以及 可进一步功能化修饰等优点 ， 使其在疾病诊 断、 药物 包埋与输送、 微反 应器等生物 医学领域具有广泛的应用 。 本文介绍 了聚合物囊泡的制备方
２ ． ２ 模板 法
德国马普胶体和界面研究所发展 了以无机或者有机胶粒为模板 ，在水中将分别带有正负电荷 的聚 电
Ｋ ｉ ｍ 等［ １ １ ］ 研究 了以葫芦脲为主体分子的 自组装 ，发展了一种合成纳米聚合物 囊泡 的新方法 。因葫芦 脲分子外缘带有 １ ２个烯丙氧基 ，在紫外光照射下 ，可以发生光聚合和硫醇 的 自聚 ，由二维聚集体逐渐形 成囊泡 ， 囊泡尺寸 由反应介质控制。 此方法的特 点是囊泡的形成和聚合反应 同时发生， 是一种原位 组装【 ＿ 。 此外， Ｐ ａ ｒ ｋ等［ ４ 用瓜环 葫芦脲制备 了一种表面易被 功能基团修饰的稳定聚合物囊泡 ， 并以阿霉素为药物模 板研究其释放 。这种囊泡 可作 为弱信号刺激 响应的多功能药物输送载体。
法及作 为药物栽体 的最新研究进展 。 关键词：聚合物囊泡； 自组装； 药物载体
药剂学领域的新型药物递送系统研究进展
药剂学领域的新型药物递送系统研究进展药物的快速有效递送是现代医学领域的重要课题之一，为了提高药物的疗效和降低副作用，研究人员一直在探索新型药物递送系统。
在药剂学领域，新型药物递送系统的研究取得了一系列的突破和进展。
本文将重点介绍目前药剂学领域的新型药物递送系统的研究进展。
一、纳米粒子递送系统纳米粒子递送系统是目前研究得最为广泛的一种新型药物递送系统。
纳米粒子具有较大的比表面积和较小的体积，可以有效地提高药物的溶解度和生物利用度。
此外，纳米粒子还可以通过改变粒子的表面性质，提高药物的稳定性和针对性，实现药物的靶向递送。
当前的研究重点主要集中在改善纳米粒子的稳定性和药物的递送效果。
一种被广泛研究的纳米材料是聚乙二醇（PEG）修饰的纳米粒子。
PEG修饰可以有效地增加纳米粒子的稳定性，并提高药物的递送效果。
此外，研究人员还正在探索新型的纳米材料，如金属有机骨架材料（MOFs）和量子点材料，用于制备纳米粒子递送系统。
二、胶束递送系统胶束递送系统是一种由表面活性剂或聚合物组成的微乳液，可以包裹药物并提高药物的溶解度和稳定性。
胶束的核心部分是水不溶性药物，而外部由生物相容性强的水溶性材料包裹。
胶束递送系统具有尺寸小、表面性质可调和生物相容性好的优点，因此在药物递送领域有着广泛的应用。
研究人员目前主要关注胶束的稳定性和递送效果的提高。
为了提高胶束的稳定性，研究人员通过控制胶束粒径、表面张力和表面修饰等方法进行改进。
另外，为了提高药物的递送效果，研究人员通过改变胶束的表面性质和内部结构，实现药物的靶向递送和控释。
三、脂质体递送系统脂质体是一种由磷脂层组成的球形结构，内部可以包裹水溶性、脂溶性药物。
脂质体递送系统具有良好的生物相容性、可控释性和较高的药物包封率，因此在药物递送方面有着广泛的应用。
当前的研究重点主要集中在通过改变脂质体的结构和表面性质来提高药物的递送效果。
一种被广泛研究的方法是脂质体的表面修饰。
通过修饰脂质体的表面，可以实现药物的靶向递送和控释。
两亲性聚合物
两亲性纳米胶束载药系统的研究进展摘要本文综述了由两亲性共聚物制备纳米胶束用于载药系统的研究进展，并进一步介绍这些载药系统的优点及应用。
关键词两亲性共聚物纳米胶束前言两亲性共聚物是同时含有亲油性与亲水性高分子链段的大分子物质只有独特的溶液性质，聚集特性，表面活性，生物相容性，溶液选择性等。
两亲性高分子在选择性溶剂中发生微相分离,可以形成具有疏溶剂核与溶剂化壳的自组装结构——聚合物纳米胶束[1]是研究得较多的一种非常重要的药物载主要用于对疏水难溶药物的增溶作用。
在肿瘤的治疗上目前采用的主要是化疗，即利用化学药物杀、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞的分化，但是化疗治疗肿瘤在杀伤肿瘤细胞的同时，也将正常细胞和免疫(抵抗)细胞一同杀灭，化疗依然无法根治肿瘤且药物利用度不高。
肿瘤耐药的机制错综复杂经典的产生耐药的原因是抗肿瘤药物在进入肿瘤组织后无法到达靶细胞内的分子靶点或者无法达到有效的胞内浓度。
而与传统剂型相比，纳米载药体系的优点是粒径10—100nm，能在血液中长时间循环并保持稳定；在靶位表现更好的生物膜穿透性能；可保护核苷酸，防止被核酸酶降解。
具有缓释、控释与靶向给药的特点，提高了生物利用度；降低了毒副作用；增加了药物稳定性；丰富了药物的剂型选择，减少了用药量等在纳米铁微粒表面包覆一层聚合物后，可以固定蛋白质或酶，以控制生物反应。
