流感病毒呼吸道黏膜感染免疫防御机制的研究进展
免疫系统对呼吸道疾病的防御机制
免疫系统对呼吸道疾病的防御机制摘要呼吸道疾病是常见的健康问题，免疫系统在防御呼吸道疾病中起着重要的作用。
本文将介绍免疫系统的基本概念和呼吸道疾病的类型，详细阐述免疫系统对呼吸道疾病的防御机制，包括先天免疫和获得性免疫。
同时，还会探讨一些提升免疫系统功能的方法，以提高呼吸道疾病的预防和治疗效果。
引言呼吸道疾病是指影响呼吸道系统的疾病，包括感冒、流感、肺炎、哮喘等。
这些疾病给人们的健康带来了威胁，但幸运的是，我们拥有一个复杂而强大的免疫系统，能够有效地抵御这些威胁。
本文将重点介绍免疫系统对呼吸道疾病的防御机制，以帮助我们更好地理解和保护自己的呼吸道健康。
免疫系统基本概念免疫系统是人体内一组组织、细胞和分子，它们相互协作来识别和消灭入侵的病原体。
免疫系统分为先天免疫和获得性免疫两个防御层次。
先天免疫先天免疫是人体对各类病原体的非特异性防御机制，它由皮肤、粘膜、巨噬细胞、自然杀伤细胞等组成。
皮肤和粘膜是免疫系统的第一道防线，它们形成了一个屏障，阻止外来病原体的入侵。
巨噬细胞和自然杀伤细胞是免疫系统的主力军，它们能够主动识别并摧毁入侵的病原体。
获得性免疫获得性免疫是一种特异性防御机制，它是由淋巴细胞和抗体等组成的。
淋巴细胞分为T细胞和B细胞，它们能够识别和记忆特定的抗原，并在需要时产生相应的免疫应答。
抗体则是一种蛋白质，能够特异性地结合病原体，并协助免疫细胞消灭其。
呼吸道疾病的类型呼吸道疾病根据病因可以分为感染性和非感染性两大类。
感染性呼吸道疾病感染性呼吸道疾病是由病原体感染引起的，包括感冒、流感、肺炎等。
这些疾病在暴露于病原体后，病原体通过粘膜进入呼吸道，引发相应的病理反应。
免疫系统通过先天免疫和获得性免疫来防御这些感染。
非感染性呼吸道疾病非感染性呼吸道疾病是由其他因素引起的，比如过敏、环境污染、吸烟等。
这些因素可以引起呼吸道炎症和损伤，导致呼吸道疾病的发生。
免疫系统在这种情况下也起到重要作用，通过调节炎症反应和修复受损组织来维持呼吸道的稳定。
中药在呼吸道黏膜抗流感病毒免疫应答中的作用研究进展
doi:10.3969/j.issn.1000⁃484X.2020.03.022㊃专题综述㊃中药在呼吸道黏膜抗流感病毒免疫应答中的作用研究进展①杨菁华 郑清阁 张晓晨 容 蓉 杨 勇 (山东中医药大学,济南250300) 中图分类号 R285 R392 文献标志码 A 文章编号 1000⁃484X (2020)03⁃0375⁃07①本文受国家自然基金(81873220,81774167)㊁山东省重点研发计划(2018CXGC1307)和山东省中医药科技发展计划(2015⁃013,2013⁃026)资助㊂作者简介:杨菁华,男,硕士,主要从事中药抗病毒机制研究,E⁃mail:2358344683@㊂通讯作者及指导教师:杨 勇,男,博士,副教授,主要从事中药抗病毒的药效和机制研究以及经方的现代研究,E⁃mail:yy7204@㊂[摘 要] 流行性感冒是由流感病毒引起的急性呼吸道感染㊂上呼吸道黏膜是宿主抵御外邪入侵的第一道防线,同时也是流感病毒入侵机体的首选部位,呼吸道黏膜在流感病毒入侵之后发挥着重要的防御作用㊂中药治疗流感疾病有着广泛的应用和显著的疗效,其中不乏通过干预呼吸道黏膜免疫应答功能来起作用㊂本文就流感病毒对上呼吸道黏膜免疫系统的影响和中药对其干预作用进行了综述㊂[关键词] 流感病毒;中药;上呼吸道;黏膜免疫Research progress of traditional Chinese medicine in immune response of respiratory mucosa against influenza virus infectionYANG Jing⁃Hua ,ZHENG Qing⁃Ge ,ZHANG Xiao⁃Chen ,RONG Rong ,YANG Yong .Shandong University of Traditional Chinese Medicine ,Jinan 250300,China[Abstract ] Influenza is an acute respiratory infection caused by influenza virus.The upper respiratory tract mucosa is the firstline of defense against host invasion,and it is also the preferred site for influenza virus invasion.The respiratory mucosa plays an important role in defense against influenza virus invasion.Traditional Chinese medicine has a wide range of applications and significant effects in the treatment of influenza.Among them,there are many drugs for treating influenza by intervening in the respiratory mucosal immune response function.This article reviews the effects of influenza virus on the upper respiratory mucosal immune system and the in⁃tervention of traditional Chinese medicine on mucosal immune system.