乌司他丁化学成分
乌司他丁的药理作用及临床应用进展
乌司他丁的药理作用及临床应用进展作者：覃建明来源：《中国医药导报》2008年第11期[摘要] 乌司他丁(UTI)是从人体尿液中提取精制的糖蛋白，能抑制多种蛋白、糖和脂类水解酶的活性，清除氧自由基，减少炎性介质的过度释放，改善微循环和组织灌注。
本文对乌司他丁的药理作用及临床应用进行了综述。
[关键词] 乌司他丁；药理作用；研究进展[中图分类号]R979.5 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2008）04（b）-019-02乌司他丁(ulinastatin，UTI)是从人尿中提取精制的糖蛋白，有抑制胰蛋白酶、弹性蛋白酶、纤溶酶等蛋白水解酶及透明质酶、淀粉酶、脂肪酶等糖类和脂类水解酶的作用[1]。
该药1985年在日本上市以来，临床应用效果良好，特别对急性胰腺炎有明显的治疗效果[2]。
随着研究的进一步深入，人们还发现UTI在抗肿瘤、抗休克、抗手术侵袭等方面有独特的作用。
现综述如下：1乌司他丁的药理作用1.1抑制水解酶，稳定溶酶体膜乌司他丁是一种单链多肽糖蛋白，具有广谱的酶抑制作用，既能抑制胰蛋白酶、透明质酸酶、弹力蛋白酶、缓激肽等多种蛋白分解酶，又能有效抑制磷脂酶A2、脂肪等脂肪分解酶，还能稳定细胞膜和溶酶体膜，抑制溶酶体酶的活性及释放，可广泛应用于细胞溶酶体膜破裂、水解酶外溢、功能亢进引起的疾病，如急性胰腺炎、失血性休克等的治疗，并参与抑制肿瘤的侵袭和转移。
1.2清除氧自由基，减少炎症因子的释放休克、体外循环手术、缺血再灌注损伤及炎症时，机体因缺血缺氧产生大量的氧自由基，促发多种炎症介质生成，诱发更为严重的多脏器功能衰竭。
乌司他丁能抑制氧自由基的产生，阻抑内源性休克因子如心肌顿抑因子(myocardial depressant factor，MDF)生成，抑制多种炎症介质如肿瘤坏死因子(TNF-α)、血小板活化因子(PAF)、白介素(IL-6，IL-8)、髓过氧化物酶(MPO)等产生，阻止休克、炎症等应激时炎症因子与白细胞之间的联系，切断疾病的进展，改善微循环，起到抗休克、缺血、预防多器官功能衰竭的作用。
乌司他丁药理药效及相关药品简介
, . (). 2005; 43:1–16. E, . a . J 2000; 32:125–137
乌司他丁的来源
乌司他丁的基因表达：乌司他丁以形式表达
前体在分泌过程中加工成为IαI与PαI
E, . ‐‐, . 2003; 50:735–742
乌司他丁在血浆中以前体形式存在
以两种前体分子形式α (IαI)和 α (PαI)存在于 血浆中。
加贝酯
加贝酯
• 【药理毒理】 加贝酯是一种非肽类蛋白的 抑制剂，可抑制胰蛋白酶、激汰释放酶、 纤维蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性， 从而制止这些酶所造成的病理生理变化。 在动物实验性急性胰腺炎，可抑制活化的 胰蛋白酶、减轻胰腺损伤，同时血清淀粉 酶、脂肪酶活性和尿素氮升高情况也明显 改善。
乌司他丁作用机制
乌司他丁对过度炎症反应的作用研究
抑制炎症中水解酶活性。 下调κB。 抑制中性粒细胞、单核细胞活化，减少 α16、8等炎症介质。 减少氧自由基
乌司他丁作用机制
乌司他丁改善循环灌注
在炎症过程中，激肽原酶产生激肽，引起毛细血管扩张、 通透性增加。激肽量与炎症程度正相关。抑制 形成， 解除平滑肌异常扩张。
生长抑素
• 适应症 思他宁适用于： -严重急性食道静脉曲张出血。 -严重急性胃或十二指肠溃疡出血，或并发 急性糜烂性胃炎或出血性胃炎。 -胰、胆和肠瘘的辅助治疗。 -胰腺手术后并发症的预防和治疗。 -糖尿病酮症酸中毒的辅助治疗。
生长抑素
• 药代动力学
健康人内源性在曲浆中的浓度是很低的，一般在175 以下。
抑制的产生。 抑制白细胞活化，减少其对内皮细胞的粘附与损伤。 减轻缺血再灌注损伤 稳定溶酶体膜。 抑制休克的恶性循环
乌司他丁的药理特性及临床应用
炎症反应威胁人类健康
致病因素
炎症细胞
大量炎症介质 和细胞毒素 瀑布效应
恶性循环
机体代谢及器 官功能障碍
