探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路完整版本共43页文档
肿瘤血管生成及抗血管生成治疗最新PPT课件
?20 世纪70 年代末,研究人员逐渐认识到肿瘤的血 管网是新生的血管 ,对血管生成进行定性定量是可 能的。但大多数人仍然认为这些新生的血管是由 于肿瘤坏死产物引起的炎性反应 ,甚至是机体对肿 瘤的防御反应。并且 ,一部分研究人员认为肿瘤的 血管会和伤口的血管一样逐渐成熟 ,不可能成为治 疗的靶点。
? DNA 双螺旋结构的发现人之一,诺贝尔奖获得者沃森(Wat son)则将“血管生成之父”福克曼( Folkman) 教授与达尔 文相提并论。血管生成研究的历史是一个典型的科学家契 而不舍地探索,最后获得广泛认同的历史。
? 1961 年福克曼因服兵役到美国海军医院作研究工作,被要 求的工作是找出红细胞的代用品来解决航空母舰上备血的 问题。在实验中,福克曼意外地观察到移植到小鼠的肿瘤 在生长过程中,周围必会有新生小血管来滋养肿瘤;没有足 够的血供,肿瘤的体积只能维持在较小的尺寸。
Angiogenesis Pioneer
Dr. Judah Folkman Boston Children's Hospital
Judah Folkman 教授 肿瘤血管生成理论之父 波士顿儿童医院医疗中心外科研究室主任 美国国家艺术和科学院以及国家科学院
(NAS)院士 1970's Postulated process of angiogenesis in cancer tumors
? 外科医生也经常注意到肿瘤周围丰富的血管,但这一现象 被简单地认为是已有血管的扩张。20 世纪60 年代,格瑞布 莱特( Greenblatt) 、夏比克(Shubik) 等提提出了肿瘤可产 生可溶性促血管生成物质的假设。
? 将血管生成作为理论提出并探讨其治疗意义是哈佛大学福 克曼(Folkman) 教授的杰出贡献。
最新：胃癌抗血管分子靶向治疗课件-文档资料
作用靶点
IC50（nM）
阿帕替尼
索拉非尼
舒尼替尼
帕唑帕尼
VEGFR-1
70
--
2
10
VEGFR-2
2
90
9
30
VEGFR-3
--
--
17
47
PDGFR-β
537
--
8
84
c-kit
420
68
--
74
FGFR-1
>10000
580
--
--
FLT-3
--
58
--
--
与同类小分子酪氨酸激酶抑制剂相比，对VEGFR-2具有更强的选择性。
—— Apatinib -- -- Placebo
主要研究终点– OS ( PPS 人群)
Group
n
mOS (95% CI), months
P value
HR(95%CI)
Apatinib
136
7.6(6.3-8.5)
0.0027
0.616 (0.447-0.849)
Placebo
71
5.0(4.3-5.9)
基线数据及患者特性
RAM+PTX （N+330）
PBO+PTX （N+335）
n
%
n
%
地区
1 澳洲/欧洲/美国 2 美洲/南美洲 3 亚洲
198 23 109
69 7 33
200 21 114
60 6 34
人种
白人 亚裔
208 110
63 33
199 121
肿瘤的血管生成信号通路与抗血管生成治疗
肿瘤的血管生成信号通路与抗血管生成治疗新血管的形成，是一个由各种促血管生成和抗血管生成分子调节的复杂而动态的过程，在肿瘤生长、侵袭和转移中起着至关重要的作用。
随着分子生物学和细胞生物学的发展，参与肿瘤血管生成的各种生物分子，如生长因子、趋化因子和粘附因子已逐渐被阐明。
基于这些分子的靶向治疗研究推动抗肿瘤血管生成治疗成为一种非常有前景的策略。
最广泛使用的抗血管生成剂包括靶向血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。
