青蒿素类抗疟药的研制
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新一代青蒿素复方——Artequick
新一代青蒿素复方─Artequick24小时疗程治疗疟疾Artequick，新一代青蒿素哌喹复方，是一个理想的抗疟药，特别是对抗药性恶性疟具有良好的效果。
优秀的抗疟药应符合5条标准：速效高效无抗性低毒短疗程阻断传播速效Artequick在中国、越南、泰国、柬埔寨、印度尼西亚和科摩罗等地进行治疗疟疾的临床试验结果，显示Artequick能迅速控制临床症状，退热时间和原虫清除时间分别为16-30小时和36-60小时。
Artequick在服药2小时后即可阻止疟原虫发育，24小时内杀灭疟原虫达95%以上。
因此能非常有效地减少重症疟疾的发生，从而降低疟疾病死率。
高效无抗性在多重抗药性恶性疟疾流行区，Artequick具有很高的疗效，追踪观察28天，治愈率高达97%。
在治疗间日疟方面，通过2个月的观察，近期复发率为2%。
青蒿素与哌喹配伍，延缓了恶性疟原虫抗药性的产生。
低毒临床试验报道的副作用发生率方面，Artequick低于其他同类ACT复方。
头晕、恶心、呕吐、腹痛或腹泻的发生率低于3%且是自限性的，血液学、生物化学和心电图检查均未发现实验室异常结果的报道。
短疗程2天疗程仅需2次服药，首剂服药2片，24小时后再服2片。
阻断传播全球疟疾流行是对人类健康最严峻的挑战，特别是在非洲。
尽管一些病人的经济能力能买得起有效的抗疟药，但疟疾病的区域性传播仍然对群体危害甚大。
在这些国家和群体需要提出新的抗疟政策来改变这种局面。
Artequick的发明者李国桥教授现在疟疾流行国家如柬埔寨、科摩罗积极从事并推广新的抗疟政策-快速灭源灭疟法，快速灭源灭疟试点项目在这些国家取得了成功。
科摩罗莫埃利岛自从采用快速灭源灭疟法四个月后，人群的疟原虫带虫率下降幅度达98%，蚊媒的疟原虫阳性率下降至0。
项目启动之后，该岛的疟疾致死率迅速下降为0。
片剂铝塑包装每盒4片。
用法和用量不同年龄组用量(片)见下表：年龄0 小时24小时≥ 16岁 2 片 2 片11-15岁1½ 片1½ 片7-10岁 1 片 1 片4-6岁3/4 片3/4 片2-3岁1/2 片1/2 片注意事项动物试验表明，青蒿素具有胚胎毒性。
新一代来自中药的抗疟药物
新一代来自中药的抗疟药物——青蒿素南方医科大学中药学麦少瑜青蒿素是我国药学工作者在1971年从菊科植物黄花蒿叶中提取分离得到的一种具有过氧桥结构的倍半萜内酯类化合物，它是我国在世界上首次研制成功的一种抗疟新药。
从中国传统药物这一宝库中研发成功，促进了和正在促进着中药和中药化学研究的发展。
1、中医药文献与中药青蒿的小插曲屠呦呦在公元340年间东晋葛洪的《肘后备急方》中发现了对青蒿治疗方法的描述：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。
”为何古人将青蒿“绞取汁”，而不用传统的水煎熬煮中药之法呢？屠呦呦意识到可能是煮沸和高温提取破坏了青蒿中的活性成份，于是她改变了原来的提取方法，以低沸点溶剂乙醚来提取其有效成份，并去除了没有抗疟活性且有毒副作用的酸性部分，保留了抗疟活性强、安全可靠的中性部分，在明显提高青蒿防治疟疾效果的同时，也大幅降低了其毒性。
1971年提取的编号为191的青蒿萃取液，在治疗被P.berghei疟原虫感染的小鼠和被P.cynomolgi疟原虫感染的猴子时，有效率达到了100%。
这一发现是青蒿中有效成份青蒿素发现过程中的一个重大突破。
