靶向聚合物胶束
聚合物胶束作为药物载体及其在肿瘤靶向方面的研究进展
２ ０ １ ３年 ３月 ２ ５ 日第 ３ １卷 第 ２期
Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｐ ｒ ａ ｃ ｔ ｉ ｃ ｅ， Ｖｏ １ ． ３ １，Ｎｏ ２， Ｍａ ｒ ｃ ｈ ２ ５， ２ ０１ ３
聚 合物胶 束 作为 药 物载体 及 其在肿 瘤 靶 向方面 的研 究进 展
目前 ， 对肿瘤 进行 药 物 治疗 的主要 困难 是 抗肿
列 出 的辅 料安 全性评 价 中 ， 新 型 两亲 性 嵌段 共 聚 物 被列为 “ 安全” 级 别 。本 文 着重 综 述 了聚 合 物 胶 束 作 为肿瘤 靶 向药物载体 的研 究进展 。
［ Ａｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ］ Ｓ ｏ ｍ ｅ ｕ ｎ ｉ ｑ ｕ ｅ ｉ ｎ ｈ ｅ ｒ ｅ ｎ ｔ ｐ ｒ ｏ ｐ ｅ ｒ ｔ ｉ ｅ ｓ ｏ ｆ ｐ ｏ ｌ ｙ ｍｅ ｒ ｉ ｃ ｍ ｉ ｃ ｅ ｌ ｌ ｅ ｓ ，ｉ ｎ ｃ ｌ ｕ ｄ ｉ ｎ ｇ ｓ ｍ ａ ｌ ｌ ｐ ａ ｒ ｔ ｉ ｃ ｌ ｅ ｓ ｉ ｚ ｅ ， ｈ ｉ ｇ ｈ ｓ ｔ ａ ｂ ｉ ｌ ｉ ｔ ｙ ， ｌ ｏ ｎ ｇ ｒ ｅ ｓ ｉ ｄ ｅ ｎ ｃ ｅ
靶 向药 物 载 体 的研 究 进 展 。 ［ 关键 词 ］ 聚合 物胶 束 ； 嵌段 共 聚物 ； 肿瘤 靶 向 ； 药 物 载体
［ 中图 分 类 号 ］ Ｒ ９ ７ ９ ． １
［ 文献 标 志 码 ］ Ａ
［ 文章编号］ １ ０ ０ ６— ０ １ １ １ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ２— ０ ０ ８ ６一 Ｏ ５
吴韫 韬 ， 张依 依 （ 上海交通大学 医学院附属新华 医院 ， 上海 ２ ０ ０ ０ ９ ２ ）
聚合物胶束-20080925
EPR效应(enhanced permeability and retention effect) 增强的渗透性和滞留效应，使高分子载体系统具有一定的被动靶向性. EPR效应是借助于实体瘤部位血管内皮渗透性的增强，以及缺乏足够的 淋巴管，导致药物无法被重新吸收入循环系统，使得药物滞留于肿瘤 部位，从而提高药物在靶部位的浓度，增强对肿瘤细胞的杀伤作用， 同时大大降低对正常组织的毒副作用。
聚合物胶束与其他药物载体的区别
与脂质体或微粒相比更小的粒径，只有胶 束内部疏水区而缺少胶束内部含水区，外 表面链段的保护作用。
聚合物胶束形成的热力学过程与小分子 表面活性剂胶束相同，自组装形成胶束 的主要策动力是系统自由能的降低，疏 水链段形成内核，从而脱离与水性环境 的接触，亲水链段形成表面与水接触。
图1.常用的形成疏水内核区段的化学结构：聚酯，聚氨基酸。
形成胶束所用的嵌段共聚物的合成方法有：阴 离子聚合，开环聚合。 改变聚合物胶束的生理特性可以通过改变不同 性质嵌段的分子大小和它们在共聚物中所占比 例来控制。 在接枝共聚物中，由大量的疏水链连接在亲水 的主链上。
micelle morphology
聚离子复合物胶束(polyion complex micelles,PIC)药物分子与疏水嵌段携带相反电 性，通过静电作用相连。
包载和转运各种荷电的小分子药物、多肽和ＤＮＡ等
聚合物胶束递送系统
水难溶药物的增溶剂
现有的增溶剂： 聚氧乙稀蓖麻油（Cremophor® EL）：紫杉醇和环胞素A的 增溶剂，过敏反应，高脂血症，神经毒性，P糖蛋白的逆转。 吐温80、去氧胆酸钠：用来增溶胺碘酮和两性霉素B，溶血。
C Zhang et al, Biomaterials 2008,29:1233. C Zhang et al, European Journal of Pharmaceutical Sciences 2008, 33: 415 C Zhang et al, Colloids and Surfaces B: Biointerfaces 2004,39,69. C Zhang et al, Carbohydrate Polymers 2003:54,137.