很多纳米颗粒在体内的吸收和分布具有一定的规律。
如肿瘤血管对纳米颗粒有较高的通透性，因此可用纳米载体携带药物靶向作用于肿瘤组织。
另外，还可以利用纳米载体的一些特异的物理性质向靶位点转运药物。
通过连接特异性抗体和配体介导载体由细胞内吞途径被摄取或通过干扰技术从基因水平减少外排蛋白表达纳米载体能够克服外排蛋白而使更高浓度的药物在胞内蓄积。
另外随着新型刺激响应性材料的出现药物在肿瘤细胞内的释放时间和释放位置可通过采用不同种类和比例的聚合物进行调节也开发出了可同时包载多种药物的纳米载体使药物同时达到肿瘤部位可控制药物释放的纳米载体已成为现实。
刺激响应性聚合物载药纳米胶束研究进展
刺激响应性聚合物载药纳米胶束研究进展宋一凡;柴云;张普玉【摘要】刺激响应性聚合物纳米胶束是目前药物控制释放体系的研究热点之一,其原理是将疏水性药物以物理或化学方法包覆在具有核/壳结构的纳米微球中,通过环境刺激响应控制药物的包覆与释放,可增加疏水性药物溶解度、提高药物利用率、降低药物毒副作用,具有显著的研究价值和应用前景.本文中我们主要介绍了不同类型刺激响应性聚合物纳米胶束在药物控制释放体系的研究进展.【期刊名称】《化学研究》【年(卷),期】2016(027)005【总页数】5页(P655-659)【关键词】刺激响应性;纳米胶束;研究进展【作者】宋一凡;柴云;张普玉【作者单位】河南大学化学化工学院,精细化学与工程研究所,河南开封475004;河南大学化学化工学院,精细化学与工程研究所,河南开封475004;河南大学化学化工学院,精细化学与工程研究所,河南开封475004【正文语种】中文【中图分类】O631.1聚合物纳米胶束[1]是由两亲嵌段共聚物在选择性溶液中自组装形成的，具有核/壳结构的纳米微球. 两亲嵌段共聚物分子结构中同时含有亲水性和疏水性高分子基团或链段，在选择性溶剂中，与溶剂有较强亲和作用的链段会暴露在溶剂环境中，而与溶剂亲和作用较差的链段则被包裹在纳米微球的内部，自组装成微相分离的核/壳纳米微球结构，即为聚合物纳米胶束.刺激响应性聚合物，又称智能高分子[2]，指的是外界环境发生微小变化(刺激)时，聚合物自身感知刺激，作出响应，产生相应的结构形态、物理性质、化学性质等变化甚至突变的一类聚合物. 目前，常见的外界刺激有温度、pH、氧化还原性、离子强度、磁、光、电、生物酶等. 功能化的两亲嵌段共聚物对于刺激具有高响应性，可选择性嵌入某种特定的功能性基团，制备具有刺激响应性的聚合物纳米胶束，在实际应用中给予了按需设计具有特定响应性聚合物的可能性.相比于传统药物的水溶性差、高毒副作用、吸收率低等缺点，刺激响应性双亲嵌段共聚物可通过物理包埋、化学结合和聚离子复合等，在自组装过程中将疏水性药物包覆或键合在聚合物中，形成载药纳米胶束，弥补传统药物的不足；再通过修饰，接上具有生物识别能力的基团，可实现药物的靶向控制释放. 将刺激响应性聚合物纳米胶束应用于药物控制释放体系已成为药物控制释放领域的重要研究方向[3]. 本文综述了近年来不同类型单一刺激响应性聚合物纳米胶束和多重刺激响应性纳米胶束在药物控制释放体系的新进展.1.1 温敏性聚合物纳米胶束温敏性是刺激响应性聚合物纳米胶束最受关注的一种刺激响应性，广泛应用于药物控制释放体系的研究. 纳米胶束的温敏性由聚合物分子中含有的至少一种亲/疏水性能随温度发生变化的链段调控，聚合物分子在该温度附近发生微相分离，自组装成胶束. 这个临界温度称作临界溶解温度(Critical Solution Temperature, CST)，包括最高临界溶解温度(Upper Critical Solution Temperature, UCST)和最低临界溶解温度(Lower Critical Solution Temperature, LCST). 机体生理温度为37 ℃左右，肿瘤组织温度大约为40～42 ℃，故CST接近这一温度范围的温敏性聚合物纳米胶束有望应用于负载抗肿瘤药物的临床医学研究. 