在青蒿素发现历史上有一个小插曲。
1979年青蒿素的结构公开报道后，当年从Artemisia annua L．(黄花蒿)中分离出青蒿乙素的南斯拉夫化学家曾一再声称，他们当时除青蒿乙素外也已分离得到了青蒿素，只是因没有确切地定下结构才未正式报道。
对此他们很遗憾，错失了这一重大发现。
其实，他们从贝尔格莱德地区所采集的黄花蒿中青蒿素含量很低，分离的难度较高；更重要的他们是从事纯天然产物方面的分离与结构分析，即便发现了青蒿素，也不可能知道它是新一代的抗疟活性化合物。
这充分体现了中医药在现代个研究方面的重要性和指导性。
2、青蒿素抗疟作用青蒿素对疟原虫敏感株和抗药株有很高的杀灭活性，半数抑制所需的浓度(Ic 加)仅为1～10nmoL／L；对鼠疟抗氯喹虫株模型上，90％抑制剂量(SD粥)为6rag ／kg，杀灭疟原虫的速度快于氯喹；在临床试验中，病人平均退烧时间和疟原虫平均清除时间均小于48小时，而且对于抗药性恶性疟病人也显示良好的疗效。
青蒿素类抗疟药物的分析
1.TLC法 法
采用杂质对照品与供试品溶液自身稀释对 照并用法
2.HPLC法 分离效能高、专属性强、检测灵敏性好，可 法
以准确的测定各组分的峰面积。分为外标法、 加校正因子的主成分自身对照测定法、不加 校正因子的主成分自身对照法、面积归一法。
有关青蒿素含量测定的方法有紫外分光光度法 紫外分光光度法、 紫外分光光度法 薄层扫描法、HPLC等。 薄层扫描法 高效液相色谱法在测定实际样品时，色谱柱易被污染， 并且对前处理要求严格,分析时间长；毛细管电泳法测 定青蒿素的应用较少，且都为紫外吸收检测。由于青蒿 素没有紫外吸收，需要对青蒿素进行一定的处理。
现场快速检测青蒿药材质量的方法
方法：以索氏提取一高效液相色谱法为对照，采用超声 波提取一紫外分光度法进行现场快速检测青蒿药材质量 结果：得出现场快速检测青蒿素的含量关系式为： MRD(mg ／ g)=(AXVX2.2984)／(As×3)+1.2067。结论：超 声波提取一紫外分光度法测定青蒿质量，简化了操作程 序，缩短了提取时间，在1.5h内就可完成青蒿素的含量 测定，是目前快检速测青蒿药材质量较理想的方法。
（三）色谱法
利用比较供试品溶液主峰的保留时间（tR)是否一致或比 较供试品溶液所显主斑点的位置和颜色与对照品溶液主斑点的 位置和颜色是否相同进行鉴别。 青蒿素类抗疟原料药在ChP2010中均采用HPLC法进行鉴 别，但部分制剂中也采用TLC进行鉴别。 HPLC法一般都规定在含量测定项下记录的色谱图中，供 试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。
碘量法、滴定分析法、高效毛细管电泳一电导法、 HPLC—ELSD法、 SFE—HPLC法
高效毛细管电泳一电导法： 高效毛细管电泳一电导法
以Tris-H3BO3(H3BO3，浓度为1.5 mmol／L) 为电泳介 质，乙醇为有机添加剂，在15 kV高压，pH 9 .0的碱性条 件下柱端电导法检测了青蒿中的青蒿素含量，着重探讨了 缓冲溶液种类、浓度、酸碱度及其操作电压、进样时间对 检测的影响。该法的线性范围为 20～280 mg／L，检出限 为3.2 mg／L
抗疟药青蒿素类的研发与屠呦呦获拉斯克奖的启示
科学荣誉是科学社会学的一个重要议题。获得诺贝尔奖等国际知名荣誉，对于 科学家个人的职业生涯和社会地位无疑具有极大的提升作用。屠呦呦获奖后， 她的名字和成就更是为全球所熟知，成为了中国科学界的代表人物之一。