抗肿瘤药长春新碱PEG-PE聚合物胶束的
06
抗肿瘤药长春新碱peg-pe聚合物胶束
的临床应用前景与展望
临床应用现状
有效性与安全性
长春新碱peg-pe聚合物 胶束在临床试验中显示 出良好的抗肿瘤效果， 且安全性较高，不良反 应轻微。
适用范围
适用于多种实体瘤的治 疗，如乳腺癌、卵巢癌、 结直肠癌等，尤其对于 复发或难治性肿瘤有较 好的疗效。
解释
实验结果表明，长春新碱peg-pe聚合物胶束对小鼠的肿瘤具 有显著的抑制作用，能够延长小鼠的生存期。这一结果为进 一步研究长春新碱peg-pe聚合物胶束的药理作用机制和临床 应用提供了重要的实验依据。
05
抗肿瘤药长春新碱peg-pe聚合物胶束
的安全性评价
急性毒性实验
总结词
急性毒性实验是评估药物安全性的重要手段，通过观察动物在短时间内接受大剂量药物后的反应，可以初步评估 药物的安全性。
02
抗肿瘤药长春新碱peg-pe聚合物胶束
的制备
材料与试剂
长春新碱（VCR）
作为抗肿瘤药物的有效成分，具有抑 制肿瘤细胞增殖的作用。
PEG-PE聚合物
其他试剂
如溶剂、交联剂、稳定剂等，用于保 证制备过程的顺利进行和产品的稳定 性。
作为药物载体，具有良好的生物相容 性和缓释性能。
制备方法
01
02
抗肿瘤药长春新碱peg-pe 聚合物胶束
• 引言 • 抗肿瘤药长春新碱peg-pe聚合物胶束的
制备 • 抗肿瘤药长春新碱peg-pe聚合物胶束的
表征 • 抗肿瘤药长春新碱peg-pe聚合物胶束的
药效学研究
• 抗肿瘤药长春新碱peg-pe聚合物胶束的 安全性评价
• 抗肿瘤药长春新碱peg-pe聚合物胶束的 临床应用前景与展望
超顺磁性Fe3O4磁性聚合物载药胶束的制备与磁靶向载药体系性能研究
超顺磁性Fe3O4磁性聚合物载药胶束的制备与磁靶向载药体系性能研究一、概述随着医学领域的深入发展，癌症治疗已成为当代医学面临的重大挑战之一。
尽管传统的手术、放疗和化疗等手段在一定程度上能够控制病情，但其对正常细胞的损伤以及药物的非特异性分布等问题仍亟待解决。
探索新型的、具有靶向性的药物传输体系成为了当前的研究热点。
超顺磁性Fe3O4磁性聚合物载药胶束作为一种新型的磁靶向载药体系，因其独特的磁响应性和生物相容性，在肿瘤治疗中显示出巨大的潜力。
超顺磁性Fe3O4纳米粒子，作为一种重要的磁性材料，具有优异的磁响应性能，能够在外部磁场的作用下实现定向移动。
与此其超顺磁性质使得粒子在去除外部磁场后能够迅速失去磁性，从而避免了对生物体的潜在危害。
将Fe3O4纳米粒子与聚合物载药胶束相结合，不仅可以实现药物的靶向输送，还能通过调控聚合物的性质和结构，优化药物在体内的释放行为。
本研究旨在制备具有优良磁靶向性能的超顺磁性Fe3O4磁性聚合物载药胶束，并对其性能进行深入研究。
我们将通过化学合成法制备出粒径均匀、磁性能稳定的Fe3O4纳米粒子。
利用聚合物反应合成不同分子量的嵌段聚合物，并通过适当的方法将Fe3O4纳米粒子与聚合物相结合，形成稳定的磁性聚合物载药胶束。
在此基础上，我们将进一步探讨载药胶束的制备工艺、药物释放行为以及磁靶向性能等关键问题。
通过本研究的开展，我们期望能够为磁靶向载药体系的设计和优化提供新的思路和方法，为癌症等重大疾病的治疗提供更为安全、有效的药物传输手段。
我们也期望通过本研究的成果，推动磁性纳米材料在生物医学领域的广泛应用，为人类的健康事业做出更大的贡献。