死亡
2
目
录
1
乌司他丁药理特性
2
乌司他丁的临床适应证
3
乌司他丁的安全性及量效关系
3
目
录
1
乌司他丁药理特性
2
乌司他丁的临床适应证
3
乌司他丁的安全性及量效关系
4
简介
乌司他丁是产生于人体的天然抗炎物质
20
临床 疗效
急性循环衰竭（ACF）与休克、分类及病因
各种原因导致的急性循环系统功能障碍， 氧输送不能保证机体代谢需要，引起细 胞水平缺氧1,2 休克是ACF的临床表现3,4
•
•
类型 分布性休克（66%） 低血容量性休克(16%) 心源性休克(16%) 梗阻性休克(2%)
常见病因 过敏源接触、感染、脓毒症、神经源性、甲减危象、酮症酸中毒、中毒 胃肠道出血、创伤、严重呕吐、腹泻 恶性心律失常、急性心梗、心肌病、瓣膜病 张力性气胸、肺栓塞、心包填塞
22
目
录
1
乌司他丁简介
2
乌司他丁的临床适应证
3
乌司他丁的安全性及量效关系
23
安全性
乌司他丁具有可靠的安全性
临床前研究 方式 急毒试验 长毒试验 静脉、腹腔注射1次 连续腹腔注射4周 连续静脉注射4周 剂量 乌司他丁对小鼠的最大耐受量超过 375万单位/kg 大鼠的无毒性剂量为50万单位/kg 犬的无毒性剂量为16万单位/kg
超过98%的血浆中的乌司他丁是以前体形式 (间-α -抑制剂（Iα I）和前-α -抑制剂(Pα I))存 在，肝脏是前体主要的合成场所
乌司他丁
乌司他丁其化学式为3-（呋喃-2-基）-2,4-二氧杂螺[5.5]十一碳-9-烯，临床上可用于治疗急性胰腺炎，慢性复发性胰腺炎，亦可用于急性循环衰竭的抢救辅助用药。
CAS号：80449-32-7
分子式：C13H16O3
分子量：220.26400
密度：1.16g/cm3
沸点：331.5ºC at 760 mmHg
闪点：171ºC
折射率：1.548
药理毒理
本品系从人尿提取精制的糖蛋白，属蛋白酶抑制剂。
具有抑制胰蛋白酶等各种胰酶活性的作用，常用于胰腺炎的治疗。
此外，本品尚有稳定溶酶体膜、抑制溶酶体酶的释放和抑制心肌抑制因子产生等作用，故而可用于急性循环衰竭的抢救治疗当中。
药代动力学
健康正常男性30万单位/10ml静脉注射给药后，3小时内血药浓度直线下降，清除半衰期为40分钟；给药后6小时给药量的24%从尿中排泄。
乌司他丁超说明书用药专家共识
乌司他丁超说明书用药专家共识乌司他丁注射用乌司他丁(Ulinasatin for Injection)主要成分为乌司他丁，为新鲜人尿中提取的一种能抑制多种蛋白水解酶活力的糖蛋白，属蛋白酶抑制剂。
通过抑制胰蛋白酶等各种胰酶活性用于胰腺炎的治疗；通过稳定溶酶体膜、抑制溶酶体酶的释放和抑制心肌抑制因子的产生用于急性循环衰竭的抢救治疗。
说明书摘要适应证：（1）急性胰腺炎；（2）慢性复发性胰腺炎的急性恶化期；（3）急性循环衰竭的抢救用药。
用法：（1）急性胰腺炎、慢性复发性胰腺炎，10 万U tid，静滴1~2 h。
（2）急性循环衰竭，10 万U tid，静滴1~2 h，或每次10 万U 溶于5~10 mL 氯化钠注射液中，缓慢静脉推注，可根据年龄、症状适当增减。
超说明书1 超适应证急性呼吸窘迫综合征：发表在《World J Crit Care Med》的一项荟萃分析，共纳入29 项随机对照研究，共1 726 名ARDS 患者。
结果显示，其中的26 项研究共1 552 名患者中，乌司他丁组能显著提高氧合指数，标准化均数差（SMD）=18.5，95%CI：1.42~2.29；其中的18 项研究共987 名患者资料组，乌司他丁组能降低ICU 死亡率（RR = 0.48, 95%CI:0.38~0.59）；其中的6 项研究364 名患者中，乌司他丁组能缩短ICU 住院时间(SMD = -0.97, 95%CI：-1.20~-0.75) [65]（有效性等级Class I，推荐等级ClassⅡa，证据等级Category B）。
2 超用法超剂量：乌司他丁20 万U tid，连续3 d，然后10 万U tid，连续4 d。