在中国的科学事业发展历程中，屠呦呦的贡献具有特殊意义。在过去几十年里， 中国的科学研究逐渐走上世界舞台。屠呦呦的获奖，不仅体现了中国本土科学 家的实力和成就，更为中国科学事业的进一步发展赢得了国际认可。
科学社会学是一门探讨科学与社会相互关系的学科，强调科学知识的社会建构 以及科学活动对社会的影响。在这个视野下，我们可以更好地理解屠呦呦获奖 的深远意义。
屠呦呦的贡献在于发现了一种治疗疟疾的有效药物——青蒿素。这种药物的出 现为全球抗击疟疾事业提供了强大武器，尤其在非洲等地的重症疟疾患者中拯 救了无数生命。因此，她的发现具有重大的科学价值和社会价值。
青蒿素的发现对中国医学发展具有重要意义。屠呦呦的科研成果不仅为中药研 究开辟了新的道路，也提升了中国医药的国际影响力。更重要的是，青蒿素的 推广应用挽救了全球数百万人的生命，对于控制和消除疟疾做出了巨大贡献。
屠呦呦的科研成就展示了中国科学家的创新精神和实力。在屠呦呦之后，中国 科学界不断涌现出众多优秀科学家和研究成果，表明中国的科研实力正在不断 提升。
首先，科学的进步是人类文明发展的重要驱动力。在抗疟药的研发过程中，科 学家们通过不懈的努力，将青蒿素从一种中草药中提炼出来，并对其进行了深 入的研究。这充分展示了科学对于人类社会发展的推动作用。
其次，跨学科的合作是解决复杂问题的关键。在青蒿素的研发过程中，药学家、 生物学家、化学家、医学家等多学科的专家共同合作，共享资源，互相信任， 共同推动了这一项目的成功。这种跨学科的合作模式，为我们提供了解决复杂 问题的新思路。
青蒿素是谁发明的
青蒿素是谁发明的
青蒿素的发明者是屠呦呦。
屠呦呦多年从事中药和中西药结合研究，突出贡献是创制新型抗疟药青蒿素和双氢青蒿素。
1972年成功提取到了一种分子式为C15H22O5的无色结晶体，命名为青蒿素。
青蒿素介绍
青蒿素是一种有机化合物，分子式为C15H22O5，相对分子质量282.34。
青蒿素是治疗疟疾耐药性效果最好的药物，以青蒿素类药物为主的联合疗法，也是当下治疗疟疾的最有效最重要手段。
但是近年来随着研究的深入，青蒿素其它作用也越来越多被发现和应用研究，如抗肿瘤、治疗肺动脉高压、抗糖尿病、胚胎毒性、抗真菌、免疫调节、抗病毒、抗炎、抗肺纤维化、抗菌、心血管作用等多种药理作用。
青蒿素
2、在吡啶中用酸酐或酰氯做成酰化还原青蒿素, 如青蒿琥珀酰酯;
3、在吡啶中与氯甲酸作用生成甲酰化还原青蒿素。
.
1、蒿甲醚
化学名称：12-B-甲基二氢青蒿素
分子式：C16H5O5
分子量：298.38
结构式如下图，其抗疟作用为青蒿素的10至20倍，目
前其开发成功的剂型蒿甲醚注射液为主要含蒿甲醚的
无色或淡黄色澄清灭菌油溶液。
天然产物—青蒿素
.
一、简介
青蒿素类抗疟药，是我国用举国之力研制成功 的全球唯一的治疗疟疾特效药，被称为“中国的第五 大发明”。2011年9月，青蒿素的主要研发者之一— 屠呦呦获得拉斯克临床医学奖。
青蒿素研究的背景：上世纪60年代中期，越南 战争中，抗氯喹的恶性疟疾在越南终年流行，致使 越美两方因疟疾减员严重，美国花重金筛选新抗疟 药物，越南则求助于中国，因此，国务院专门成立 “5.23”办公室，要求寻找能够替代氯喹治疗疟疾 的新药。
.
中国于1969年开始研究抗疟药
历经380多次鼠虐筛选
1971年10月青蒿素筛选成功
1972年从中药青蒿中分离得到抗疟有效单体，命名为 “青蒿素”对鼠虐、猴虐的原虫抑制率达到100%
经临床研究取得与实验室一致的结果
1973年抗疟新药青蒿素由此诞生
.
二、基本性质
• 通用名称：青蒿素 • 分子式：C15H22O5 • 结构式：如右图
.
.
.
