第二章烃化反应[兼容模式]详解
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第二章-烃化反应新说课讲解
丁 卡 因
普鲁卡因临床上常用普鲁卡因行局部浸润麻醉、神经阻滞麻醉。其表面麻醉和硬
膜外阻滞效果差，一般不采用。
丁卡因--常用其盐酸盐，为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦，有麻舌感。在 水中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚或苯中不溶。局麻作用比普鲁卡因强，能透过 粘膜，主要用于粘膜麻醉。作用迅速，1～3分钟即生效。维持20～40分钟。
OH
10%
O
CrH ef3O 5N haPHCHCH2OCH3
OH 75%
+ PhCHCH2OH OCH3 90%
+ PH-CHCH2OH OCH3 25%
C H 3O H /H +
O
△
O H
O C H 3 80%
P h -C H -C H 2+E tO HN a O HC H 3 C H C H 2 O E t
铊化合物广泛应用于工
• 活性大的醇：可在反应中加入氢氧化钠等碱作为去酸剂。
业生产中。另外在生产
例如
鞭炮（花炮）的原料中
C H 3 O N aC l C H 2 C O O C H 3 C H 3 O H / p H 8 ~ 9C H 3 O C H 2 C O O C H 3( 往其8 8 往副.4 也产% 含品) 有氯高化量钠的（铊非，食
B
B
CH2
C H 3-C C H 2
CH3
CH3
影响因素
(2) 溶剂的影响
• 醇的O-烃化 • 碱 氢氧化钠、氢氧化钾、钠等强碱。 • 溶剂 极性非质子性溶剂如DMSO、DMF等
• 酚的O-烃化 • 常用的碱 氢氧化钠等强碱、碳酸钠（钾）等弱碱 • 反应溶剂 水、醇类、丙酮、DMF、DMSO、苯等
第二章 烃化反应
2
芳胺的N-芳烃化
U11mann反应
Cl
NH2 + Cl
COOH CuSO4/NaOH,PH=5-6
Cl
COOH NH (56%)
△
氯灭酸
3
O 7 65 1 NH HN 2 4 8 O N3 N 9 H (A)
杂环胺N-烃化
Me2SO4 / NaOH,PH=9-10 350C Me N O O Me2SO4 / NaOH,PH=4-8 HN O N
仲卤代烷按SN1和SN2历程；
RI>RBr>RCl (活性)
(2) 采用RO-、OH-试剂。溶剂：ROH、DMSO、DMF、
HMPT等；
MeONa + ClCH2COOMe MeOH/Ph=8~9 64~66 C,3h
0
MeOCH2COOMe + NaCl
(88.4%)
Ph Ph CHOH + ClCH2CH2NMe2
+ O C
+O C
CH3 C2H5
C2H5 CHNHCH C2H5
+ HCHO
73%
H2N C O
NH
HCHO/MeOH/H2/Ni r.t.4h
H2N C O
N CH3
(88%)
二
1
芳香胺及杂环胺的N-烃化
N-烷基及N，N-双烷基芳香胺的制备 (1) 苯胺与卤代烃反应
(2) 芳胺与脂肪伯醇反应
(3) 酰胺法 (4) 伯胺与羰基化合物反应
第二章
烃化反应
有机物分子中氢原子(包括-OH、-NH2、 -SH、-C上的氢原子)被烃基取代的反应
第一节 氧原子上的烃化反应
第二章 烃化反应
N
N
扑尔敏
烃基的异构化
n-Pr i-Pr
+ CH3CH2CH2Br
AlCl3
or
i-Pr
+
(CH3)2CHBr
AlCl3
烃基的异构化
烃基的异构化
试 解 释 之
烃基的异构化
所以傅-克反应时间不宜过长，AlCl3用量不宜过大。
Why？ ？？？ ？？？
烃基的定位
用 BF3、H2SO4、FeCl3 得到对二烃基苯。
烯及醇用AlCl3催化易得树脂状副产物，产物有颜色， 用HF或BF3可以避免。但正醇用AlCl3不发生烃基异 构化，而H2SO4或BF3则发生异构化。
芳香族化合物：