Zhang Ying等发表在《The Journal of Infectious Diseases》上的前瞻性随机对照研究显示乌司他丁（20 万U tid，连续3 d，然后乌司他丁10 万U tid，连续4 d）联合胸腺法新可调节促炎性介质与抗炎细胞因子，降低耐碳青霉烯菌感染的脓毒症患者休克发生率，改善生存率[66]（有效性等级ClassⅡb，推荐等级ClassⅡb，证据等级Category B）[65] Leng Y X, Yang S G, Song Y H, et al. Ulinastatin for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: A systematic review and meta-analysis[J]. World J Crit Care Med, 2014, 3(1): 34-41. [66] Zhang Y, Chen H, Li Y M, et al. Thymosin alpha1- and ulinastatin-based immunomodulatory strategy for sepsis arising from intra-abdominal infection due to carbapenem-resistant bacteria[J]. J Infect Dis,2008,198(5):723-730来源：临床重症与药学超说明书用药专家共识（广东省药学会2020 年5 月28 日发布）。
乌司他丁
AST指的是谷草转氨酶，ALT指的是谷丙转氨酶乌司他丁目录[隐藏][编辑本段]药品介绍【药理作用】本品是从健康成年男性新鲜尿液中分离纯化出来的一种糖蛋白，由143个氨基酸组成，相对分子质量约6700。
本品属蛋白酶抑制剂，对胰蛋白酶、α-糜蛋白酶等丝氨酸蛋白酶及粒细胞弹性蛋白酶、透明质酸酶、巯基酶、纤溶酶等多种酶有抑制作用。
另具有稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶的释放，抑制心肌抑制因子（MDF）产生，清除氧自由基及抑制炎症介质释放的作用。
本品还可改善手术刺激引起的免疫功能下降、蛋白代谢异常和肾功能降低，防止手术刺激引起的对内脏器官与细胞的损伤以及改善休克时的循环状态等。
【适应症】急性胰腺炎（包括外伤性、术后及内窥镜逆行性胰胆管造影术后的急性胰腺炎）、慢性复发性胰腺炎的急性恶化期，急性循环衰竭（出血性休克、细菌性休克、外伤性休克、烧伤性休克）；本品也广泛用于胸外科手术、消化系统手术、肿瘤手术、器官移植、器官切除手术及CPB手术；本品还用于治疗与预防肿瘤化疗产生的肾功能障碍。
【用法用量】对于急性胰腺炎、慢性复发性胰腺炎的急性恶化期，以10万u溶于500ml5％GS或NS注射液中静滴，1-2h滴完，1-3次/ d，以后随症状消退而减量；用于急性循环衰竭时也可溶于2mlNS 中缓慢静脉推注。
【不良反应】血液：偶见白细胞减少或噬酸粒细胞减少或噬酸粒细胞增多；肝：偶见AST，ALT上升；消化器官：偶见恶心、呕吐、腹泻；注射部位：偶见血管疼痛、发红、瘙痒感、皮疹等；偶见过敏，出现过敏应立即停药，并适当处理。
【注意事项】①对本品过敏者禁用；②有药物过敏史、对食品过敏者或过敏体质患者慎用；③妊娠中给药未证明其安全性，哺乳期妇女原则上不使用，如必须使用应避免哺乳；④儿童用药的安全性尚未确定；⑤本品用于急性循环衰竭时，应注意不能代替一般的休克疗法（输液法、吸氧、外科处理、抗菌素等），休克症状改善后即终止给药；⑥高龄患者应适当减量；⑦避免与加贝酯或gelobulin制剂混合使用。
乌司他丁(全)
水解其它蛋白 Iα I
激活
抑制
UTI
弹性蛋白酶的负反馈、启动抑炎
UTI对血液中炎症过程起局限化作用
Michael J. Pugia, et al. Pathophysiology and diagnostic value of urinary trypsin inhibitors. Clin Chem Lab Med 2005; 43(1):1-16
Ulinastatin
领域推广 （作用机制、推广策略、要点、注意点） 主要竞品介绍 专家介绍
Ulinastatin