[Key words ] Influenza virus;Traditional Chinese medicine;Upper respiratory tract;Mucosal immunity 流感病毒属于正黏病毒科成员,是一种含囊膜病毒,其基因组由8个负链RNA 片段组成,被核蛋白NP 紧密包裹㊂血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)是主要的病毒糖蛋白,可由抗体检测并确定病毒亚型㊂流感病毒分为甲(A)㊁乙(B)㊁丙(C)3型,其中甲型流感病毒宿主范围较广,在传播过程中容易发生变异,多次引起世界性的流感大流行,对人类的健康造成极大的威胁㊂流感病毒进入人体首先入侵的地方就是上呼吸道黏膜,呼吸道黏膜免疫系统是机体抵抗外来病原体入侵的第一道防线,它在人体对抗流感病毒感染方面起着重要的防御作用㊂中药可以有效改善呼吸道黏膜免疫状态,预防及干预流感病毒感染,这对于流感类疾病的防控具有积极意义㊂本文就流感病毒对上呼吸道黏膜免疫系统的影响和中药干预作用进行了综述,将为流感类疾病的预防和治疗提供可参考的科学依据㊂1 呼吸道黏膜免疫系统的防御作用人体与外界相通腔道的黏膜组织是机体防御病原体入侵的重要防线[1],如上呼吸道黏膜,机体约90%以上的病原体感染发生在黏膜或由黏膜入侵而致病㊂除肺部以外,这些黏膜上都存在着大量的微生物,黏膜组织与其中一些益生菌形成了黏膜免疫微环境㊂呼吸道黏膜免疫系统作为黏膜免疫系统的重要组成部分,是保护机体特别是呼吸道免受病原体侵犯的重要屏障㊂呼吸系统的黏膜相关淋巴组织主要由支气管相关淋巴组织和鼻相关淋巴组织组成,结合广泛分布在固有层中的弥散淋巴组织共同构成了呼吸道黏膜免疫系统[2]㊂呼吸道黏膜免疫系统又分为天然屏障和宿主适应性免疫,其中适应性免疫是黏膜免疫系统发挥作用的主要免疫手段㊂其天然屏障主要是由上皮细胞间闭合蛋白㊁封闭蛋白㊁E⁃钙黏蛋白和黏液素之间紧密结合以及上皮细胞上发达的纤毛与黏蛋白组成[3]㊂适应性免疫由巨噬细胞和B细胞等淋巴细胞识别抗原后被激活,在近期的一项研究中,Kim等[4]发现除了传统的淋巴抗原提呈系统外,呼吸道M细胞也可以吸收抗原,作为新的抗原提呈系统来激活免疫反应㊂呼吸道黏膜特异性免疫中发挥主要作用的物质是分泌性免疫球蛋白A(S⁃IgA),病原体入侵后,发挥主要效应作用的浆细胞大量分泌S⁃IgA,S⁃IgA能够直接作用于病原体,阻止其与黏膜表面接触,减少了黏膜对病原体的吸附,进而阻碍了病原体进入上皮层[5,6]㊂而且S⁃IgA的分泌量与上呼吸道对流感病毒的抵抗能力成正比关系,S⁃IgA的分泌量越高,上呼吸道对流感病毒的抵抗能力就越强[7]㊂研究表明S⁃IgA多为二聚体,但也有较大的聚合体形式,比如三聚体和四聚体,它们约占S⁃IgA的20%,多聚体的S⁃IgA较单体IgA与IgG的抗流感作用要强[8]㊂有研究表明,四聚体S⁃IgA相对于二聚体,显著提高了抗流感作用靶宽,但对抗流感作用峰值并没有太大影响[9]㊂研究表明,单味中药或复方例如黄芪㊁三七㊁四物汤以及某些解表方等,都能够通过增加S⁃IgA的分泌来调节黏膜免疫能力[10⁃13]㊂另外,与肠道黏膜系统一样,呼吸道黏膜也有与其共生的呼吸道黏膜共生菌系统㊂正常情况下病原体进入呼吸道后会首先附着在呼吸道内的黏膜上,在黏膜组织中杀伤细胞杀死大部分的病原体后,仍有些细菌会定植下来,这样就形成了一层有保护作用的定植菌屏障[14],它们主要有厚壁菌㊁放线菌㊁类杆菌㊁变形菌㊁梭杆菌这五个大类[15]㊂呼吸道共生菌在流感感染过程中可抑制外源有害菌的繁殖,同时也可以调节内部有害菌的繁殖,维持呼吸道微生物系统的稳定对疾病的防御有着重要的作用[16]㊂研究发现,黄芪㊁玉屏风散㊁加减葳蕤汤等中药在对流感的治疗过程中对呼吸道共生菌都有一定的调节作用[17⁃19]㊂2 流感病毒侵染呼吸道黏膜屏障的途径现代医学表明流感病毒主要通过空气中的气溶胶来进行传播,流感患者可通过说话㊁咳嗽㊁喷嚏等方式产生含有病毒小颗粒的气溶胶,气溶胶颗粒达到5μm左右即可进入人体呼吸道,甚至能直达肺泡㊂而正常人吸入这些气溶胶就可能感染流感病毒,实验研究表明,含有0.6~3.0TCID50病毒的气溶胶就已经具有感染性了[20]㊂当流感病毒突破黏膜屏障之后,吸附并侵入呼吸道上皮细胞,病毒可以进行复制并扩散进入免疫细胞和非免疫细胞㊂免疫细胞如巨噬细胞和树突状细胞对病毒进行识别和提呈,进而由Toll样受体㊁视黄酸诱导基因I(RIG⁃I)和NOD样受体中的NOD⁃LRR⁃Pyrin结构域蛋白3 (NLRP3)等模式识别受体识别,这几种受体能够识别不同种类的病毒RNA,从而使干扰素㊁促炎症因子和趋化因子等细胞因子大量分泌㊂非免疫细胞如呼吸道上皮细胞,在感染后它们会经历坏死性凋亡后释放大量细胞因子,且能够产生大量病毒,有体外实验研究表明呼吸道上皮细胞可以显著提高炎症因子的表达量[21]㊂之后不同细胞因子发挥各自的作用,I型干扰素诱导周围细胞进入抗病毒模式;促炎症因子引导炎症反应,引起发热;趋化因子招募更多免疫细胞到气道,对病毒进行清除[22]㊂同时浆细胞作为效应细胞大量分泌S⁃IgA,直接作用于病毒,降低了病毒在黏膜上的吸附与富集㊂进一步研究流感病毒感染后呼吸道内发生的变化,我们会发现蛋白含量的改变非常明显㊂有学者通过SOMAscan测定了流感患者鼻腔冲洗液中1000多个分泌蛋白,发现了162种差异表达蛋白,其中有151种与免疫应答有关[23],且有研究通过对人鼻咽灌洗液进行蛋白质组学分析检查出3285个肽,对应438种蛋白质与感染H3N2感染有关[24]㊂以这些研究为基础,可以进一步检测中药干预后气道中蛋白的差异表达量,从蛋白质组学角度来比较中药在呼吸道黏膜抗流感病毒免疫应答中的可能作用机制㊂已有研究表明,流感病毒进入细胞是由病毒表面上的HA蛋白介导的膜融合过程启动,融合的结果是病毒RNA依赖的RNA聚合酶相关的核衣壳蛋白(RNP)被释放到病毒转录起始的细胞核中[25]㊂这就提示我们抗病毒研究可以通过HA来入手㊂另有研究指出呼吸蛋白酶与HA关系密切,从而发现可以通过蛋白酶抑制剂来影响病毒的复制与传播,主要有两种方法:一是与通过强作用可逆性地结合到酶活动位点;另一种是通过改变酶结构域来阻碍结合,这两种方式都能抑制呼吸蛋白酶的活性,从而达到抑制病毒的作用[26]㊂3 