最常见的温敏性单体为聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)，其LCST在32 ℃左右；此外，聚丙烯酰胺类、聚酯类、聚醚类及兼备两种或两种以上该类官能团的双亲嵌段聚合物[4]均可能对外界环境的温度变化具有响应性.RWEI等[5]用叔丁基丙烯酰胺(NTBA)作为第二单体，以四甲基哌啶氧化物(TEMPO)作为稳定的氮氧自由基，与NIPAAm发生氮氧自由基活性聚合(NMRP)反应，合成双亲嵌段共聚物 PNIPAAm-b-PNTBA，当PNIPAAm和PNTBA物质的量之比为9:1，聚合物胶束溶液质量分数为5%时，其LCST为37.4 ℃，十分接近生理温度. LUO等[6]以聚丙烯酸酯-聚乙二醇-聚丙烯酸酯双亲三嵌段共聚物(PA-b-PEG-b-PA)为主链，PNIPAAm为侧链，合成粒径在45～100 nm的梳形聚合物胶束PNIPAAm-g-(PA-b-PEG-b-PA)-g-PNIPAAm，LCST约34～38 ℃，细胞毒性测试表明，胶束在药物控制释放材料应用中具有潜在研究价值.DING等[7]用点击化学反应，将亲水性温度响应侧链2-(2-甲氧基乙氧基)甲基丙烯酸乙酯(MEO2MA)或MEO3MA接枝于聚谷氨酸(PLG)主链上，合成梳型聚合物PLG-g-PMEOiMA. 在37 ℃模拟晚期内体和肿瘤细胞外围环境(pH为5.3和6.8)体外药物负载和刺激响应释放的实验中，PLG40-g-P(MEO2MA7-co-MEO3MA18)(P4)的最大累计释放率最高，分别约为70%和75%. 细胞增殖抑制研究表明，P4的半大抑制浓度(IC50)为3.80 mg·L-1.聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)是典型的聚醚类温敏性材料. 普朗尼克(Pluronic)是由PEO和PPO组成的非离子型三嵌段共聚物，PEO和PPO链段比不同，共聚物表现出的温度响应性也随之改变. LEE等[8]将PF127与聚乙烯亚胺(PEI)键合，得双嵌段共聚物(FPEI)，再与质粒DNA通过琼脂糖凝胶阻滞形成温敏性FPEI-DNA壳交联复合胶束，可用于靶向共传递药物和基因. 羟丙基纤维素(HPC)在水溶液中的LCST为41～45 ℃，引入疏水的胆固醇(Chol)可以提高HPC-Chol与其他分子的缔合能力. BAGHERI等[9]合成了羟丙基纤维素基聚合物(HPC-PEG-Chol)，再用能够维持细胞生长的靶向制剂生物素(biotin)与之缔合，合成HPC-PEG-Chol-biotin，其LCST临近肿瘤细胞的温度(40 ℃)，有望用于抗癌药物靶向传递.1.2 pH响应性聚合物纳米胶束类似于温敏性聚合物纳米胶束对于温度变化的敏感性，研究者们发现当机体内存在快速生长的肿瘤细胞时，营养成分和氧气供应不足，导致机体内局部糖类代谢异常，肿瘤部位酸性代谢物增多，pH值略低于正常组织(7.4左右)，约为6.5～7.2. 研究人员根据pH的这一变化，研究出了pH响应性聚合物纳米胶束，并将其应用于抗肿瘤药物负载体系的体内外实验探究. pH响应性聚合物中一般含有大量易水解或可离子化的酸性或碱性基团(如-OH、-CONH、-COOH 等)，这些基团会随环境pH 的变化而发生电离，导致胶束内外离子浓度发生改变，基团解离的同时大分子链段间的氢键被破坏，引起胶束溶胀，显示出 pH 敏感性.CHEN等[10]用一锅法合成负载两种抗肿瘤药物的pH响应性聚合物纳米胶束. 右旋糖苷为亲水链段，甲氨蝶呤-3-氨基苯酚硼酸(MTX-PBA)为疏水链段，多柔比星(DOX)为第二种负载药物，在磷酸缓冲溶液(PBS)中形成以包覆的DOX为核的载药胶束，当环境变为酸性时，MTX-PBA的硼酸酯键断裂，MTX和负载的DOX都被释放出来.XU等[11]制备了一种双重pH响应N-2-羟丙基-甲基丙烯酰胺(HPMA)聚合物胶束，聚合物胶束中含有的安息香-亚胺键可使胶束交联，提高循环稳定性，当载药胶束运送至肿瘤组织附近，微酸的pH(6.5)环境使安息香-亚胺键断裂，包覆的阿西替尼(AXI)释放，此为第一重pH响应性，将DOX通过腙键接于HPMA上，细胞内吞作用使胶束进入细胞溶酶体环境后，pH约为5.0，腙键水解，DOX释放为第二重pH响应性，双重pH响应有效较好的抗肿瘤血管生成作用，肿瘤生长抑制率达88%.DENG等[12]将二甲基马来酸酐引入PEG-b-PCL胶束，生成对酸不稳定的β-羧基酰胺基团，作为侧链，调控聚合物胶束的pH响应性. 中性环境中，β-羧基酰胺基团带负电，吸引带正电荷的DOX包覆于胶束中，进入酸性环境后，基团水解，胶束带负电，电荷反转使DOX被释放. 此外，组氨酸[13]、聚甲基丙烯酸N,N-二甲氨基乙酯(PDMAEMA)[14]等都是常用于制备pH响应性聚合物纳米胶束的原料. 1.3 光敏性聚合物纳米胶束与传统的环境响应性相比，光敏性是一种以光作为外加刺激，控制聚合物胶束对药物的负载和智能控释的一类新型智能响应，光作为一种清洁的、非侵入式的、无需改变内部条件的一种外界刺激，毒副作用小，而且可以通过对波长和强度的调整，精确地控制作用时间、位置和剂量，达到其对药物的控制释放. 