1. 介绍药物传输系统的重要性及磁靶向载药体系的研究背景在现代医学领域，药物传输系统的重要性日益凸显。
药物传输系统不仅关乎药物的治疗效果，更直接影响患者的生存质量。
一个高效、精准的药物传输系统能够确保药物准确到达病灶部位，发挥最大的治疗作用，同时减少药物在非病灶部位的分布，从而降低副作用，提高患者的生活质量。
载药聚合物胶束的优势、应用及挑战
载药聚合物胶束的优势、应用及挑战本文以氨基酸衍生物为材料合成的聚合物胶束的形态、类型、粒径、载药量为基础，简单综述了胶束的载药的特点及应用，讨论了肿瘤给药时在血液中不稳定、容易外渗和蓄积、生物利用度低的现象，为胶束的深入研究提供参考依据。
标签：聚合物胶束;载药量;药物释放;肿瘤靶向聚合物胶束是由两亲性聚合物在水溶液中自发形成的一种自组装结构，具有载药范围广、载药量高、体内滞留时间长、稳定性好、毒副作用少、控制药物释放和肿瘤靶向给药等特点，在抗癌药物中具有显著的优势，是一个很有前景的靶向给药和药物控释载体。
1 聚合物胶束简介聚合物胶束分为嵌段聚合物胶束、接枝共聚物胶束、聚电解质胶束和非共价键胶束，可形成球状、圆柱状、螺旋状和层状等不同结构，不同形态形成与胶束的自由能有关。
通常疏水性药物可采用透析法等物理方法进入胶束的疏水内核，也可通过配位作用、化合结合、静电作用等方式进入胶束的内核，形成载药胶束。
这种聚合物载药胶束具有较小的粒径，能够通过EPR效应实现对肿瘤部位的被动靶向作用，而具有主动靶向性及刺激响应高分子胶束可提高药物的生物利用度、降低药物毒副作用。
聚合物膠束自组装受pH影响，如聚天冬氨酸、聚谷氨酸或聚赖氨酸。
2 药物传输药物与共聚物的缔结可通过非共价结合与共价结合两种方式。
非共价结合包括疏水作用、静电作用以及金属离子配位聚合，结合方式不同胶束载药量各异，如含Na胶束、含H胶束、苯二氮卓类胶束、CDDP缔结胶束载药量分别为56.8%、40.6%、1.1%、30%。
诸多研究报道了药物与共聚物通过水解的酰胺/酯键或敏感型键共价结合，如DOX通过酰胺键与PEG-PAsp共聚物缔结，约50%的PAsp 侧羧基偶联DOX [1]。
在正常的生理环境中，载药胶束呈现出最小的药物释放，而pH敏感的药物释放曲线能否达到病灶部位取决于胶束的微观结构。
多种方法可以有效包裹药物到胶束内壳中，但是不同的载药方式意味着被包封的药物可以表现出不同的体内药物动力学。
聚合物胶束在医药领域中的新应用
２２聚合物胶束作为药物／ ． 蛋白质载体
与其它纳米载药系统包括脂质体相 比，胶束有着更 小的 粒径 ，所 以胶束载药系统在对某些靶点治疗 中更具优势。 大 量事 实证 明 了Ｐ Ｇｐ ｌ ｅ ｈ ｌ ｎ ｌｃ ｌ 聚 乙二 Ｅ （ｏ ｙ ｔ ｙ ｅ ｅ ｇ ｙ ｏ ， 醇） 饰 的长 循环脂质 体可 以使所载 药物／ 白质在肿 瘤部 修 蛋 位蓄积 。但 也有 文献 ［］ 导了粒径１ ０ｍ Ｅ 修饰脂质体 ３报 ０ ｎ 的Ｐ Ｇ 治疗 鼠科路 易 斯肺 癌 并未 出现 明显 的 蓄积 作 用 。而文 献 ［］ 导 了 包 合 Ｓ Ｉ 胶 束 载 药 系 统 （ｏｂ ａ ｔ ｙ ｉ ４报 Ｔ的 ｓｙ ｅ ｎ ｒ ｓ ｎ ｉｈ ｂ ｔｒ ｎ ｉ ｉｏ ：大 豆胰 蛋 白酶 抑止 剂） 疗 鼠科路 易斯肺 癌 ， 治 在皮下的蓄积程度优 于包合Ｓ Ｉ Ｔ 的脂质体 。 将 ＳＩ Ｔ 以疏 水基 团Ｎ 戊二基 一 Ｅ 饰 ，分别制备 成脂质 一 Ｐ修 体和胶束 。以未修饰 的Ｓ Ｉ Ｔ 质体和Ｓ Ｉ Ｔ 、Ｓ Ｉ￣ Ｊ Ｉ Ｔ 胶束做动物实