在呼吸道黏膜抗流感病毒免疫应答中常用的中药3.1 金银花 金银花作为常用的抗流感药物其作用机制表现为多方面,其影响黏膜免疫可通过抑制IL⁃4的表达,促使肠道S⁃IgA高反应下调,同时还能保护后期肠道炎症反应的损伤[27]㊂有学者对金银花中的黄酮类㊁咖啡酰奎宁酸类和环烯醚萜苷类三种成分进行了定量分析并观察它们比较对呼吸道病毒感染的干预效果,发现三种成分对A型流感病毒均没有明显抑制效果,但对副流感3型病毒和呼吸道合胞病毒有较强的抑制作用[28⁃30]㊂王永吉[31]在临床研究中发现金银花口服液对小儿上呼吸道感染有着良好的治疗效果,能够完全消除上呼吸道感染带来的咽喉黏膜肿痛等临床症状㊂Lu等[32]在其基础研究中证实了金银花具有抗炎和降低体温的作用,并通过临床试验证明了其对小儿上呼吸道感染有治疗作用㊂李立等[33]采用信息学分析手段发现金银花可能是通过影响金属蛋白酶家族(MMPs)来调控肺内的免疫蛋白,从而发挥抗呼吸道感染的作用㊂3.2 黄芩 黄芩为唇形科植物黄芩的干燥根,在临床上应用广泛,常用于治疗呼吸道感染类疾病㊂黄芩主要药效成分为黄酮类化合物,包括黄芩素㊁汉黄芩素㊁黄芩苷㊁汉黄芩苷等,它们是黄芩发挥药理作用的主要活性物质[34]㊂刘晓婷等[35]证实黄芩苷抗H1N1流感病毒作用是通过多种方式来实现的,并且主要是抑制病毒吸附后的复制增殖而起到抗病毒作用㊂另外,黄芩对流感病毒FM1株所致的病理损伤也有较强的修复作用[36],此外,黄芩在小鼠哮喘气道重塑的治疗中有着抑制IL⁃3释放,降低TGF⁃β1和抑制细胞外信号调节激酶(ERK)通路的作用[37]㊂另有研究指出,在上呼吸道支气管细胞感染RV病毒后,黄芩提取物可促进IL⁃6和IL⁃8的释放,一定程度加重炎症反应[38]㊂3.3 大枣 大枣又称红枣,甘温,归脾胃经,具有补中益气,养血安神,缓和药性的作用,属于补气药㊂有研究表明,大枣水煎剂不同给药剂量可显著提升小鼠呼吸道黏膜分泌蛋白S⁃IgA含量,且用药为临床等效剂量0.2倍的低剂量组效果较为明显[39]㊂临床研究发现含有大枣的复方 参芪大枣汤”对反复呼吸道感染也有明显的治疗疗效[40]㊂3.4 金莲花 金莲花抗病毒的有效组分是总黄酮,赵宏伟等[41]体外研究发现金莲花醇提物对鸡胚中病毒的复制有明显抑制作用,对H1N1病毒PR8株具有直接杀灭作用㊂刘晓丽等[42]发现金莲花的醇提物灌胃能显著改善小鼠因流感病毒造成的肺损伤,金莲花的多种中药制剂在临床上被广泛应用于上呼吸道感染[43]㊂已有学者通过分子对接技术预测出金莲花可能是通过干预Toll样受体与神经氨酸酶(NA)来实现其抗流感作用[44]㊂4 在呼吸道黏膜抗流感病毒免疫应答中常用的复方4.1 银翘散 银翘散是辛凉解表的代表方剂,由金银花,连翘等十味中药组成,具有显著的抗流感病毒临床疗效㊂有研究表明,银翘散能提高呼吸道黏膜的免疫应答功能,对免疫低下的流感小鼠具有保护作用㊂银翘散提高上呼吸道黏膜免疫的作用表现为通过上调pIgR基因的表达来增加上呼吸道中的S⁃IgA含量,以及提高小鼠口腔及咽喉部黏膜中IFN⁃γ和TNF⁃α细胞因子的含量[45,46]㊂另外,银翘散对感染后TLR7/NF⁃κB通路的高表达也有一定的抑制作用[47]㊂Law等[48]研究发现,银翘散中的主要活性成分连翘酯苷A可以降低流感病毒M1蛋白的水平,这可能是银翘散抗流感病毒的另一个作用机制㊂4.2 桂枝汤 汗法为 八法”之首,桂枝汤是辛温解表的代表方,由桂枝㊁白芍㊁甘草㊁大枣㊁生姜五味药组成,研究发现,桂枝汤对黏膜免疫有一定的干预作用,且具有时间双向性,但具体作用机制目前尚不清楚[49]㊂作为君药,桂枝中的挥发油和桂皮醛抗流感作用可通过激活黏膜免疫中TLR7通路,诱导IRAK⁃4蛋白的表达,进而促使IFN⁃β的高表达来实现[50]㊂4.3 玉屏风散 玉屏风散属于益气固表方,由黄芪㊁白术㊁防风三味药组成,在治疗表虚外感方面有着良好的临床效果㊂玉屏风散通过调节血液中血细胞,尤其是红细胞和淋巴细胞的数量和比例,抑制免疫抑制因子SIL⁃2R分泌,维持机体正常的生理机能,并且能够增加黏膜中S⁃IgA的分泌,增强机体的免疫功能[51]㊂有研究表明玉屏风散多糖可以提高人体肠道和呼吸道中分泌性IgA的含量,从而对抗免疫损伤,这也是玉屏风散常作为预防药物的一个原因[52]㊂还有研究发现,针对青霉素㊁环磷酰胺或环磷酰胺和青霉素两者一起等不同方法导致的呼吸道菌群失调,玉屏风散都可以促进甲型链球菌的生长,恢复呼吸道微生态平衡[53],这对呼吸道功能保护有重要的意义㊂4.4 冰香散 冰香散是由冰片㊁藿香㊁野菊花和艾叶组成㊂栗昀等[54]研究发现冰香散中挥发油在抗流感病毒方面发挥着主要作用,经鼻给药后,小鼠呼吸道S⁃IgA含量显著提升,给药组肺泡灌洗液中含量达到(9.99±2.47)pg/ml,对照组则只有(8.19±1.68)pg/ml;而且脾细胞增多,提高了机体的免疫能力㊂冰香散中的主要化学成分1,8⁃cineol对病理性肺炎有较好的治疗效果,并且能够抑制流感病毒导致的炎性细胞因子分泌[55]㊂4.5 甘露消毒丹 甘露消毒丹是传统中药方剂,由滑石㊁黄芩㊁茵陈㊁石菖蒲等11味中药组成㊂刘光华等[56⁃58]研究发现,甘露消毒丹中的挥发油经滴鼻给药后,流感病毒感染的小鼠鼻腔和肺泡灌洗液中S⁃IgA含量显著提升;另外,灌胃给药与滴鼻给药合用,其对呼吸道S⁃IgA含量提升和炎症抑制比单一途径给药效果明显㊂4.6 小柴胡汤及其加减方 小柴胡汤出自‘伤寒论“,临床上常用于治疗感冒,对流感病毒所致的上呼吸道感染有明显疗效㊂袁长津等[59]在其研究中发现小柴胡汤加减方体外抗病毒能力比原方要强,刘亮[60]在其研究中也表明加减方对小鼠上呼吸道反复感染有显著疗效,并发现小柴胡汤加减方能够促进唾液中S⁃IgA的分泌以及提高血清中IgG与IgM的含量,临床上小柴胡汤与其加减方也都表现出良好的治疗效果,以小柴胡汤为例,在对照组治疗的基础上加用中药,有效率比只用对照组药物高出18%[61,62]㊂5 