五、青蒿素类衍生物的发展
青蒿素由于存在近期复燃性高，所以需要对其结 构进行改造，以期在保持青蒿素优良药理作用基础上 开发新药，进一步改善和提高药效。现合成的青蒿素 衍生物蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、双氧青蒿素等客 服了青蒿素复燃率高的弊病。
3、在吡啶中与氯甲酸作用生成甲酰化还原青蒿素。
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1、蒿甲醚
化学名称：12-B-甲基二氢青蒿素
分子式：C16H5O5
分子量：298.38
结构式如下图，其抗疟作用为青蒿素的10至20倍，目
前其开发成功的剂型蒿甲醚注射液为主要含蒿甲醚的
无色或淡黄色澄清灭菌油溶液。
天然产物—青蒿素
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一、简介
青蒿素类抗疟药，是我国用举国之力研制成功 的全球唯一的治疗疟疾特效药，被称为“中国的第五 大发明”。2011年9月，青蒿素的主要研发者之一— 屠呦呦获得拉斯克临床医学奖。
青蒿素研究的背景：上世纪60年代中期，越南 战争中，抗氯喹的恶性疟疾在越南终年流行，致使 越美两方因疟疾减员严重，美国花重金筛选新抗疟 药物，越南则求助于中国，因此，国务院专门成立 “5.23”办公室，要求寻找能够替代氯喹治疗疟疾 的新药。
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中国于1969年开始研究抗疟药
历经380多次鼠虐筛选
1971年10月青蒿素筛选成功
1972年从中药青蒿中分离得到抗疟有效单体，命名为 “青蒿素”对鼠虐、猴虐的原虫抑制率达到100%
经临床研究取得与实验室一致的结果
1973年抗疟新药青蒿素由此诞生
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二、基本性质
• 通用名称：青蒿素 • 分子式：C15H22O5 • 结构式：如右图
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五、青蒿素类衍生物的发展
青蒿素由于存在近期复燃性高，所以需要对其结 构进行改造，以期在保持青蒿素优良药理作用基础上 开发新药，进一步改善和提高药效。现合成的青蒿素 衍生物蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯、双氧青蒿素等客 服了青蒿素复燃率高的弊病。
抗疟药青蒿素类的研发与屠呦呦获拉斯克奖的启示
１ 缜密 的调查 性研 究是 开启祖 国 医学宝库 找 到抗疟 新药
的钥 匙
１７ 年下半年 ， 呦呦团队从葛洪《 ９１ 屠 肘后备急方》 使 用青蒿 不用水 煎 而用水渍 绞 汁服用得 到启 发 ， 虑到 高温 考
可能破 坏青蒿 抗疟 活性 成分 ， 沸点低 于 乙醇 的 乙醚 以 改用 提取有 效部位 ， 得 了 鼠疟 近 期 抑 制 率 近 １０ 的效 果 ， 取 ０％ 临床观 察也 取得满 意 的疗 效 。这 一进 展 对青 蒿 的深 入 研 究 和青 蒿素 的发 明具 有 十分重 要 的意 义 ， 它开启 了青 蒿素 研 发 的大 门。其后 ， 们 又从 青 蒿 中提 得单 体 青 蒿 素 Ⅱ， 他 就 是后来 的青 蒿素 ， 临床 验证 效果 不 佳 ， 出现 明显 的 惜 并 心脏毒 性 ， 被迫 中止 ， 其 他 团 队的后 续 研究 都 是从 此 起 但
风， 收集验 方 、 秘方 ７万多 个 ， 筛 出 ５０ ０多个 ， 选 ２ 普 ０ 精 ０
多 种 中草药 进行 深入 的实验 与临 床研究 ， 出有 希望 的方 选 药 ， 中力 量一 抓到 底 。中 医研 究 院中 药研 究 所 （ 集 以下 简
称 为 中研 院中药所 ） 呦 呦团 队就调查 了 ２０ ０多个 中药 屠 ０
现代医院 ２ １ ０ ２年 ３月 第 ｌ 第 ３期 ２卷
现 ＂ ． 纵 ￣ － Ｍｏｅ Ｈ ｓｉ ｌ ｒ ０ ２Ｖ ｌ１ ｏ３ ｉ ｆ化 ｅ ｇ ｄｍ ｏｐｔ １ ｏ ２Ｎ ａ Ｍａ ２