然而，由于不良反应、获得性耐药、肿瘤复发以及缺乏有效的生物标志物等缺陷，这种治疗模式的临床益处仍然有限，这促使人们进一步研究肿瘤血管生成的机制，开发多种新型药物和联合治疗，以提高疗效。
肿瘤血管生成的病理生理学血液循环是细胞代谢的基础，在正常组织中，紧密的周细胞覆盖和血管内皮细胞连接确保了正常的血液循环，形成了成熟的血管结构。
然而，在肿瘤组织中，来自肿瘤组织的更多机械应力导致肿瘤血管的厚度不均和结构变形，它们以不规则的回旋方式表现出密集的出芽，这往往会阻碍血液流动。
机械应力还会破坏淋巴管道，阻止多余间质液的淋巴引流。
此外，脆弱且高渗透性的肿瘤血管，其内皮细胞和周细胞排列不规则，导致血液渗漏和灌注不连贯。
这种空间异常结构表现为低血流量，减少了氧气和营养的供应，在肿瘤微环境中引起随后的酸性环境、缺氧以及高间质高压。
所有这些因素都会导致肿瘤血管的混乱功能和异常结构，进一步加重酸性和缺氧的肿瘤微环境，从而促进肿瘤血管生成、侵袭和转移。
肿瘤血管生成有多种模式。
其中，血管出芽生成是生理和病理血管生成中最典型的过程，即在现有血管中形成新的血管分支，并通过尖端细胞的迁移和干细胞的增殖最终渗透到肿瘤组织中；套叠式血管生成涉及双腔的形成，双腔分裂成两条血管，渗透到肿瘤组织中；血管发生是指骨髓来源或血管壁固有的内皮祖细胞，这些细胞分化为内皮细胞形成新血管。
除了上述三种模型外，肿瘤还可以通过血管选择、血管模拟、癌症干细胞分化模式来实现血管生成。
乳腺癌抗血管生成治疗 50页
1. 贝伐单抗：经典抗血管生成药物 贝伐单抗用于晚期乳腺癌患者的 一线治疗，显著降低患者疾病进 展风险。
2. 阿帕替尼：是一种与索拉菲尼相 似的 VEGFR2小 分子抑制剂 。阿 帕替尼在乳腺癌治疗领域也同样 具有潜力。
1 抗血管生成是肿瘤治疗的重要靶点
2 抗血管生成治疗用于乳腺癌的一线治疗
3
抗血管生成治疗用于乳腺癌的二线及后续治 疗
Recurred HER2ABC
Sunitinib vs Capecitabine
11 vs 16
2.5
9.5
3.6
15.6
5.5 vs 5.9 16.4 vs 16.5
2.8 vs 4.2 15.3 vs 24.6
1. J Clin Oncol. 2019 Apr 10;26(11):1810-6； 2. Breast Cancer Res Treat. 2019 Dec;136(3):759-67 3. J Clin Oncol. 2019 Aug 10;31(23):2870-8; 4. Breast Cancer Res Treat. 2019;121(1):121-31；
Sunitinib monotherapy
11
Yardley DA Previously treated
20192
ABC
Sunitinib monotherapy
8
Crown JP 20193
Previously treated Sunitinib + Cap vs
MBC
Cap
19 vs 18
Barrios H 20194
小结：抗血管生成治疗用于乳腺癌一线治疗有效
小分子TKI
大分子单抗
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展
肿瘤抗血管生成治疗的研究进展肿瘤是一种生长异常的细胞群体，它们在人体内的恶性病变往往成为生命威胁。
尽管现在医学技术已经比以前更加发达，但肿瘤的治疗仍然存在许多挑战。
肿瘤抗血管生成治疗就是一种新兴的治疗方法，近年来获得了广泛关注。
血管生成是指由已有血管内皮细胞、成纤维细胞和周质细胞所构成的新的血管形成过程。
肿瘤细胞能够通过产生一些促进血管生成的因子来促进自身生长和扩散，这就是所谓的肿瘤血管生成。
而肿瘤抗血管生成治疗，则是一种阻断肿瘤血管生成的方法，以实现抑制肿瘤生长扩散的目的。