总结呼吸道黏膜免疫系统作为宿主第一道防线,在防御病原微生物入侵方面起到重要作用,很多中药都可以通过调节呼吸道黏膜免疫应答来防治疾病㊂由上述研究文献我们可以发现,无论是单味药还是中药复方在治疗上呼吸道感染的过程中大多会影响到黏膜免疫应答系统中的S⁃IgA的表达,其在对抗上呼吸道感染中发挥重要作用,它是机体黏膜免疫应答系统的主要成分,具有抗体活性,能抑制微生物在呼吸道上皮细胞附着,减缓病毒复制等㊂在其他的呼吸道类疾病,比如支原体肺炎感染,由人参㊁瓜蒌㊁麦冬等组成的毒素清颗粒能明显地提高肺泡灌洗液中的S⁃IgA的含量[63];由黄芪㊁淫羊藿㊁百部等组成的固本止咳中药可通过降低气道S⁃IgA的分泌来减轻慢性阻塞性肺疾病(COPD)模型小鼠的呼吸道黏膜存在的持续气道炎症,从而调整呼吸道黏膜免疫状态[64]㊂因此,S⁃IgA作为呼吸道黏膜免疫应答中主要的免疫球蛋白在防御病原微生物入侵㊁抗炎等方面都起到十分重要的作用,中药干预后S⁃IgA 对机体的局部免疫屏障和局部抗体特点将是今后一个重要研究方向㊂流感病毒引起的呼吸道黏膜病理损伤及中药干预作用,这方面开展的研究内容相对比较少㊂大部分对呼吸道流感感染有干预作用的药物都为解表类中药,这类药物富含有挥发油类成分,这提示中药可以以挥发性物质方式进入到呼吸道及黏膜系统;传统的中药服用都是以口服制剂为主,而口服的液体制剂可以直接接触到机体的咽喉黏膜等部位,当流感病毒首先感染到机体的这些组织时,中药可以起到直接杀灭作用㊂当然还有很多中药还可以通过增强机体自身免疫能力或干扰机体内细胞因子的产生来激活体内免疫反应,从而达到间接抗病毒的作用[65]㊂上呼吸道黏膜是人体抵抗流感病毒感染的重要部位,同时又是中药干预流感感染的重要效应点,我们认为中药对呼吸道黏膜免疫应答的研究,将是中医药治疗流感类疾病一个重要的切入点,无论是抗流感新活性物质的发现,还是基于呼吸道黏膜应答的中药抗流感作用机制探索,都有待于更多的科研工作者深入开展研究㊂参考文献:[1] 李 欣,岳冬辉,毕 岩.呼吸道黏膜固有免疫抗流感病毒研究[J].中医药临床杂志,2017,29(6):759⁃761.Li X,Yue DH,Bi Y.Study progress of respiratory mucosal innate immunity against inuenza 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细胞因子在流感病毒感染中的免疫调节作用
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｕｔｈｏｒ：ＣＨＥＮ Ｈａｎｇ—ｗｅｉ，Ｅ，ｍａｉｌ：ｃｈｗ９９０９９＠２６３．搬ｆ
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｔｈｅ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ ｉｎｖａｄｅｓ ｏｒｇａｎｉｓｍ ｔｈｒｏｕｇｈ ｉｎｆｅｃｔｉｎｇ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ ｏｆ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ
细胞因子是由活化的免疫细胞与非免疫细胞分 泌的具有多种生物活性的小分子蛋白的统称。第１ 个细胞因子巨噬细胞移动抑制因子是由ＤａｖｉｄＬ２１在 １９６６年证实由特异性抗原刺激淋巴细胞分泌，有抑 制巨噬细胞移动的作用。而后由Ｄｕｍｏｎｄｅ等¨１在 １９６９年提出淋巴因子（ＬＫｓ）一词，自此以后，数百 种ＬＫｓ问世。除淋巴细胞外，单核巨噬细胞、成纤 维细胞等也能分泌ＬＫｓ样因子，通称为单核细胞因 子（ＭＫｓ）。Ｄｏｒｏｓｚｃｚａｋ等Ｈ３于１９７７年将ＬＫｓ和 ＭＫｓ统称为细胞因子。在流感病毒免疫应答中，多 种细胞间的相互作用是通过细胞因子介导的。 １细胞因子主要来源 １．１上皮细胞呼吸道上皮细胞是流感病毒侵犯 的首要部位，主要通过凋亡的方式死亡，而肺泡上皮 细胞则经历坏死性死亡，细胞的凋亡／坏死可以引发 免疫应答，并产生细胞因子［肿瘤坏死因子口（ＴＮＦ－ａ）、 白介素ｌ（ＩＬ—１）等］与趋化因子［单核细胞趋化 蛋白１（ＭＣＰ－１）、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ－ｌａ／Ｂ、干扰素诱导 蛋白１０（ＩＰ－１０）及ＩＬ一１８］¨Ｊ。此外，巨噬细胞自分
ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｒｅｇａｒｄｉｎｇ ｓｏｕｒｃｅｓ ａｎｄ ｃａｔｅｇｏｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ．
［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］ Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ；Ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ；Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ
流感是由流感病毒通过呼吸道感染引起的急性 传染病，对人类的生命健康危害极大。流感病毒属 于正黏病毒科，为单股、负链ＲＮＡ病毒，变异性强， 易形成新的病毒株。根据流感病毒核蛋白与基质蛋 白抗原性的不同，流感病毒可分为甲、乙、丙三型。 其中甲型流感病毒根据其血凝素和神经氨酸酶抗原 性差异又可细分亚型：ＨＡ分为１６个亚型（Ｈｌ～ １６），ＮＡ分为９个亚型（Ｎ１～９）。