通过某些功能基团(如偶氮苯类、螺吡喃类等)的光化学反应或光物理反应，人们开发出了一系列光敏性聚合物纳米胶束.偶氮苯类在紫外光或可见光的照射下，会发生由稳定非极性反式结构向极性强的顺式同分异构体转变. 当在胶束中引入较多偶氮苯基团时，累积的构型变化会使自组装的胶束发生剧烈的形貌变化. PEARSON等[15]将偶氮苯基团作为疏水性内核，半乳糖做亲水性壳，制备了一系列对紫外光敏感的聚合物纳米载药胶束，负载模型药物尼罗红的胶束在人的黑素瘤A375细胞中具有高的细胞摄入量，细胞毒性小，有望用于治疗黑素瘤的载药体系.NIU等[16]通过铜催化的叠氮炔环加成反应将螺吡喃发色团键合在聚乙二醇修饰的聚果酸上作为侧链，制备双亲嵌段共聚物mPEG-b-poly(Tyr)-SP，该聚合物在紫外光照射下可负载香豆素102自组装成球状载药胶束，在可见光照下释放药物，并可在光控下反复自组装.此外，KIM等[17]合成了一种二氢卟吩e6连接的响应性活性氧类聚乙二醇-b-聚硫化丙烯(PPS-PEG-Ce6)双亲嵌段聚合物纳米胶束，可负载DOX，光照下，光敏感剂和二氢卟吩e6反应生成活性氧和自由基，加速DOX的释放，黑暗中构型恢复.1.4 氧化还原响应性聚合物纳米胶束双硫键是氧化还原刺激中最常用的官能团，在正常的机体环境中，双硫键稳定存在，当与还原剂如谷胱甘肽(GSH)或二硫苏糖醇(DTT)反应后可生成硫醇，更有趣的是，机体细胞内的GSH浓度比细胞外高出200倍，而这一差异使得细胞内的GSH具有还原性，而细胞外的则不具备这一性能.ZHANG等[18]应用双硫键的这一性能，将其引入双亲嵌段共聚物聚乙二醇-b-聚(2,2-二甲基三亚甲基碳酸酯-2,2-苄基叠氮三亚甲基碳酸酯)(mPEG-b-P(DTC-ADTC))，制得一种核交联的还原响应性聚合物纳米胶束，核交联提高了载药胶束的稳定性，双硫键的存在使胶束在还原剂的存在下快速释放所负载药物.YANG等[19]同样以双硫键为氧化还原刺激响应性官能团，通过氢键和双硫键合成聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸三嵌段聚合物，胶束在控释药物的过程中同样显示了氧化还原响应性. ZHANG等[20]用双硫键连接抗癌药物紫杉醇(DTX)，同样制备了氧化还原响应性聚合物纳米载药胶束聚乙二醇-聚己内酯-SS-紫杉醇(mPEG-PCL-SS-DTX).1.5 其他响应性聚合物纳米胶束除了上述常见的各种响应性，磁性、葡萄糖响应性和离子响应性等其他多种刺激响应也都有相关研究.AO等[21]通过超声破碎和微乳液法将顺磁性的氧化铁颗粒和DOX 负载于一种肝素-叶酸胶束上，制备出具有磁性的高药物负载量的靶向胶束. LI等[22]合成了用于负载胰岛素和葡萄糖氧化酶的的葡萄糖响应性聚合物纳米胶束，当微环境中葡萄糖含量发生变化时，葡萄糖氧化酶催化葡萄糖降解，释放胰岛素. CAI等[23]以聚二甲氨基甲基丙烯酸乙酯为阳离子聚电解质，海藻酸为阴离子聚电解质，制备了一种可负载DOX的离子响应性聚合物胶束，当 [COOH]:[NR2]在6:4到4:6之间时，可形成胶束，随着溶液中NaCl浓度的增大，DOX释放率也增快.单一的刺激响应性可以在一定程度上控制聚合物纳米胶束所负载药物的控制释放，但是，其响应性受到外部条件的限制，故而研究人员逐渐开始研究具有多重刺激响应性的聚合物纳米胶束，用不同的刺激分别或同时控制胶束的自组装及药物的控制释放，来更精确调节药物控释，获得多重耐药性能，以达到更好的治疗效果. YANG等[24]通过RAFT合成甲基丙烯酸二乙氨基乙酯-b-异丙基丙烯酰胺嵌段共聚物(P(DEAEMa-b-NIPAAm)s)，再用炔丙胺修饰端基，再通过点击化学将β-环糊精(β-CD)与端基连接，制得CD-PDEA-b-PNIPAAm-b-PDEA-CD，PNIPAAm 具有温度响应性，PDEA具有pH响应性，β-CD具有载药空腔，调节温度和pH可以得到具有不同响应效果的药物载体. 