影响因素
当环上存在释电子取代基时，反应较易进 行。故当苯环上连有一个烃基后，有利于 反应的进一步进行而得到多烃基衍生物。
？？
影响因素
混合物
芳香胺的N-芳基化－Ullmann反应:
后二者均为非甾体抗炎药
杂环胺的N-烃化: 抗组胺
曲吡那敏
咖啡因
黄嘌呤
可可碱
注意选择性
COOH Cl
OMgBr C2H5OH H2SO 4 CO 2C2H5 Cl C6H5MgBr C Cl H2O H2SO 4
OH Cl C Cl SOCl2 C Cl N H N N C
第一节
氧原子上的烃化反应
醚
一、醇的O-烃化
1、卤代烃为烃化剂 Williamson合成－－醇在碱存在下与卤代 烃反应生成醚的反应－－是制备混合醚的 有效方法。
卤代烃的结构不同，反应可以是单 分子亲核取代反应SN1，也可以是双 分子取代反应SN2。 通常伯卤代烃发生SN2反应
第二章 烃化反应
6
苄基卤化物，烯丙基卤化物活性较大，只要在 较弱的碱碳酸钾催化下与酚反应即得苄醚或烯 丙醚：
OH
K CO , KI 2 3 K K CO CO ,, KI KI K CO , KI 2 2 3 3 2 3 + ClCH CH=CH + 2CH=CH 2 2CH=CH + ClCH ClCH 2 Me CO 2 2 2 Me2CO Me Me CO CO 2 2 2 OH OH OH OH
NO 22 NO NO 2
OH OH OH OH
NO2
NO2
OCH3 OCH3OH OCH 3 OH NaOH OH NaOH NaOH
OCH3 OCH3ONa OCH 3 ONa ClCH2CHOHCH2OH ONa ClCH2CHOHCH CHOHCH2OH OH ClCH
2 2
OCH3 OCH OCH3 OCH2CHCH2OH 3 OCH 2OH OCH22CHCH CHCH OH 2OH OH OH 6 6
伯卤代烃：SN2机理 苄卤和烯丙卤：SN1或SN2的反应活性都很高； 不同卤素对反应活性有影响： R-I > R-Br > R-Cl。 亲核试剂对反应活性有影响，强亲核试剂对SN2反 应有利，但强碱对于易按SN1机理反应的叔卤烷影 响不大，却可引起它发生消除反应生成烯烃。
叔卤代烃作烷基化试剂：会发生消除反应，得不 到相应的醚； 要合成叔烷基混合醚时，需用叔醇与相应的卤代 烷进行反应；
OH + + R'X R-OH R'X
OH OH
R-O-R' R-O-R'
该反应为亲核取代反应（SN） 根据烃基的结构，可按SN1或SN2机理进行。
烃化_精品文档
O +
CH2Br
DMF OCH2Ph
CF3CH2OH CH2Ph OH
2.1.3醇、酚羟基的保护
在有醇、酚羟基的化合物中，同时存在其他的官 能团，这些官能团发生转换、氧化或还原反应 时，为了不使羟基发生变化，可先将羟基与某些 试剂反应，生成稳定的衍生物，待其他的官能团 转化完成后，再脱除保护基，恢复羟基。
叔卤代烃在强碱中优先发生消除反应，而不 是O-烃化反应。
CH3
CH3O C CH3 的合成
CH3
（1）CH3ONa
+ Cl
CH3 C CH3 CH3
消除 -HCl
CH3
碱
（2）CH3Cl + HO C CH3
CH3
CH3 CH3 C CH2
稳定
CH3O
CH3 C CH3 CH3
在中性或弱碱性条件下，叔卤代烃也可以进 行单分子的亲核取代反应（SN1），也可得 到O-烃化产物。
ROH RCl / R2SO4
• 混合醚：
ROR
ROH + R'Cl
ROR'
• 醇进行O-烃化反应的烃化剂有：
卤代烃RX
硫酸酯（芳磺酸酯）R2SO4、R 环氧烷，如:环氧乙烷
SO3R'
其他的烃化剂
卤代烃RX为烃化剂：
醇在碱（钠、氢氧化钠、氢氧化钾）存在下与 卤代烃RX反应制备混醚，称为威廉森法 （Williamson）。
NO2 非那西丁的中间体
叔卤代烃在强碱中优先发生消除反应，而不是 O-烃化反应。
在中性或弱碱性条件下，叔卤代烃也可以进行 单分子的亲核取代反应（SN1），也可得到O-烃 化产物。
• （2） 醇的影响