呼吸道黏膜免疫的研究进展
被描述 为啮齿动物 勃膜通道 两个孤立 的集合淋 巴 结，它在出生后开始发育，可能是对抗原的反应［１７， 它 主要 由鼻后部淋巴组织 （咽扁桃体和其它组织 ）和 与 沃尔德艾尔环 （Ｗａｌｄｅｙｅ厂ｓｒｉｎｇ ）相关 的淋巴组 织 （愕扁桃体和舌扁桃体）组成 ，其结构类似于淋巴结 ， 但缺乏被膜 和输人淋 巴管。而 ＢＡＬＴ大都位于 哺 乳 动物支气管分叉点的上皮下 ，在胎儿时就出现．出 生 后发 育迅速 ，特别是在抗原出现后 ，它由组成滤泡 的淋 巴 细 胞 团 聚 体 构 成。对 于 二 者 的 区 别 ， ｚｕｅｒｃｈｅｒ等川在用呼肠病毒（一组抗醚性的 ＲＮＡ 病毒 ）进行局 部猫膜感染造成的小 鼠模型中发现 ，感 染 后 ＮＡＬＴ 的生 发 中心 出现 了 坛Ａ十细 胞．而 ＢＡＬＴ中没有出现且也无同型转换 细胞 ；在 ＮＡＬＴ 里可 以观察到呼肠病毒特异性 的 ｌｇＡ，在 ＢＡＬＴ 里 相对很少，不过两者都有相当数量的 坛ＧＺｂ产生。 在流感小鼠模型 幻中，上呼吸道分泌物中的ＩｇＡ能 抑制鼻 内的流感病毒复制 ，但在临床疾 病中不起 保 护作用。这些研究说明呼吸道私膜特别是鼻粘膜免 疫 在病原微生物人侵时起第一关 口的作用。 ２ 与 ＲＭＩｓ 相关的主要细胞及分子
《） 诬”口
肠ｒｒｅｓＰｏｎｄｉｎｇａｕ忿ｈｏｒ：Ｌｌ以 ａ。一ｇｉａ趋 【Ａ 加 ｔｒａｃ ｔ］ Ｉｎｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｐｏｉｎｔ．ｓｏｍｅｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，ｓｔｉｃｈａｓＴｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，ＢＩ帅 ｐｈｏ亡ｙｔｅｓａｎｄＮＫｃｅｌｌｓ
ｔａｋｅ那ｒｔｉｎｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｐａｓｓａｇｅｍｕｃｏｓａｌｉｍｍｕｎｉｔｙ．ｂｕｔｎｏｗ，，ｏｍｅｏｔｈｅｒｉｍｐｏｔｔａｎｔｃｅｌｌｓａｎｄｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎｃｌｕｄｉ叮 ｂｒｏｎｃｈｉａｌｅｐｌｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓ，ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓｃｅｌｌｓ了ａＴ ｃｅｌｌｓ，ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓ，ＳｌｇＡ ａｌｓｏｗｅｒｅｆｏｎｄｔｏｐｌａｙ
流感病毒疫苗研发及免疫保护机制研究
流感病毒疫苗研发及免疫保护机制研究研究方案：流感病毒疫苗研发及免疫保护机制研究一、研究背景和目的：流感病毒是一种广泛传播且对人类健康造成重大威胁的病原体。
目前已有多种流感病毒疫苗上市，但其疗效和免疫保护机制仍然有待改进。
本研究旨在探索新的研究方法，以改进流感病毒疫苗的疗效，深入了解其免疫保护机制，并提出新的观点和方法，为解决实际问题提供有价值的参考。
二、研究方法：1. 动物模型的建立：选择合适的实验动物（如小鼠），建立流感病毒感染模型。
研究组将小鼠随机分为实验组和对照组。
实验组接种流感病毒，对照组接种生理盐水。
2. 流感病毒疫苗的制备：选择基于流感病毒表面糖蛋白的流感病毒亚单位疫苗作为研究对象。
采用分离和纯化技术，制备流感病毒疫苗。
3. 疫苗接种和免疫保护机制研究：将流感病毒疫苗接种于小鼠，观察其在感染前、感染后和感染后不同时间点的抗体水平变化。
通过ELISA等方法检测小鼠血清中的病毒特异性抗体。
4. 免疫细胞分析：通过流式细胞术 (flow cytometry) 分析小鼠脾脏和淋巴结中的免疫细胞组成和活化状态。
定量分析CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、B细胞、树突状细胞等免疫细胞的水平和功能。
5. 细胞免疫保护机制研究：将小鼠脾细胞进行刺激和体外培养，观察和分析细胞因子（如干扰素、细胞因子、抗病毒免疫球蛋白）的表达和释放水平。
利用细胞免疫学技术探索疫苗产生的免疫效应，以及其对病毒感染的保护功能。
三、实验设计：1. 分组设计：实验组：接种流感病毒疫苗后感染流感病毒。
对照组：接种生理盐水后感染流感病毒。
2. 时间点设计：感染前、感染后和感染后不同时间点（如1、3、7、14天）的样本采集和数据记录。
3. 样本采集：采集小鼠血清、脾脏、淋巴结等样本，用于检测病毒特异性抗体水平、免疫细胞组成和体外细胞培养。
四、数据采集和分析：1. 抗体水平：通过ELISA等方法检测小鼠血清中的病毒特异性抗体水平，进行定量分析和比较。
【课题申报】呼吸系统感染的免疫抗病毒机制
呼吸系统感染的免疫抗病毒机制呼吸系统感染的免疫抗病毒机制1. 研究背景与意义呼吸系统感染是导致全球疾病和死亡的主要原因之一，尤其是在冬季流感高发期。
呼吸系统感染主要由病毒引起，如流感病毒、冠状病毒等。
病毒感染后，机体的免疫系统将发挥重要的抗病毒作用。
了解呼吸系统感染的免疫抗病毒机制，对于预防和治疗呼吸系统感染具有重要意义。
2. 研究目标本课题旨在深入研究呼吸系统感染的免疫抗病毒机制，探讨病毒感染后免疫系统的应答过程，以及免疫细胞的功能调控机制，为呼吸系统感染的诊断和治疗提供理论依据。
3. 研究内容(1) 呼吸系统感染的免疫应答过程研究本研究将通过体外和体内实验，观察呼吸系统感染后免疫系统的应答过程。
通过检测炎症细胞的增加、炎性因子的产生以及免疫细胞的构成等，揭示呼吸系统感染对免疫系统的影响。
(2) 免疫细胞的功能调控机制研究本研究将通过体外培养实验和动物模型实验，深入研究呼吸系统感染后免疫细胞的功能调控机制。