／ ／
抗 疟 药 青 蒿 素 类 的 研 发 与屠 呦 呦 获 拉 斯 克 奖 的
Ｊ 。 － 一 曰 ● ＿。
研究 为 “ 一选 中的” 打下 了坚实基 础 。 ２ 屠 呦 呦 团 队的创 造 性 、 验性 研 究取 得 重大 突破 是 青 实
的钥 匙
１７ 年下半年 ， 呦呦团队从葛洪《 ９１ 屠 肘后备急方》 使 用青蒿 不用水 煎 而用水渍 绞 汁服用得 到启 发 ， 虑到 高温 考
可能破 坏青蒿 抗疟 活性 成分 ， 沸点低 于 乙醇 的 乙醚 以 改用 提取有 效部位 ， 得 了 鼠疟 近 期 抑 制 率 近 １０ 的效 果 ， 取 ０％ 临床观 察也 取得满 意 的疗 效 。这 一进 展 对青 蒿 的深 入 研 究 和青 蒿素 的发 明具 有 十分重 要 的意 义 ， 它开启 了青 蒿素 研 发 的大 门。其后 ， 们 又从 青 蒿 中提 得单 体 青 蒿 素 Ⅱ， 他 就 是后来 的青 蒿素 ， 临床 验证 效果 不 佳 ， 出现 明显 的 惜 并 心脏毒 性 ， 被迫 中止 ， 其 他 团 队的后 续 研究 都 是从 此 起 但
风， 收集验 方 、 秘方 ７万多 个 ， 筛 出 ５０ ０多个 ， 选 ２ 普 ０ 精 ０
多 种 中草药 进行 深入 的实验 与临 床研究 ， 出有 希望 的方 选 药 ， 中力 量一 抓到 底 。中 医研 究 院中 药研 究 所 （ 集 以下 简
称 为 中研 院中药所 ） 呦 呦团 队就调查 了 ２０ ０多个 中药 屠 ０
现代医院 ２ １ ０ ２年 ３月 第 ｌ 第 ３期 ２卷
现 ＂ ． 纵 ￣ － Ｍｏｅ Ｈ ｓｉ ｌ ｒ ０ ２Ｖ ｌ１ ｏ３ ｉ ｆ化 ｅ ｇ ｄｍ ｏｐｔ １ ｏ ２Ｎ ａ Ｍａ ２
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抗 疟 药 青 蒿 素 类 的 研 发 与屠 呦 呦 获 拉 斯 克 奖 的
Ｊ 。 － 一 曰 ● ＿。
研究 为 “ 一选 中的” 打下 了坚实基 础 。 ２ 屠 呦 呦 团 队的创 造 性 、 验性 研 究取 得 重大 突破 是 青 实
青蒿素类药物的发展历史
对 象 ， 内有 多 个单 位 开 展 了针 对 青蒿 的 抗疟 研 究 ［ 。 国
性 加上 疟 原 虫 的 抗 药 性 使 疟 疾 更 加 难 以控 制 。 时 至 今 日， 疾 仍 是 世 界上 虫 媒 传染 病 中 发病 率 和 死 亡 率 最 高 疟
的疾病 之 一 。据世 界 卫 生组 织 （ ｗＨｏ） ０ １年 世 界 疟 疾 ２１ 报 告数 据 ［ ， ０ ０年 全 球 １ ６个 疟 疾 流行 国家 和地 区共 ２１ ０ 有 ２１ ． ６亿 疟 疾 病 例 ， 亡 ６ ． 死 ５ ５万 人 ， 中 ８ ％ 的 受 害 其 ６
Ｃ ，
２１ ０ １年 ９月 １ 日， 国 拉 斯 克 基 金 会 宣 布 ， 因 发 ２ 美 “ 现 青 蒿素 一 种用 于 治 疗 疟 疾 的 药 物 ” 国 中 医 科 学 中 院 屠 呦 呦研 究 员 获得 了 ２ １ ０ １年拉 斯 克 临 床 医 学 奖 。拉
明过 程 的广 泛 关 注 ， 青蒿 素 类 药 物 不 仅 对 恶 性 疟 原 虫 以 及 多 药抗 性 疟 原 虫 有 高效 杀 灭 作 用 ， 脑 性 疟 也 有 治 疗 对 作 用 。笔者 期 望 通 过粗 浅 介 绍 青 蒿 素 类 药 物 的历 史 ， 起
斯 克 奖在 生物 医学 领域 具 有 广 泛 的影 响 力 ， 蒿 素 获 奖 青 的消 息一 时 间激 起 了 国 内 外 对 该 类 药 物 以 及 青 蒿 素 发
到抛 砖 引 玉 的作 用 ， 深 读 者 对 该 类 药 物 的 认 知 程 度 。 加 图 １为 常 见青 蒿 素 类 药 物 的化 学 结构 示 意 图 。
・ ４４ ・
他 蚊 虫 杀灭 剂 使 疟 疾 及 有 关 疾 病 发 病 率 明显 下 降 。但 由于 蚊 子 生 存 历 史 久 远 ， 环 境 有 很 强 的适 应 能 力 ， 对 导