第二章 烃化反应
2.芳磺酸酯类为烃化剂
应用范围广，常用于引入分子量较大的烃基
(CH3)2SO4 ,
R O R O S
(C2H5)2SO4,
O O
SO3R ,
OH 3CSO3R来自很好的离去基团R O S
O
： TsO
制备方法: 1 2CH3OH+H2SO4 SO2Cl 2 CH3 + CH3OH
(CH3)2SO4+2H2O SO3CH3
大多数的烃化反应是通过亲核取代反应完
成的。根据亲核试剂结构的不同，可分为
杂原子的亲核取代反应和碳负离子的亲核
取代反应。
烃化反应的类型
单分子的SN1亲核取代反应； 双分子的SN2亲核取代反应；
带负电荷或未共用电子对的氧、氮、碳原子向
烃化剂带正电荷的碳原子做亲核进攻；
催化剂存在下，芳环上引入烃基的亲电性取 代反应及芳环自由基进攻的取代反应机理。
NaOH
+ NaCl + H2O CH3
例如：鲨肝醇的合成 ：促进白细胞增生药
以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟基后；
用对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的羟基进行
O-烃化反应；
再脱去异亚丙基保护基，可得鲨肝醇。
3. 环氧乙烷类作烃化剂
非常活泼，开环是环氧乙烷的主要反应。
环氧乙烷可作为烃化剂与醇反应，在氧原子上
②
酚的O-烃化反应 由于酚的酸性比醇强，所以反应更容易 进行，需要的碱相对醇的反应也较弱。 反应通常是通过SN2机理完成
2.碳负离子的亲核取代反应
碳负离子带有负电荷，具有很强的碱性
和亲核能力，可以和卤代烃等烃化试剂
发生取代反应，延长碳链。
第二章烃化反应
HO
OH
HO
O KOH H2O Hm(OH2CH2C)O
O
CH2OCOC17H33
O(CH2CH2O)pH O(CH2CH2O)nH
4 烯烃作为烃化剂
醇对烯烃双键进攻加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基 团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才反应。
O
C
-CN -COOR' -COOH
O NaOH
因此通常不用质子性溶剂
芳香卤化物也可作为烃化剂，生成芳基烷基混合醚。通常情 况下，由于芳卤化物上的卤素与芳环共轭不够活泼，一般不易反 应。但当芳环上在卤素的邻对位有吸电基存在时，可增强卤原子 活性，能顺利地与醇羟基进行亲核取代反应而得到烃化产物
副反应 消除反应
B-
(H3C)3 CX
(H3C)3 C+
有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制成醇钠，再与卤代 烃反应，产物比较复杂，如用氢化钠，则可立体专一性地得到 相应的甲醚（ 2 ）或（ 4 ）
卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内Williamson 反应, 是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物的方法
卤代反应中也学习过
影响因素 c 催化剂 d 溶剂影响
CH3I OH
OH OH
COOMe
PhCH2Cl/K2CO3 氯苄保护羟基
OCH2Ph OH
OH
COOMe
三 醇、酚羟基的保护
1 甲醚保护基适合于保护酚羟基，不适合于保护醇羟基：醇甲
基化后一般的酸碱和氧化剂很难脱除甲基，然而酚甲基的水解
条件温和，易于制备。
OMe
OMe
N
HBr/HOAc
N
70 0C,2h
欲制备：
药物合成教学资料第二章烃化反应PPT课件
氨基烃化反应
总结词
氨基烃化反应是一种在氨基上引入烃基的合成方法，常用于 合成胺类衍生物。
详细描述
氨基烃化反应通常在酸性或碱性条件下进行，常用的反应底 物包括氨、胺和含氮杂环化合物等。在药物合成中，氨基烃 化反应常用于合成具有生物活性的胺类衍生物，如神经递质 、抗癌药物和抗生素等。