聚合物胶束的基本概念
药物新剂型－聚合物胶束制剂
Polymeric Micelles
聚合物胶束的基本概念
Contents
聚合物胶束的基本概念
聚合物胶束的基本概念
聚合物胶束与其他药物载体的区别
• 与脂质体或微粒相比更小的粒径，只有胶 束内部疏水区而缺少胶束内部含水区，外 表面链段的保护作用。
聚合物胶束的基本概念
• 聚合物胶束形成的热力学过程与小分子 表面活性剂胶束相同，自组装形成胶束 的主要策动力是系统自由能的降低，疏 水链段形成内核，从而脱离与水性环境 的接触，亲水链段形成表面与水接触。
接枝聚合物胶束
基于天然聚合物的两亲性改性 壳聚糖 环糊精 葡聚糖 纤维素
聚合物胶束的基本概念
壳聚糖紫杉醇胶束
N H (C H 2)7C H 3 O
OH
O
C H 2O S O 3H
n
➢ 生物相容和生物降解。 ➢ 紫杉醇溶解度增加2000多倍。 ➢ 高载药量(接近50%) ➢ 克服了原临床紫杉醇制剂过敏局限。
聚合物胶束的基本概念
图1.常用的形成疏水聚内合核物区胶束段的的基化本概学念结构：聚酯，聚氨基酸。
图1.常用的形成疏聚合水物内胶束核的区基段本概的念化学结构：聚酯，聚氨基酸。
• 形成胶束所用的嵌段共聚物的合成方法有：阴 离子聚合，开环聚合。
• 改变聚合物胶束的生理特性可以通过改变不同 性质嵌段的分子大小和它们在共聚物中所占比 例来控制。
ZL 03112981.1
C Zhang et al, Biomaterials 2008,29:1233. C Zhang et al, European Journal of Pharmaceutical Sciences 2008, 33: 415
聚合物胶束的稳定性及影响因素
Vol.48No.12(2017)ZHEJIANG CHEMICAL INDUSTRY 收稿日期:2017-03-22基金项目:国家自然科学基金(C10114240)资助。
作者简介:潘攀(1988-),男,硕士研究生,研究方向:药物输送载体在体内微环境下的稳定性研究。
*通讯作者:易喻,E-mail:490377299@ 。
聚合物胶束的稳定性及影响因素潘攀,张浩,易喻*(浙江工业大学药学院,化学工程学院,浙江杭州310014)摘要:由两亲性大分子自行组装形成的聚合物胶束被广泛地应用于抗肿瘤药物的靶向输送,但是聚合物胶束纳米载药系统面临着困境,即胶束进入人体内后其稳定性大大减弱,导致药物的提前释放从而失去了靶向作用。
因此阐明影响聚合物胶束稳定性因素是进一步设计和制备物理稳定的聚合物胶束药物输送载体的基础。
本文从热力学和动力学角度概述聚合物胶束稳定性的影响因素,并进一步探讨了其作为重要的药物输送载体在人体血液循环系统中受到血液微环境等不利因素的影响。
关键词:聚合物胶束;两亲性嵌段共聚物;药物输送载体文章编号:1006-4184(2017)12-000愿-040引言恶性肿瘤是危害我国人民健康最严重的疾病,每年有约200万人死于恶性肿瘤,并仍然呈现逐年上升的趋势。
由于大部分化疗药物的疏水性结构造成其在临床使用上具有很大弊端,因此如何克服抗癌药物在临床使用上的缺点逐渐成为当下研究热点[1]。