此外，其功能型端基还有望进一步组装和修饰，制得其他复合功能型衍生产物.LEE等[25]合成光致降解的聚异丙基丙烯酰胺-邻硝基苄羟基-聚(4-甲基-己内酯)(PNIPAAm20-ONB-PMCL49)，LCST为39.3 ℃，十分接近生理温度，改变光照可调控负载药物的胶束释药过程. ZHANG等[26]制备了兼具葡萄糖响应性和温度响应性的聚乙二醇接枝的聚苯硼酸(P(PBA)-g-P(PEG))纳米胶束. WANG等[27]成功地将pH响应性和光响应性应用于一种聚二异丙醇胺甲基丙烯酸乙酯胶束，用于负载DOX，调节pH和用近红外光刺激均可释放DOX.ZOU等[28]以ε-己内酯(CL)、甲基丙烯酸二甲胺乙酯(DMAEMA)为单体，先后以开环聚合(ROP)和ATRP合成PCL-SS-PDMAEMA，再与油酸修饰的Fe3O4纳米粒子在水溶液中混合自组装，得PCL-SS-PDMAEMA/Fe3O4磁性复合胶束，该胶束具备温度、氧化还原和磁性多重响应性，负载多柔比星(DOX)的胶束的释药性可通过调节交变磁场(AMF)或改变二硫苏糖醇(DTT)溶液浓度实现.刺激响应性聚合物纳米胶束作为药物控制释放体系的重要研究方向，受到研究者的广泛关注，聚合物纳米胶束体系从无刺激响应性，到单一刺激响应性，再到多重刺激响应性，从单一的核/壳结构到壳交联或核交联，智能控释载药体系的研究发展迅速，药物的毒副作用在一定程度上有所减少，智能胶束的稳定性、药物控释能力和药物利用率都有了较大提升，但对于聚合物胶束空间结构的精确控制，及载药胶束在机体内控释效果及机体排异性等临床医学研究仍需进一步开展.【相关文献】[1] 肖亚男, 张娜. 聚合物纳米胶束作为新型纳米载体在肿瘤诊断和治疗中的应用[J]. 中国新药杂志, 2014, 23(22): 2631-2670.[2] 李永勇, 董海青, 王康, 等. 刺激响应型生物医用聚合物纳米粒子研究进展[J]. 中国科学:化学, 2010, 40(3): 197-209.[3] MURA S, NICOLAS J, COUVREUR P. Stimuli-responsive nanocarriers for drug delivery [J]. Nat Mater, 2013, 12(11): 991-1003.[4] ROY D, BROOKS W L, SUMERLI B S. New directions in thermoresponsive polymers [J]. Chem Soc Rev, 2013, 42(1): 7214-7243.[5] RWEI S P, CHUANG Y Y, WAY T F, et al. 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聚合物胶束-20080925
EPR效应(enhanced permeability and retention effect) 增强的渗透性和滞留效应，使高分子载体系统具有一定的被动靶向性. EPR效应是借助于实体瘤部位血管内皮渗透性的增强，以及缺乏足够的 淋巴管，导致药物无法被重新吸收入循环系统，使得药物滞留于肿瘤 部位，从而提高药物在靶部位的浓度，增强对肿瘤细胞的杀伤作用， 同时大大降低对正常组织的毒副作用。
聚合物胶束与其他药物载体的区别
与脂质体或微粒相比更小的粒径，只有胶 束内部疏水区而缺少胶束内部含水区，外 表面链段的保护作用。
聚合物胶束形成的热力学过程与小分子 表面活性剂胶束相同，自组装形成胶束 的主要策动力是系统自由能的降低，疏 水链段形成内核，从而脱离与水性环境 的接触，亲水链段形成表面与水接触。
图1.常用的形成疏水内核区段的化学结构：聚酯，聚氨基酸。
形成胶束所用的嵌段共聚物的合成方法有：阴 离子聚合，开环聚合。 改变聚合物胶束的生理特性可以通过改变不同 性质嵌段的分子大小和它们在共聚物中所占比 例来控制。 在接枝共聚物中，由大量的疏水链连接在亲水 的主链上。
micelle morphology
聚离子复合物胶束(polyion complex micelles,PIC)药物分子与疏水嵌段携带相反电 性，通过静电作用相连。
包载和转运各种荷电的小分子药物、多肽和ＤＮＡ等
聚合物胶束递送系统
水难溶药物的增溶剂
现有的增溶剂： 聚氧乙稀蓖麻油（Cremophor® EL）：紫杉醇和环胞素A的 增溶剂，过敏反应，高脂血症，神经毒性，P糖蛋白的逆转。 吐温80、去氧胆酸钠：用来增溶胺碘酮和两性霉素B，溶血。
C Zhang et al, Biomaterials 2008,29:1233. C Zhang et al, European Journal of Pharmaceutical Sciences 2008, 33: 415 C Zhang et al, Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 2004,39,69. C Zhang et al, Carbohydrate Polymers 2003:54,137.