过去，许多人用化疗和放疗来治疗肿瘤。
但是，这些方法的效果一般来说并不太好。
由于肿瘤细胞会逐渐适应这些治疗方法，它们往往会变得越来越难以治疗。
而肿瘤抗血管生成治疗则不同。
因为肿瘤细胞需要血管才能获得氧气和营养物，所以它们往往会在生长过程中产生大量的血管生成因子。
通过抑制这些因子的作用，肿瘤血管生成就可以被阻断，从而达到治疗肿瘤的效果。
目前，肿瘤抗血管生成治疗有多种方式。
最常用的方法是抗血管生成因子药物。
这些药物能够直接针对血管生成因子进行干预，从而达到阻止血管生成的作用。
另外，还有一种方法是使用抑制血管生成的抗体。
这种方法是将抑制血管生成的抗体注入体内，让其针对血管生成因子进行作用。
这些抗体种类不同，对血管生成因子的作用也不同，但最终都能够抑制肿瘤的生长扩散。
另外，还有一种比较新的方法是使用细胞治疗来进行肿瘤抗血管生成治疗。
这种治疗方法是将经过改造的白细胞注射到体内，让其与肿瘤细胞进行反应。
这些白细胞会通过产生一些抗肿瘤因子，最终实现抑制肿瘤的目的。
这种细胞治疗方法具有较高的靶向性和安全性，因此获得了科学家们的广泛关注和研究。
肿瘤抗血管生成治疗方法虽然有许多好处，但也存在一些缺点。
首先，它的疗效并不是百分之百的，即使是在一些晚期肿瘤的治疗中，也无法完全根治病情。
其次，这种治疗方法的费用较高，对于部分患者而言可能并不容易负担。
因此，为了进一步提高这种治疗方法的疗效和可行性，还需要进行更多的研究和探索。
抗血管生成及抗血管药物治疗肺癌研究进展.doc
肺癌抗血管生成机制及药物研究进展赵向飞聂青康静波摘要：抗血管生成已逐渐成为肺癌治疗中的重要途径之一，近年来新的抗血管生成药物层出不穷，抗血管生成的机制研究也不断深入，给肺癌治疗带来新的希望，本文就目前抗血管生成在肺癌中的研究进展进行综述。
关键词：肺癌抗血管生成靶向治疗肺癌目前已成为发病率及死亡率第一位的肿瘤疾病，大约有80%初诊患者为晚期肺癌，化疗及放疗对患者生存期的延长已经进入平台期，靶向药物的出现为肺癌患者带来了曙光，其中针对血管生成的药物引起越来越多研究者的的兴趣，现将抗血管生成机制及药物在肺癌中的研究进展综述如下：一、血管生成机制的通路调控肿瘤血管生成包括血管出芽和非出芽两种形式，前者包括新生血管生成，后者指1、为肿瘤生长和转移提供营养和通路,其形成过程包括:肿瘤组织释放血管生成刺激因子、血管周围细胞外基质重塑及基膜降解、内皮细胞增殖迁移、新生血管形成。
肿瘤血管的生成调控机制十分复杂，目前尚不明确，促血管生成因子和血管生成抑制因子间的失衡是一个关键因素[1,2]。
这些血管生成因子可来源于肿瘤细胞、内皮细胞、基质细胞、血液和细胞外基质。
血管生成是一个多步骤的复杂过程，涉及很多生长因子信号通路和系统[3]，其目前研究热点如下： 1.1 VEGF VEGF家族包括VEGF、VEGF-B VEGF-C VEGF-D VEGF-E[4，5]，包括5 种异构体,即: VEGF-121、145、165、189 及206。
其中VEGF-121、145 和165 以可溶形式分泌到细胞外, 因而容易被测定,VEGF-189 及VEGF-206与细胞结合紧密, 不易被测定。
VEGF对于三个酪氨酸激酶受体具有高度的选择性，VEGFR-1（FLt-1）和VEGFR-2（FLt-2）VEGFR-3，通过受体的二聚化及自身磷酸化而激活。
几个研究表明VEGF表达和肿瘤血管密度（IMD）直接相关，并且和患者生存期呈负相关，进一步的研究表明VEGF189和高IMD相关，同VEGF-121、145 和165不同，VEGF-189是膜蛋白，故可能更有助于非小细胞肺癌的血管生成，而其所占VEGF 表达不超过10%[6]。
卧薪尝胆,韬光养晦——乳腺癌抗血管生成靶向治疗之路