聚合物纳米胶束由于其亲水外壳-疏水内核的结构可以对疏水性的抗癌药物进行包封装载,一方面可以增大药物在体内的水溶性,另一方面减小药物对人体的毒副作用[2]。
目前聚合物胶束药物载体与其它纳米药物面临同样的困境,即在一定程度上可以减轻毒副作用,但是疗效较原药并没有显著的提高。
可能的原因是胶束在血液循环系统的快速解离导致了药物的提前释放从而失去了靶向性,造成胶束化药物体内疗效不高。
因此,阐明体内和体外环境下影响聚合物胶束稳定性的因素,将为进一步设计物理性质稳定的聚合物胶束进而获得高效胶束型纳米药物提供重要理论基础。
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2.胶束的制备
材料选择 制备方法
胶束的材料——理想要求
拥有合适尺寸，大小从10到100 nm； 体内及体外具有高度的稳定性； 所用的嵌段共聚物具有较低的临界胶束浓
度CMC和高度的动力学稳定性； 能够在体内存在较长时间，且最终可以生
物分解，无毒性。
胶束的材料——亲水端
与外环境直接接触 影响被包封药物分布及药代动力学参数
利用或逃避网状内皮系统( RES) 摄取的被动靶向肿瘤
通过EPR效应靶向肿瘤 肿瘤特异性靶向 通过肿瘤血管系统靶向肿瘤 其他靶向策略
逃避网状内皮系统( RES)摄取
原理：
胶束进入系 大小
统
表面性质
特征：
被RES摄取
逃避摄取，靶向 其他部位
1. 粒径<100nm
2. 通过接枝或嵌段共聚物的亲水区和疏水 区形成的核
聚环氧乙烷-b-聚己内酯胶束
Poly(ethylene oxide)-b-poly(ε-caprolactone) Micelles
靶向修饰基团：
arginine-glycine-aspartic acid (RGD) Peptides
作用目标：
小鼠黑素瘤细胞（实验室体外培养）
合成步骤 物性测量 细胞吸收程度 体外实验观察结果
肉豆蔻酸(C14 )
低
硬脂酸(C18 )
稳定性
二十四烷酸(C24 )
高
胶束的材料——疏水端
脂肪族类：聚丙交酯(PLLA)，聚乙交酯(PGA)， 聚己内酯(PCL)，聚乳酸，乙醇酸酯(PLGA)
氨基酸类：聚天冬氨酸(PAsp )，聚卞基天冬氨酸( PBLA)， 聚谷氨酸(PGlu)
脂肪族聚酯：易于水解,产物无毒、良好的生物兼容性; 氨基酸类： 作为核片段,易于化学修饰并且可利用物理协同
作用和化学方法包封药物
胶束的材料——新材料
热敏性 温度高于临界溶解温度时材料的水溶性质改变。
pH敏感性 PH低于其临界值时材料的水溶性质改变。
胶束的制备方法
化学结合法 物理包裹法
静电作用法
A.空白胶束载药法 B.透析法 C.乳化法 D.溶剂挥发法
E.冻干法
靶向策略
肿瘤靶向聚合物胶束能够主动在肿瘤组织中蓄 积,从而增加了被包封药物的疗效降低了不良应。
通过EPR效应靶向肿瘤
EPR effect： 利用肿瘤组织 和正常组织血 管的区别
肿瘤特异性靶向
这种靶向策略主要是利用了肿瘤细胞和正常细 胞的差异性,如恶性肿瘤细胞呈现出失控性增殖、 对负性生长调控不敏感、血管生成、组织侵袭 和转移、凋亡逃逸等生理特征。 1. 单克隆抗体靶向肿瘤表面抗原 2. 受体介导的靶向 3. 肿瘤激活的原药
通过肿瘤血管系统靶向肿瘤
原理：血管生成是实体瘤生长过程中的限速步骤， 通过抑止血管生成来达到抑止肿瘤生长。