羰基烃化反应
总结词
在SN2反应中，亲核试剂从底 物的背面进攻中心碳原子，同 时离去基团从底物的另一面离 去。
SN2反应的特点是反应速率与 底物浓度呈二级关系，且反应 过程中没有明显的中间体。
E1反应机理
E1反应，即单分子消除反应，是烃化反应的另一种重要 机理。
随后碳正离子发生消除反应，生成不饱和键和质子化的 离去基团。
碳正离子随后与亲核试剂结合，形成 取代产物。
在SN1反应中，底物分子中的C-X键 （X为卤素或硫酸酯等）在质子或路 易斯酸的作用下发生异裂，生成碳正 离子和离去基团。
SN1反应的特点是反应速率与底物浓 度呈一级关系，且反应过程中存在碳 正离子中间体。
SN2反应机理
SN2反应，即双分子亲核取代 反应，也是烃化反应的一种常 见机理。
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羰基烃化反应是一种在羰基碳上引入烃基的合成方法，常用于合成醛、酮和酯类 衍生物。
详细描述
羰基烃化反应通常在金属催化剂的作用下进行，常用的反应底物包括醛、酮和羧 酸等。在药物合成中，羰基烃化反应常用于合成具有生物活性的醛、酮和酯类衍 生物，如激素、抗生素和抗癌药物等。
卤代烃化反应
总结词
卤代烃化反应是一种在芳香族化合物或脂肪族化合物上引入卤素原子的合成方法。
药物合成教学资料第二章烃化反应 ppt课件
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Chapter 2 烃化反应(Hydrocarbylation Reaction)定义：有机物分子中C、N、O被烃基取代的反应
饱和、不饱和、脂肪、芳香
分类1）按形成键的形式分类
如C-OH（醇或酚羟基）→-OR醚、酯如氨→伯、仲、叔胺
2）按反应历程分类
S N1
S N2
亲电取代
学习重点
◆氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围◆氮原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围◆伯胺的制备方法
◆芳烃的C-烃化（F-C反应)历程、特点及影响因素
◆烯丙位、苄位、活性亚甲基化合物的C-烃化的反应历程及影
响因素
第一节氧原子上的烃化反应一醇的O-烃化
1. 卤代烷为烃化剂
2. 磺酸酯
3.环氧乙烷类作烃化剂
4.烯烃作为烃化剂
5.醇作为烃化剂
6.其它烃化剂
二酚的O-烃化
1. 烃化剂
2. 多元酚的选择性烃化
影响因素 c 催化剂 d 溶剂影响
催化剂:
醇钠、 Na、 NaH、 NaOH、 KOH
有机碱：六甲基磷酰胺（HMPA）、 N,N-二甲基苯胺（DMA）、
溶剂: 过量醇（即是溶质又是溶剂）
非质子溶剂：苯、甲苯（T ol）、二甲苯（xylene）、 D M F 、 D M S O无水条件下质子性溶剂： R O X有助于R-C H2X解离，但是R O-易发生溶剂化，
因此通常不用质子性溶剂
C H
O
C H 2C H 2N
C H 3
C H 3
Ph Ph
A
B
C H -B r P h Ph HO C H 2C H 2N
C H 3C H 3
+
A X y1
△
产物
C H
P h P h
+O H
B
X y1
△
产物
欲制备：
C lC H 2C H 2N (C H 3)2
反应机理：b 碱催化
2 双分子亲核取代，开环单一，立体
S
N
位阻原因为主，反应发生在取代较少的
碳原子上
◆O-烃化与C-烃化
◆溶剂是烃化位置选择性的主要影响因素
1. 酚类在DMSO、DMF、醚类、醇类中烃化时，主要
得酚醚(O-烃化产物）
2. 水、酚或三氟乙醇中烃化时，则主要得到C-烃化产物。
3. 影响因素
(1) RX (ROH、烯烃也可作烃化试剂）
◆a 当R相同时:
RF>RCl>RBr>RI
一般来说, 卤代芳烃不反应
◆b 当X相同时
RCH=CH2X≈PhCH2X>(CH3)3X>
R2CHX>RCH2X>CH3X。