性 加上 疟 原 虫 的 抗 药 性 使 疟 疾 更 加 难 以控 制 。 时 至 今 日， 疾 仍 是 世 界上 虫 媒 传染 病 中 发病 率 和 死 亡 率 最 高 疟
的疾病 之 一 。据世 界 卫 生组 织 （ ｗＨｏ） ０ １年 世 界 疟 疾 ２１ 报 告数 据 ［ ， ０ ０年 全 球 １ ６个 疟 疾 流行 国家 和地 区共 ２１ ０ 有 ２１ ． ６亿 疟 疾 病 例 ， 亡 ６ ． 死 ５ ５万 人 ， 中 ８ ％ 的 受 害 其 ６
Ｃ ，
２１ ０ １年 ９月 １ 日， 国 拉 斯 克 基 金 会 宣 布 ， 因 发 ２ 美 “ 现 青 蒿素 一 种用 于 治 疗 疟 疾 的 药 物 ” 国 中 医 科 学 中 院 屠 呦 呦研 究 员 获得 了 ２ １ ０ １年拉 斯 克 临 床 医 学 奖 。拉
明过 程 的广 泛 关 注 ， 青蒿 素 类 药 物 不 仅 对 恶 性 疟 原 虫 以 及 多 药抗 性 疟 原 虫 有 高效 杀 灭 作 用 ， 脑 性 疟 也 有 治 疗 对 作 用 。笔者 期 望 通 过粗 浅 介 绍 青 蒿 素 类 药 物 的历 史 ， 起
斯 克 奖在 生物 医学 领域 具 有 广 泛 的影 响 力 ， 蒿 素 获 奖 青 的消 息一 时 间激 起 了 国 内 外 对 该 类 药 物 以 及 青 蒿 素 发
到抛 砖 引 玉 的作 用 ， 深 读 者 对 该 类 药 物 的 认 知 程 度 。 加 图 １为 常 见青 蒿 素 类 药 物 的化 学 结构 示 意 图 。
・ ４４ ・
他 蚊 虫 杀灭 剂 使 疟 疾 及 有 关 疾 病 发 病 率 明显 下 降 。但 由于 蚊 子 生 存 历 史 久 远 ， 环 境 有 很 强 的适 应 能 力 ， 对 导
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确定该过氧键所处的位置, 是中国科学院生物 物理研究所的 523 组经 X-射线晶体衍射分析, 进而经 旋光色散 (ORD) 分析, 最终确定了青蒿素的化学结 构和绝对构型 (中国科学院生物物理所抗疟药青蒿 素协作组. 青蒿素晶体结构及其绝对构型. 中国科 学, 1979, (11): 1114−1128; 刘静明, 倪慕云, 樊菊芬等. 青蒿素 (arteannuin) 的结构和反应. 化学学报, 1979, 37: 129−142; 青蒿素结构研究协作组. 一种新型的倍 半萜内酯——青蒿素. 科学通报, 1977, 22: 142)。
1 青蒿素的研究背景 1.1 举国体制研究抗疟药物
20 世纪 60 年代美国发动侵略越南战争, 当地疟 疾肆虐, 疟原虫对已有药物产生耐药, 使战斗力严重 减弱。应越南要求中国提供有效抗疟药物, 我国政府 决定全国范围研究新型抗疟药, 遂于 1967 年 5 月 23 日成立了研究协作组, 简称“523 任务”, 涵盖 60 多 个研究单位, 500 多位研究人员。在由启动研究到临 床实验和应用的整个研发过程, 统一由“523 任务” 调度, 并非固定在一个研究单位中 (张文虎. 创新中 的社会关系: 围绕青蒿素的几个争论. 自然辩证法通 讯. 2009, 31: 32−39)。 1.2 从中药和民间药寻找药物或先导物
· 159 ·
成以半缩醛形式存在的羟基化合物 (9), 称作二氢青 蒿素。但在 Lewis 酸存在下, 用 NaBH4 处理, C10 羰基 还原成亚甲基化合物 (10); 在乙酸−硫酸作用下, 发 生失碳和重排, 生成化合物 11。生成 11 的反应历程 如图 2 所示。
2.4 青蒿素的全合成: 结构的确证 我国首先实现青蒿素全合成的是上海有机化学
在全球范围应用, 在抗疟药物中占据着中心地位。本文拟从化学和药物化学视角, 阐述从青蒿到发现青蒿素, 从
青蒿素的发现到发明蒿甲醚和青蒿琥酯等药物的简要历程。
(编者按)
DOI: 10.16438/j.0513-4870.2015-1036
青蒿素类抗疟药的研制
郭宗儒
(中国医学科学院药物研究所, 北京 100050)