含咔唑的聚合物胶束的控制药物释放研究
拌 １ ｉ ， ０ｍ ｎ 然后加入 ３ ３ ．４ｇ咔唑 ， 缓慢滴加 ２一氯乙醇
２ ０ｇ 在室温下搅拌过夜 。反应混合物倾入 水 中， ． ， 得到 白色固体 ， 滤洗 涤 ， 过 干燥 。得到 ３ ２ ｇ棉花 状 白色 固 ． 体， 产率 ７ ％ ｏＨ Ｎ （ Ｄ １） ６＝４ １ （ ， Ｈ） ４ ６ Ｉ ＭＲ Ｃ Ｃ３ ： ．１ｔ２ ， ．
纳米 聚合 物胶 束 ， 聚合 物胶束具有近 似球状 的外形 ， 径为 ３ ～ ６ ｍ， 直 ０ ０ｎ 并且具 有较低 的
Ｃ ＭＣ值 ：２９ｍｇＬ １ ． ／ 。该 聚合 物胶 束 对 抗 癌 药 物 甲 蝶 呤 具 有 较 高 的 包 封 率 ， 且 显 示 出 了 并 显 著 的 温度 控 制 药 物 释 放 行 为 。 关键词 ： 唑 咔
（Ｌ ） 。 ＰＡ 等、 光二 级 发
丙烯酰氯 的 Ｔ ＨＦ溶液 １ Ｌ ０ｍ 。反应液在 室温下 搅拌过
夜 。旋转蒸 发除去溶剂 ， 残余 物用 含有 ２ ０ｇ碳酸钠 的 ． 水溶液洗 涤 ， 滤 ， 过 水洗 ， 干燥 。 ＭＲ（ Ｄ １） Ｈ Ｎ Ｃ Ｃ， ：８ ＝
１ 引 言
荧光
药物控制释放
两 亲荧 光 接枝 共 聚物 （ Ｎ Ｐ Ａ —ｇ— Ｐ ｂＥ 。该 Ｐ ＩＡ ｍ Ｃ ｚ Ａ） 共聚 物是一种有前景 的疏水药 物载体。
２ 实 验 部 分 ２ １ 试 剂 ．
在近十年里 ， 两亲聚合物 由于其在 环境技术 ” 、 生 物技术 以及 生物 医药工 程 等领 域 的广 泛应 用 ， 日 益吸引了人们相当的关 注和研 究兴趣 。通过 疏水 链段 与药物之间的疏水 相互 作用 ， 水 性 的药 物 能够保 留 疏
聚合胶束的5种物理载药
聚合胶束的5种物理载药聚合胶束是一种可行的药物载体，结构简单，能够提高药物的生物利用度和治疗效果。
胶束的负荷量比其他载体高，所以胶束药剂主要用于癌症治疗、传染病防治、细胞毒性药物保护等领域。
根据物理载药方式的不同，聚合胶束的载药可分为以下五种类型。
1. 物价吸附载药物价吸附是将药物通过物理作用吸附在聚合物胶束表面的过程。
在这种载药方式下，药物不会进入胶束内部，而是均匀分布在聚合胶束的表面。
这种载药方式特点是载药效率较低，但对于一些需求较低的药物可行，因为药物的生物利用率会提高。
2. 交联载药聚合物在交联的时候会形成空心结构，称为胶束内部。
药物在交联的时候进入胶束内部，由于胶束内部是水系环境，药物通常比较稳定。
这种载药方式下，药物负荷量高，可以满足高等生物体内的药物需要。
3. 包封载药包封载药是将药物通过物理屏障封装在聚合胶束中。
这种载药方式能够有效保护药物在外界环境下的稳定性，同时也能够有效避免药物自我解离。
包封载药优点是药物的生物利用率高，且能提高药物在特殊环境中的适应性。
4. 磁性载药磁性载药是将药物通过磁性纳米粒子负载在聚合胶束中。
这种载药方式下，药物负荷量高，能够有效提高药物在细菌、癌细胞等目标组织中的浓度。
而且，由于磁性的特殊性，磁性载药可适用于通过定位操纵药物释放的治疗方法。
5. 生物响应性载药生物响应性载药是将药物通过聚合胶束的生物响应性作用负载在聚合胶束中。
聚合胶束在特定条件下开裂，释放药物。
生物响应性载药的优点是在特定治疗环境下容易控制药物的释放量，提高治疗效果。
综上所述，聚合胶束的载药方式多样，可以根据不同的药物需求采取相应的载药方法。
随着科技的不断发展，聚合胶束作为一种新型药物载体，必将为药物输送领域带来新的变革。
纳米中药(1)
植物药
有效成分 有效成分由于是单一物质，在纳米制剂的制备、控制、药理及
毒理等方面的研究相对简单。有效成分的内用纳米制剂如抗肿瘤药 物多具有一定的毒性，要求其制剂具有缓释、靶向特性以及延长其 在体内停留的时间因此常制备成纳米脂质体、聚合物纳米粒、微乳 等；外用纳米制剂常采用具有高扩散性和皮肤渗透性的微乳载药系 统。难溶性药物采用纳米结晶技术制备纳米混悬液，增加药物饱和 溶解度和溶出速率，提高吸收和靶向性，适合大剂量的难溶性药物 的口服吸收和注射给药。
纳米中药(1)
中药复方
中药复方是充分体现中医药理论的代表，其疗效经过几千年的 应用已得到充分肯定。中药复方纳米制剂应根据处方中药味的特性 及在处方中的地位综合考虑制备方法。如妇科千金片中的部分药物 纳米化，以增强疗效，提高原药材利用率；大黄复方液体喷雾剂中 处方量药材所得的挥发油较多，影响药物的物理稳定性，因此将挥 发油制成微乳以解决其物理稳定性问题。
改变中药传统的给药途径和剂型：中药的给药途径只要是口服， 纳米技术在中药制剂中的应用，将改变传统的给药方式并极大的丰 富中药的剂型。对植物生理活性成分和有效部位用超音速干燥技术 制成纳米级包裹，可将现有的复方中药改造成纳米级粉体，进一步 加工成针剂、片剂、贴剂等。
纳米中药(1)
改善液体药物的性能，提高其稳定性：挥发油是存在于植物体 内的一类具有挥发性、可随水蒸气蒸馏、与水不相混溶的油状液体， 其易挥发、易氧化、刺激性强、不稳定。若将其制备成纳米脂质体、 微乳、固体脂质纳米粒等后喷雾干燥或冷冻干燥，或者将其包裹于 β-环糊精中，制成一种粉末状的环糊精分子包裹，则可使挥发油液 体药物固体粉末化，便于制成多种剂型，提高疗效
纳米中药(1)