特别关注病毒感染后免疫细胞的活化、增殖和分化等过程，以及免疫细胞对病毒的清除和抗病毒物质的产生。
(3) 免疫抗病毒策略的研究本研究将从细胞层面和分子层面探讨免疫抗病毒的策略。
通过干预免疫细胞的关键信号通路和调节免疫细胞的功能，进一步增强免疫系统对抗病毒的能力。
4. 研究方法与技术路线(1) 体外实验方法：使用细胞培养技术，分离培养呼吸系统免疫细胞，并模拟病毒感染环境，观察免疫细胞的功能变化。
(2) 体内实验方法：通过建立小鼠呼吸系统感染模型，观察病毒感染后免疫系统的应答过程，以及免疫细胞的特点。
(3) 分子生物学方法：使用PCR、Western blot等技术，检测炎性因子的表达水平，进一步研究病毒感染后的免疫应答机制。
(4) 生物信息学方法：通过测序技术和生物信息学分析，挖掘病毒感染对免疫细胞基因表达的影响，进一步揭示呼吸系统感染的免疫抗病毒机制。
5. 预期研究结果及意义本研究预计可以深入了解呼吸系统感染的免疫抗病毒机制，揭示病毒感染后免疫系统的应答过程，以及免疫细胞的功能调控机制。
免疫系统在流行性感冒病毒感染中的免疫反应
免疫系统在流行性感冒病毒感染中的免疫反应引言流行性感冒，又称为流感，是一种由流感病毒引起的急性上呼吸道感染。
每年都有大量的人感染流感病毒，导致疾病和死亡的发生。
对流感病毒感染的免疫反应是免疫系统的重要组成部分，理解免疫系统在流感病毒感染中的作用对于预防和治疗流感病毒感染至关重要。
本文将重点探讨免疫系统在流感病毒感染中的免疫反应的机制和调控。
流感病毒的免疫逃逸机制流感病毒是一种变异能力极强的病毒，它可以通过多种途径逃避免疫系统的攻击。
免疫逃逸机制是流感病毒在感染机体过程中发挥的关键作用。
抗原漂变流感病毒的表面糖蛋白HA和NA是免疫系统识别的重要目标。
然而，这些糖蛋白在感染过程中具有高度的变异性，导致免疫系统难以识别和攻击。
通过不断漂变表面糖蛋白的抗原性决定簇（epitope），流感病毒可以避免免疫系统的侦测和清除。
抑制免疫细胞功能流感病毒可以抑制多种免疫细胞的功能，包括巨噬细胞、树突状细胞和T细胞等。
这些病毒通过抑制细胞表面受体的表达或调节细胞因子的产生来干扰免疫细胞的活性，从而减弱免疫系统的应答能力。
免疫损伤流感病毒感染会导致免疫系统的过度激活，从而引起免疫损伤。
激活的免疫细胞会释放大量的炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素-6（IL-6），导致组织炎症和损伤。
免疫系统的应答先天免疫应答流感病毒感染后，机体的先天免疫系统会迅速做出反应。
巨噬细胞是先天免疫的重要组成部分，它们能够通过吞噬病毒颗粒和释放杀伤性物质来清除病原体。
另外，树突状细胞也起着至关重要的作用，它们能够促进T细胞的激活和增殖，从而加强免疫应答。
适应性免疫应答适应性免疫是针对具体病原体的免疫应答，它对于清除已感染细胞和生成记忆细胞具有重要意义。
适应性免疫应答分为细胞免疫和体液免疫两大部分。
细胞免疫细胞免疫主要由T细胞介导。
抗原递呈细胞通过MHC分子将抗原呈递给T细胞，激活T细胞的效应功能。
激活的T细胞能够选择性地杀伤已感染细胞，从而清除病原体。
流行性感冒免疫预防研究进展
Ｖｏ １ ． ３ ０ Ｎｏ ． ４ ２ ０ １ ４
包
头
医
学
院
学
报
１ ４ ９
Ｊ ｏ ｕ ｎａ ｒ ｌ ｏ ｆ Ｂａ ｏ ｔ ｏ ｕ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｃ ｏ ｌ ｌ ｅ ｇ ｅ
流 行 性 感 冒免 疫 预 防研 究 进展
良影响 。有研究表 明 ， 妊娠 的任 何 时期 接种 流 感疫 苗 均 是 安
全、 有 效的 ， 妊娠早期 特别是有 高危因素 （ 如哮 喘 ） 的孕 妇也 可
以接种流感疫苗 １ ４ ］ 。Ｚ ａ ｍ ａ ｎ等 ２ ０ ０ ８年对 ３ ４ ０名妊娠晚期妇 女接种 了流感疫苗 ， 结果发现妊娠妇女及 婴儿患呼 吸道 疾病 的 风险分别降低 了 ３ ６％和 ２ ９％ 。还有研究显示 ， 孕 中晚期接种
防 ２岁 以 下 婴 幼 儿 感 染 流 感 病 毒 。 另 有 研 究 结 果 提 示 ， 流 感 裂
平 的人群 中 ， 随着免疫前抗体滴度 的增 大 ， 阳转率逐渐 减小 ， 用
约登 指数最大法确定 Ｈｌ Ｎ １ 、 Ｈ ３ Ｎ ２与 Ｂ型流感 抗体 不能阳转时
免疫前 抗 体 的 阈值分 别 为 １ ： １ ６ ０ 、 １ ： ｔ ６ ０和 １ ： ８ ０ ｉ ｓ ］ ， 说 明 当
种及健康 教育 ， 能减 轻 流感 对 人群 的危 害 Ｊ 。 目前 推荐 每 年
ｌ ０月至次年 ３月底接种流感疫苗 。
流感疫苗 的安 全性 及 免疫 原性 良好 ， 适 合 大范 围 推广 使
用， 并可有效预 防各年龄段 流感样疾病的发生 。 目前流感 疫
疫苗后产生 的保护性抗体可 以通过胎 盘传给胎儿 ， 婴儿 出生后
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H eparan Su lfate Proteog l ycans Are Involved i n the Recogn iti on of C ell u l ar Targets by NKp30and NKp46.J I m m un ol ogy ,2004,173(4):2392-2401.6 C arri ngton M,W ang S ,M arti n1M P ,et a.l H i erarchy of resistance tocervical n eop l asia m ediat ed by co m b i nati ons of kill er i m m unoglobu li n -li ke receptor and hum an leukocyt e an ti gen loci.J E