屠呦呦研究组用乙醚提取的中性成分进行了动 物安全性实验和健康志愿者试服后, 在海南和北京 进行了 30 例患者的治疗, 虽然治愈率不高, 但证实有 明确的抗疟作用。中性成分中含有屠呦呦研究组后来 提纯的青蒿素 (当时称作青蒿素 II)。这意味着从物质 基础到临床作用开创了青蒿素治疗疟疾的道路。 3.2 青蒿素的规模制备和临床疗效的确证
研究所许杏祥等由青蒿酸 (2) 为起始物完成的。基 于生源原理, 2 应是青蒿素的生物合成前体, 黄花蒿 中 2 的含量较高也是个佐证。图 3 是合成路线的简要 过程。青蒿酸 2 经酯化得 2a, 硼氢化钠将环外双键还 原成 2b, 臭氧氧化开环, 得到单环的醛酮物 2c, 酮基 选择性用丙二硫醇保护, 得 2d, 2d 的醛基用原甲酸三 甲酯处理得到烯醇醚 2e, 去除硫醚保护基的 2f, 经 O2 光氧化得到关键中间体缩醛过氧化物 2g, 酸水解
药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2016, 51 (1): 157−164
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·新药发现与研究实例简析·
新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物 都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。 本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。
个氧原子。 彼时 (1975 年) 中国医学科学院药物研究所的
523 组于德泉报告了另一抗疟活性成分鹰爪甲素的结 构, 是含有过氧键的化学成分 (梁晓天, 于德泉, 吴 伟良等. 鹰爪甲素的化学结构. 化学学报, 1979, 37: 215−230), 这对测定青蒿素结构以巨大启示, 结合定 性分析的氧化性, 联想青蒿素结构中也含有一个过 氧键。推测有以下 3 种可能 (1, 7, 8)。
广州中医学院“523 组”李国桥等在云南开展脑 型疟防治研究, 与提供临床用药的罗泽渊合作, 进行 了青蒿素的抗疟临床研究。他们给患者口服青蒿素 (原称黄蒿素), 发现恶性疟原虫纤细环状体停止发育 并迅速减少的现象, 认定青蒿素对恶性疟原虫的速 杀作用远超奎宁和氯喹。治疗收治的 18 例患者, 其 中有 1 例脑型恶性疟、2 例黄疸型恶性疟和 11 例非 重症恶性疟, 4 例间日疟, 全部迅速临床治愈, 标志着 首先临床证实青蒿素治疗恶性疟的疗效及其速效、低 毒的特点, 是对青蒿素临床应用价值的重要发现 (张 剑方. 迟到的报告——五二三项目与青蒿素研发纪 实. 广州: 羊城晚报出版社, 2006)。 4 以青蒿素为先导物的结构优化
离出青蒿素并确定了它的抗疟活性, 功不可没, 开创了青蒿素药物治疗的新领域, 因而她获得 2015 年诺贝尔医
学或生理学奖, 当之无愧。接续的研究与开发, 在结构确证、化学合成、结构优化、工艺研究和临床研究等各个
环节, 我国科学家同样做出了卓越贡献, 成就了由青蒿素演化成临床新药—青蒿琥酯、二氢青蒿素和蒿甲醚, 并
2.3 化学反应对青蒿素结构的佐证 青蒿素在 Pd/CaCO3 催化下氢化, 将过氧键还原
成醚键, 生成的产物命名为还原青蒿素, 推测反应机 制如图 1, 还原青蒿素的结构与天然存在的青蒿丙素 (5) 结构相同。
低温下青蒿素与 NaBH4 反应, 将 C10 的羰基还原
图 1Байду номын сангаас还原青蒿素的生成机制
郭宗儒: 青蒿素类抗疟药的研制
用化学方法确定青蒿素结构, 将过氧键转变成 醚键、生成的还原青蒿素 (5), 经活性评价, 完全失 去了抗疟作用, 参考有抗疟活性的鹰爪甲素也含有 过氧键, 推论过氧键应是必需的药效团; 不过当筛选 更多的过氧化合物, 并非含过氧结构的分子都有活 性, 提示支撑过氧结构的分子骨架也有特异性贡献。 因而青蒿素的优化以保存过氧键和分子骨架为前提, 设计合成其衍生物。 4.2 我国研制的青蒿素类药物: 蒿甲醚