纳米中药有待研究的问题
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新型药物载体聚合物胶束在我国研究的现状 淮南市妇幼保健院 范孝寅 [中文摘要] 聚合物胶束药物载体稳定性好、载药能力强、粒径小，是一类很
有潜力的药物传输系统，它有力地拓展了胶体系统在药物控释、靶向等方面的应用。聚合物胶束的最新研究主要集中在使其功能更加完善方面,即多功能聚合物胶束的研究。本文综述了聚合物胶束的材料、制备方法以及在我国医药领域的一些研究进展。 [关键词] 聚合物胶束；载体；靶向 Current situation of new type of polymer micelle drug carrier research in China Xiaoyin-fan [Abstract] Polymer micelle drug carriers are a class of potential drug delivery
systems, which has good stability, strong drug-loading capacity and small grain size. It has been effectively extended the application of colloidal system in areas of drug-controlled release, targeting and other areas. The latest research in Polymer micelles is mainly concentrated in the improvisation of their functions. That is multi-functional polymer micelles research. This paper summarized materials of polymer micelle, preparation methods, as well as medicine progress in the field of research in China. [Key words] Polymer micelle；carriers；targeting
3453 1 聚合物胶束 聚合物胶束系指两亲性聚合物在水介质中能够自组装成具有核-壳结构的纳米胶束，具有热力学和动力学稳定、可脱水贮存及自然水合等突出特点，且在体内具有长循环特征，能够将药物靶向到肿瘤等组织，增强细胞膜渗透。 目前，对于聚合物胶束作为药物载体的研究主要集中在两类药物的递送上，第1类是高效、高毒、难溶的药物，主要包括抗癌药物，如紫杉醇[1]、多柔比星[2]。第2类是生理环境下不稳定且细胞摄取率低的药物，主要为基因药物，如DNA[3]
等。 现在国内基本都处于体外临床研究阶段，如动物实验、体外模拟实验等。国内主要研究单位有中国药科大学药学院、复旦大学药学院、中国科学院上海有机化学研究所、沈阳药科大学药学院、北京大学药学院药剂学系、安徽大学生命科学学院等。如中国药科大学药剂学教研室主要研究了以透析法或溶剂蒸发-固体熔融分散法制备的紫杉醇壳聚糖聚合物胶束的增溶性、安全性[4]、制备方法[1,5]、药代动力学[6]等。初步认为PTX(紫杉醇)-OCC(N-辛基-O,N-羧甲基壳聚糖)是安全可靠的静脉注射用纳米制剂；聚乳酸-聚乙二醇单甲醚(PLA-mPEG)聚合物胶束能显著提高多西紫杉醇在水中的溶解度；可有效降低PTX对器官的毒副作用；血液中药物浓度低，降低了血液毒性。 2 两亲性聚合物胶束形成机理
与小分子表面活性剂的自组装原理相似，两亲性嵌段共聚物的亲水、疏水嵌段的溶解性存在极大差异，在水性环境中能自组装形成亚观范围的聚合物胶束。这种胶束具有相对较窄的粒径分布及独特的核-壳结构，在水性环境中其疏水基团凝聚形成内核并被亲水性链段构成的栅栏所包围。 3 聚合物胶束的特点 ①增容空间大。 聚合物胶束具有较低的临界胶束浓度，较大的增容空间。 霍美蓉等[4]以透析法制备紫杉醇(PTX)-OCC载药聚合物胶束。结果表明，OCC对PTX有良好的增溶效果，疏水烷基链取代度在3719%～5816%，随着疏水
3454 烷基链取代度的增加，增溶能力呈上升趋势，当疏水烷基链取代度为5816%时，对PTX的载药量高达3414%，包封率高达8913%，远远高于国内外报道的最高水平(约20% )。 ②结构稳定。 钱晓倩[7]等制备的聚乙二醇单胆固醇酯(MePEG-chol)中的胆固醇嵌入到聚乙二醇单硬脂酸酯(MePEG-st)的疏水脂肪层，构成了胶束中疏水的复合内核，从而提高了复合胶束的稳定性。在MePEG-st的水溶液中加入MePEG-chol可以显著地降低MePEG-st溶液的临界胶束浓度(CMC)。当MePEG-chol和MePEG-st以0.2摩尔比混合时，形成的复合胶束体系的CMC最小，表明胶束体系最稳定。 ③多种制备方法。 依据聚合物疏水链段的不同性质，可以通过化学、物理以及静电作用等方法包裹药物。 黄晓炜等[8]以甲氨喋呤(MTX)为模型药物，以全亲水接枝共聚物PPEGMEA-g-PMAA为载体，通过物理包埋和化学键合法制备了MTX聚合物胶束药物载体，结果发现它们的药物释放过程与pH值和载药方式有关，可满足不同的可控药物释放要求。 ④载体选择多样。 聚合物由于胶束核壳结构的多样性，可以自由选择适宜的载体。 霍美蓉等[1]采用透析法分别制备紫杉醇阳离子(PTX-CCM)和阴离子(PTX-ACM)壳聚糖聚合物胶束。张永等[6]合成了mPEG-PDLLA40/60的新型聚合