xp M ed ,2005,201(7):1069-1075.7 G eorgeW N ,M aureen P M,G l adm an D ,et a.l H eteroz ygoteAdvan t agei n Au toi m m une D i sease :H ierarchy of Protecti on /Suscep ti b ili tyCon ferred by HLA and K iller Ig -L i ke Receptor Co m b i nations i n Ps oriati c A rt hriti s .J I mm uno,l 2004,173(7):4273-4276.8 Yen J H,M oore BE,Naka ji m a T ,et a.l M a j or H ist oco m pati b ili tyC o mp lex C lass I -recogn izing R eceptors AreD isease R i sk G enes i n Rheum at oid A rt h ri ti s .J Exp M ed ,2001,193(10):1159-1167.9 M o m ot T ,Koch S,H unzel m ann N ,et a.l A ssociati on of k iller celli m m unog l obu li n-li ke receptors w it h scl eroder m a .A rthritis Rh eum,2004,50(5):1561-1565.10Katz G ,Gazit R,Arnon T I ,et a.l M HC C l ass I -Independen tRecogn ition ofNK -Acti vati ng Recep t or KI R2DS4.J I mmuno,l 2004,173(3):1819-1825.11 Za m bello R ,Falco M,C h i es aM D,et a.l Expression and f un cti on ofK I R and nat u ral cytotoxicit y receptors i n NK-t ype ly m phoproli ferative d i seases of granu l arl y m phocyt es .B lood,2003,102(5):1797-1805.12 S i vori S ,FalcoM,M arcenaro E,et a.l E arly expressi on of tri ggeri ngrecep tors and regu lat ory ro l e of 2B4i n hu m an nat ural k ill er cell precurs ors undergoi ng i n vitro d ifferen ti ati on .Proc Natl A cad Sci USA ,2002,99(7):4526-4531.13 C ostello RT,Fauri at C,S i vori S,et a.l NK cells :inn ate i m m un i tyagai nst h e matol ogical m ali gnancies ?T rends I mmuno.l ,2004,25(6):328-333.14 Pende D ,Botti no C,Castricon i R,et al .PVR (CD155)andNecti n -2(CD112)as li gand s of the hum an DNA M-1(CD226)acti vati ng receptor :i nvolve m en t i n tumor cell l ysis .M olecu larI mm unol ogy ,2005,42(4):463-469.15 Flai g R M,S t ark S ,W atz lC,et a.l Cu tti ng E dge :NTB-A Acti vatesNK Cell s v i aH o m oph ilic Interacti on.J I mmuno.l ,2004,172(11):6524-6527.16 M arcenaro E,Augugli aro R,FalcoM,et a.l CD59i s physically andf un cti onall y as soci ated w i th nat u ral cyt otoxicit y recep tors and activates hum an NK cel-l m ed i ated cyt otox i city .E ur J I mmuno.l ,2003,33(12):3367-3376.17 G ilfill an S,H o EL ,C ell a M,et a.l NKG2D recru its t w o d i s ti nct adapters to tri gger NKcell acti vati on and costi m u l ati on .NatI mm uno.l,2002,3(12):1150-1155.18 V ernerisM R ,Kara m iM,B aker J ,et a.l Role ofNKG2D s i gn ali ng i nt h e cyt otoxicit y of acti vated and expanded CD8+T cells .B l ood ,2004,103(8):3065-3072.19 T akak i R ,H ayaka w a Y,N el son A ,et a.l IL -21Enhances Tum orR ej ecti on through a NKG2D -Dep endent M echan is m.J I mmuno.l ,2005,175(4):2167-2173.20 Vank aya l apati R ,Garg A,Porgador A,et a.l Rol e of NK C el -lA cti vati ng R ecep tors and Their L i gands i n t he Lysis ofM ononuclear Phagocytes Infected w it h an In tracell u l ar Bacteri um.J I mmuno.l,2005,175(7):4611-4617.21 Cai Zhang ,J i an Zhang ,H a i m i ng W e,i et a.lI mb al an ce of NKG2D and its i nh i b it ory counterparts :H ow does t um or escape fro m i nnate i m mun it y ?In ternati onal I mm unophar m acology ,2005,5(7-8):1099-1111.22 Coudert J D,Z i m m er J ,To m asello E ,et a.l A ltered NKG2D f unctioni n NK cells i nduced by chron ic expos u re toNKG2D ligand-expressi ng t um or cells .B lood,2005,106(5):1711-1717.23 A r m eanu S ,B itzer M,Lauer U M,et a.l Nat u ral K ill er C el-lM ediat ed Lys i s ofH epat oma C ells v i a Sp ecific I ndu cti on of NKG2D Ligands by t he H i ston e Deacet y l as e Inh i b i tor Sod i um V al proate .Can cer Research,2005,65(14):6321-6329.(收稿日期:2005-10-15)基金项目:国家科技攻关项目(2004BA 519A70)作者单位:100071北京,军事医学科学院微生物流行病研究所,病原微生物生物安全国家重点实验室(杨鹏辉,博士研究生);310029杭州,浙江大学生工食品学院(杨潞芳,博士研究生)审校者:军事医学科学院微生物流行病研究所王希良流感病毒呼吸道黏膜感染免疫防御机制的研究进展杨鹏辉 杨潞芳摘要 流感发病率高,流行广,是由流感病毒通过呼吸道黏膜感染引起的重要传染病。
呼吸道黏膜不仅是流感病毒的感染部位,也是防御病毒感染的部位。
在流感病毒侵入机体后天然免疫系统立即作出应急反应,如果病毒逃过了非特异性免疫系统,就会被获得性免疫系统加以反应性清除。
关键词 流感病毒;黏膜感染;黏膜免疫;免疫防御机制文章编号 1673-4394(2006)05-0305-05 中图分类号 R392.1 文献标识码 AR ecent A dvances of D efense M ec hanis m s A gai n st Influenza V irus Infection i n The R espirat ory TractYANG Peng-hu i1YANG Lu-fang2(11Instit u te o f M icrobiology and Ep i d e m iology,Stafe K ey Laborator y of Pathogen and B iosecurit y,A cade my of M ilitar y M e d ical Science,B eijing100071,China;21C ollege of B iosyste m Engineering and F oo d S cience,ZheJ iang University,H angzhou310029,China)Abst ract Infl u enza v irus is a g lobally i m portant resp iratory pathogen w h i c h causes a h i g h deg ree o fm or b idity and m ortality annua lly.The respiratory tract m ucosa is not on l y the site of infecti o n for i n fluenza v iruses but a lso t h e site of defense agai n st v ir us i n fecti o n.V iruses are i n itially detected and destroyed non-specifically by i n nate i m m une m echan is m s,but if the v ir uses escape the earl y defense m echan is m s,they are detected and e li m i n ated specifica ll y by adapti v e i m m une m echan is m s.K ey w ords I n fl u enza v irus;M ucosa infection;M ucosa i m m unity;I m m un ity and defense m echanis m s aga i n st infecti o n流感是由流感病毒(Influenza v irus)通过呼吸道感染引起的重要传染病,在世界各国广泛流行。