2g, 发生级联的关环反应, 形成过氧桥环、环醚和内 酯环, 生成青蒿素 1 (Xu XX, Zhu J, Huang DZ, et al. Studies on structure and syntheses of artennuin and related compound. 10. The stereocotrolled synthesis of artennuin and deoxy artennuin from arteneuic acid. Acta Chim Sin (化学学报), 1983, 41: 574−576)。与此同时, Schmid 和 Hofheinz 以不同的合成方法也完成了青蒿 素的全合成 (Schmid G, Holheinz W. Total synthesis of Quinghaosu. J Am Chem Soc, 1983, 105: 624−625)。以 后又陆续报道了不同的合成路线和改进方法。青蒿素 全合成的成功, 是对化学结构的最终确证, 也为实现 工业化生产开辟了道路。 3 青蒿素的临床研究: 疗效的确定 3.1 最初的临床试验
40 多年前我国发现了青蒿素, 继之发明了青蒿琥酯、蒿甲醚和二氢青蒿素等药物, 对全球范围的疟疾治疗,
是一个划时代的变革与贡献, 挽救了数以百万计患者的生命与健康。在特殊的历史时期以举国体制研制新药, 决
定了研发模式难以复制。研究者在大海捞针式的筛选试验中, 屠呦呦等从传统医药典籍中受到启发, 首先发现分
中药专业组”。组长屠呦呦和组员余亚纲等从中医药 古籍中搜集并筛选中草药单、复方数百种中, 余亚刚 和顾国明发现青蒿呈现高频率 (唐宋元明的医籍、本 草和民间都曾提到有治疟作用)。通过广泛实验筛选, 聚焦到青蒿的乙醇提取物, 对疟原虫抑制率达到 60%～80%, 虽然活性重复性差, 但为后来研究提供 了有价值的参考 (李国桥等. 青蒿素类抗疟药. 北京: 科学出版社, 2015: 3)。
青蒿素为倍半萜, 结构中 5 个氧原子交织形成环 醚、过氧环醚、环状缩醛、环状缩酮和内酯。由于分 子中缺乏助溶基团, 因而水溶性低, 而且脂溶性也不 强。虽然中国药监部门于 1985 年批准为新药上市, 但 生物利用度和生物药剂学性质差, 限制了青蒿素的 临床应用。因而以青蒿素为先导物作结构优化是发展 青蒿素类药物的必然趋势。研究青蒿素抗疟的作用机 制由于相对滞后, 结构优化是以表型变化和分析构 效关系进行的。 4.1 过氧键的存在和特异的骨架支撑是重要的结构 因素
在“523 任务”的诸多研究项目中, 有一个课题是 “民间防治疟疾有效药物疗法的重点调查研究”, 这 个研究小组获得了许多苗头, 例如从植物鹰爪分离出 有效抗疟单体鹰爪甲素, 从陵水暗罗中分离出暗罗素 的金属化合物, 对常山乙碱的结构改造, 以及青蒿素等。 1.3 青蒿和青蒿素的发现
1969 年中国中医研究院中药研究所加入“中医
紫外光谱未显示有芳环的共轭体系, 红外光谱 显示有 δ 内酯型的羰基峰, 13C 核磁共振谱表明有 15 个 C 原子信号, 伯仲叔季碳分别为 3、4、5 和 3 个。 其中一个季碳以羰基存在, 另两个峰在低场 79.5 和 105 ppm, 提示氧原子连于其上。在高场处的 5 个叔 碳为二重峰。1H 核磁谱在 5.68 ppm 处有单峰, 表明 具有-O-CH-O-片段。从倍半萜的生源推测含有共用 4 个氧原子的缩酮、缩醛和内酯结构, 但难以归属第五
在醚提取物和初步疗效的启示下, 云南药物研
图 2 酸催化青蒿素失碳重排反应
图 3 由青蒿酸为原料合成青蒿素的路线
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药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2016, 51 (1): 157−164
究所罗泽渊等和山东中医药研究所魏振兴等用汽油 或乙醚提取当地的黄花蒿, 得到了纯度高的青蒿素, 显著提高了抗疟效价。特别是罗泽渊等发明的“溶剂 汽油法”, 为提供临床研究和大规模生产奠定了技 术和物质基础。