物，并以它为载体制备了紫杉醇聚合物胶束。王永中等[9]以Pluronic P105为载体，采用固体分散-水化法制备PTX聚合物胶束，并以星点设计-效应面优化法进行处方优化。 ⑤便于机体代谢。 通过独立的聚合物单元进行分子间络合，在一定条件下可重新解离为独立的聚合物链，目前研究中采用的聚合物大多具有生物相容性和(或)生物降解性，便于从机体内排除。 陈树森等[10]研究了聚(辛二酸-四甘醇酯)(PTEGSub)的微相分离，结果发现聚合物在成膜过程中由于溶剂的挥发聚合物与基底的相互作用而产生了球状相分
3455 离形态。 ⑥长效性。 对聚合物胶束的粒径和表面特征的设计可有助于避免网状内皮系统(RES)的识别，延长体循环时间。 杨卓理等[11]发现聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物胶束可作为疏水性药物的纳米级长循环载体,具有很好的应用前景。 徐建平等[12]发现一种以胆固醇为疏水段、以仿细胞膜磷酸胆碱基聚合物为亲水段的两亲性分子CMPC可自发组装形成高生物相容性的细胞膜仿生胶束，能对疏水性药物进行有效的包埋与释放，载药纳米粒子能进入肿瘤细胞内部，达到与自由抗癌药物相当的药效，为新型纳米药物传递体系的研究提供了新的选择。 ⑦靶向性。 可偶联靶向配体，实现药物定位传递。 霍美蓉等[1]研究了紫杉醇壳聚糖聚合物胶束在小鼠体内组织分布的影响，结果发现其在心脏和肾脏的分布皆极低，从而降低PTX对这些器官的毒副作用，对肝、脾和肺部疾病的临床治疗有着重要意义。 4 聚合物胶束常用材料 两亲性嵌段共聚物由亲水段同疏水段合成而得。构成两性嵌段共聚物亲水区的主要材料是聚乙二醇(Polyethylene glycols PEG)[11,13]或聚氧乙烯(Polyethylene oxide PEO)[14]或聚维酮(PVP)，近年亦有用天然材料壳聚糖者[1,2,4,15]。聚乙二醇
(PEG)是具有生物相容性的非离子水溶性聚合物，对人体具有较低的毒性，是目前最广泛用来作为聚合物胶束亲水链段的聚合物。PEG是一种无毒、亲水、非免疫原性的聚合物，常用作各种微粒体的立体保护剂，能有效地避免与免疫球蛋白作用，阻碍载体与吞噬细胞粘合，延长载体的体内循环时间。 在药物载体领域里，通常选择聚酯(己内酯、丙交酯)、聚氨基酸[16](γ-苄基-L-
谷氨酸、聚L-赖氨酸)、聚氧丙烯(PPO)[14]、聚丙烯、聚苯乙烯、聚乳酸(PLA)[11,13]、精胺、或短链磷脂等来作为聚合物胶束的疏水链段。 聚合物胶束的粒径、载药空间等性质可以通过调节亲水和疏水链段的分子量大小来实现。两亲性共聚物的亲水和疏水链段可以通过无规、嵌段和接枝三种方式排列，在临界胶束浓度(CMC)之上形成聚合物胶束。从药理学角度出发，两嵌
3456 段和三嵌段共聚物形成的聚合物胶束作为药物载体得到了更广泛的应用。 5 聚合物胶束制备方法
两亲性共聚物形成聚合物胶束两亲性共聚物由于亲水链段和疏水链段在水中的溶解度存在差异，因此在水中会自组装形成聚合物胶束。聚合物胶束具有较低的临界胶束浓度、较大的增容空间，结构稳定并且依据聚合物疏水链段的不同性质可以通过化学、物理以及静电作用等方法包裹药物。如果药物是与形成胶束共聚物的疏水部分通过化学键或静电作用连接的，它的载药过程与胶束形成过程同时发生，如果药物通过物理包埋的方法，载药过程依赖于胶束的制备过程。 5．1 化学键合法 药物通过化学键与聚合物胶束的疏水末端键接，在制备胶束的过程中药物就直接包埋在胶束的内部。在外界环境的变化下，键合药物与聚合物的化学键容易发生断裂从而释放药物，从而有效控制药物释放速度。此法需要合适的官能团方能进行反应，应用受到一定限制。 黄晓炜等[8]将全亲水接枝共聚物PPEGMEA-g-PMAA和甲氨喋呤溶于磷酸缓冲溶液，搅拌使样品完全溶解，再加入1-乙基-3-(3-三甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC•HCl)，室温下搅拌反应24h。将溶液转移到透析袋中，置入高纯水中透析，每隔3h更换一次水。1d后，将袋中溶液转移到表面皿中，冷冻干燥得到产品。 5．2 物理包埋法 两亲性共聚物由于亲水链段和疏水链段在水中的溶解度存在差异，因此在水中会自组装形成聚合物胶束。利用胶束疏水内核和难溶药物的疏水相互作用及氢键力，将药物增溶于聚合物胶束，常用的方法有5种。 5．2.1 透析法
系指将嵌段共聚物和药物溶解在与水混溶的有机溶剂(如二甲基甲酰胺)后装入透析袋中用水透析。该法为实验室制备聚合物胶束的经典方法，但不适用于大生产。 霍美蓉等[4]将OCC溶于水，50 ℃搅拌1 h，滴入溶有紫杉醇的乙醇溶液，冰浴下探头超声分散。聚合物胶束溶液置于透析袋水透析8 h，过滤膜，得到PTX-OCC聚合物胶束溶液。
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