点傍徨 ， 但是 ， ２ １ 年 的春天 ． 在 ０２ 我们迎来贝伐 珠单 抗 在新 辅 助治 疗 领域 的两 篇 重量 级 文章 。
一
１２ 早期 乳腺 癌 的 新辅 助治 疗 ． ２１ ０ ２年 １ ， 《 英 格 兰 医 学 杂 志 》 连 续 月 在 新 上
而 贝 伐珠 单抗 组 的 １年生 存 率仍 有 优 势 （４ Ｖ． ８％ Ｓ
７ ％，＝ ． ） ６ Ｐ ００ 。这一结果与 Ｅ Ｏ １０ ２ Ｃ Ｇ ２０ 获得 的结
果 相 吻 合 ． 一 步 验 证 了 贝伐 珠 单 抗 联 合 化 疗 一 进 线 治 疗 ＭＢ 的 疗 效 。 另 一 项 大 型 临 床 研 究 Ｃ
伐珠单抗和紫杉类／ 蒽环类联合安慰剂 四组［。结 ３ ］ 果 显 示 贝伐 珠 单 抗 联 合 卡 培他 滨 与联 合 安 慰 剂 相
比 ，Ｆ Ｐ Ｓ和 Ｏ Ｒ均 有 明显 改 善 ，但 ０ Ｒ ｓ差 异 无 统计 学 意义 ， １年 生 存 率 相 似 。 虽 然 Ａ Ａ Ｏ 和 Ｖ Ｄ ＲＢ Ｏ ． ＩＢ Ｎ １的研 究结 果证 实 了贝伐 珠单 抗联 合 化疗 可改 善 ＭＢ Ｃ患 者 的 Ｐ Ｓ和 Ｏ Ｒ，但 是 Ｆ Ａ认 为 Ｆ Ｒ Ｄ
Ｐ Ｓ 中位 Ｐ Ｓ １ ． 月 Ｖ．８１个 月 ， ＜ ． １ ， Ｆ（ Ｆ ００个 Ｓ ． Ｐ ００ ） ０
示， 贝伐珠 单 抗 联合 吉 西他 滨 治疗 既往 接受 过 蒽环 类 或 紫 杉 类 治疗 的 ＭＢ Ｃ，尽 管较 吉 西 他 滨 单 药 显 著提 高 了 Ｏ Ｒ． Ｐ Ｓ与 Ｏ Ｒ 但 Ｆ Ｓ均无 获 益 。 优势人 ③ 群在研 究 群体 中所 占的 比例 。不论是 Ａ ＡＤ Ｖ Ｏ还 是 ＲＢ Ｏ ． 都 没 有真 正 实现 贝伐 珠 单抗 的个 体 化 应 ＩＢ Ｎ １
肿瘤血管生成与抗肿瘤血管生成基因治疗 ppt课件
• TGF- • Others
• Platelet factor 4 fragment • SPARC fragment • TIMPS • Vasostatin • Tumstatin • Canstatin • Others
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15
SPARC= Secreted protein, Acidic and Rich in Cysteine
管
VEGF
生
成
内皮细胞活化增殖 血管通透性
触
发
纤维蛋白胶原渗出
机
制
血管生成
肿ppt课瘤件持续生长
13
Cancer-Associated Genes implicated in Tumor Agiogenesis
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Angiogenesis: A Balanced Process
Activators
促血管生成因子
血管内皮细胞生长因子 碱性成纤维细胞生长因子 血管生成素 其他： MMP、PDGF、TGF、
TNF-、 HGF等
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16
血管内皮细胞生长因子
VEGF
5种异构体 3种酪氨酸激酶受体 促进血管内皮细胞增殖 增高血管通透性 患者血清和尿液VEGF水平是判断
部分肿瘤预后可靠指标
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19Байду номын сангаас
VEGF Receptors are Variably Ubiquituous
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VEGF: A Central Mediator of Tumor Angiogenesis