天普洛安 注射用乌司他丁 产品知识培训
天普洛安----国家二类新药
商品名：天普洛安 通用名：注射用乌司他丁（Ulinastatin for injection） 化学成份：尿胰蛋白酶抑制剂（urinary trypsin inhibitor） 剂型：冻干粉针剂 规格：5万U，10万U
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天普洛安®发表文献
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143 134
120 106 93 96
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迄今合计发表 “天普洛安” 文献 1100多篇
Ulinastatin
中国药科大学药学院
天普洛安®的安全性
临床使用:
无免疫原性 无明显副作用
乌司他丁的药理特性及临床应用
KunitzN端K区：抑制组织蛋白酶G和弹性蛋白酶
9
作用 机制
乌司他丁抑制炎症介质及溶酶体酶释放
刺激因子
硫酸软骨素糖链
Ca2+ Ca2+
Ca2+
Ca2+
X X
抑制钙内流，阻断信号转 导，减少TNF-a/IL-1ß产生
Ca2+
TNF-a
ERK1/2 磷酸化
Ca+
TNF-a
TNF-a TNF-a
NF-кB/Egr-1活化
98%以上的健康成人和儿童的尿里游离的乌司他丁 （Bikunin）浓度<7.8mg/L，血浆里游离Bikunin的 浓度<2.5mg/L
免疫化学检测发现，在很多器官和组织中检测到 Bikunin，比如肝、肾、皮肤、胆囊、支气管粘膜、 大脑、小脑、睾丸、脑、肥大细胞和胃粘膜固有层粘 膜、大肠和阑尾等 炎症时，尿中的达到200mg/L，血浆里的游离Bik浓 度达到20mg/L，并与炎性生物标记正相关
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组织蛋白酶
抑制中性粒细胞和 致病菌的活性
抑制中性粒细胞， 淋巴细胞和巨噬细 胞 抑制血液凝固
弹性蛋白酶 （弹性蛋白酶原） VII因子和X因子 激肽原酶 纤溶酶 （纤溶酶原） 凝血酶 （凝血酶原）
抑制激肽形成和血 管扩张
抑制血凝块溶解； 抑制恶性细胞入侵
裂解激肽原，激活激肽 （缓激肽和胰激肽）
降解纤维蛋白，使网聚血 细胞的纤维网（血块）解 聚 阻止PAR激活；抑制 使纤维蛋白原形成不溶性 血液凝固 的纤维蛋白 水解蛋白酶或细胞表面的 PAR
O-硫酸软骨素糖链：
与细胞、钙结合，稳定溶酶体膜、抑制 炎性细胞因子释放 激活尿激酶
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乌司他丁化学成分
乌司他丁是一种临床上常用的非甾体抗炎药，其化学成分为2-（2-吡啶基）-1，3-二氢基苯并呋喃-5-羧酸，简称“Piroxicam”。
下面将从分子结构、化学性质、药理学等方面分别介绍乌司他丁的化学成分特点。
一、分子结构
乌司他丁是一种芳香齐聚物，分子式为 C15H13NMO4，分子量为331.3。
通过分子结构公式可以看出，乌司他丁分子中含有苯环、吡啶环、呋喃环和羧基等组分，这些组分赋予其特殊的生物活性特性。
二、化学性质
乌司他丁是一种酰胺类的药物，化学性质稳定，不易被光、热、氧化等因素影响。
其在水中难于溶解，但在有机溶剂中易溶解，如在乙醚、乙醇和氯仿中溶解度较大。
三、药理学
1、抗炎作用
乌司他丁具有明显的抗炎作用，能够抑制炎症细胞产生的炎性介质，例如白细胞介素等因子，从而减轻炎症的反应。
2、止痛作用
乌司他丁的止痛作用主要通过对环氧化酶的抑制来实现，由于环氧化酶是合成痛觉介质的关键酶，而乌司他丁抑制了该酶的活性，从而使得痛觉介质的合成减少。
3、抑制血小板凝集
乌司他丁的抑制血小板凝集作用主要通过对血小板内环素A2合成的抑制来实现，常常用于治疗心脑血管的疾病。
总的来说，乌司他丁是一种采用化学合成方法制备的非甾体抗炎药物。
其化学结构稳定，药理特性独特，具有显著的抗炎、止痛和抑制血小板凝集等作用，广泛应用于临床医疗。