潜在靶点: 血管生成刺激因子:血管内皮生长因子(VEGF) 、 碱性成纤维细胞生长因子、 血小板源性生长因子 基质金属蛋白酶(MMP) 等 血管生成抑制因子:干扰素( INFα,β,γ) 凝血栓蛋白 MMP抑制剂、内抑素
glycol) conjugates and study of their controlled release in vitro Milos Sedla’k,a,Bioorganic & Medicinal Chemistry 15 (2007)
Physical stimuli-responsive polymeric micelles for anti-cancer drug delivery Natalya Rapoport Prog. Polym. Sci. 32 (2007)
靶向聚合物胶束
引言
现代生物技术发展日新月异，新兴的研究 成果大量涌现
靶向聚合物 药物载体
目录
靶ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ聚合物胶束
聚合物胶束
靶向策略
分类
制备
原理
分类
聚合物胶束
胶束分类 制备方法
胶束的分类
聚合物胶束
按溶剂
水相胶束 （常规）
有机溶剂胶 束(反相）
结构
星型胶束
平头胶束
常见聚合物胶束组成形式
两段聚合物胶束 三段聚合物胶束 接枝聚合物胶束
The dawning era of polymer therapeutics，Ruth Duncan,MAY2,2003 Complement-targeted therapeutics, Daniel Ricklin & John D-
Lambris,NOVEMBER 2007 聚合物胶束型抗癌药物给药系统研究进展，王彩霞，2006/6 生物技术药物给药系统的研究进展，项琪，2006/02 紫杉醇壳聚糖聚合物胶束的制备及表面电荷对其在小鼠体内组织分布的影响,霍美
我们的想法
多功能靶向胶束的制作－一个胶束由不同 敏感性的材料组成
一个胶束内载多种药 反相胶束和正相胶束制成混合胶束
The end
Thank you
参考文献
Conjugation of Arginine-Glycine-Aspartic Acid Peptides to Poly(ethylene oxide)b-poly(E-caprolactone) Micelles for Enhanced Intracellular Drug Delivery to Metastatic Tumor Cells，Xiao-Bing Xiong，October 6, 2006
例：PEG 1、大小：1000-12000Da 2、稳定性：阻止疏水内核的水解和酶促降解 同时保护胶束不被网状内皮系统识别并清除 具有较低的临界胶束浓度 3、无毒
胶束的材料——疏水端
药物的结合部位, 影响着胶束的稳定性，载药量及药物释放特性等
例：PEG22000与不同链长的脂肪酸形成的复合物的比较： 疏水端(脂肪酸)：
其他策略
通过物理化学方式介导的肿瘤靶向,即磁性 制剂的肿瘤靶向、栓塞靶向制剂、热敏介 导的靶向等。
环境响应性的靶向策略,如pH 值敏感靶向胶 束给药系统等。
聚合物胶束靶向趋势
可进行环境响应的靶向给药 当胶束遇到环境刺激信号时,解聚为单
体,药物从胶束中释放出来。这种环境响应 的胶束结合EPR 效应和其他靶向机制可以 增加药物在肿瘤组织内的蓄积，进一步提 高抗肿瘤药物的疗效。