前药设计原理及应用
举例说明前药原理在药物设计中的应用
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前药的原理
前药的原理前药，又称原药，是指在体内经过一系列生物转化作用后，才能发挥药理作用的药物。
前药的原理是指前药在体内的转化过程及其作用机制。
了解前药的原理，对于合理用药和药物研发具有重要意义。
首先，前药的原理涉及到前药在体内的代谢过程。
在体内，前药需要经过一系列的代谢作用，包括氧化、还原、水解、酰化等反应，才能转化成具有药理活性的药物。
这些代谢反应往往发生在肝脏中，通过细胞色素P450酶系统等代谢酶的参与，将前药转化为活性药物，或者转化为无活性的代谢产物。
这些代谢反应的速度和途径会影响药物在体内的药效和毒性。
其次，前药的原理还涉及到前药的选择和设计。
在药物研发过程中，科研人员需要根据药物的作用机制和体内代谢途径，选择合适的前药结构。
合理的前药结构能够通过体内的代谢作用，将前药转化为活性药物，同时减少对机体的毒副作用。
因此，前药的选择和设计对于药物的疗效和安全性具有重要影响。
此外，前药的原理还涉及到前药的给药途径和药效持续时间。
不同的给药途径会影响前药在体内的吸收和代谢速度，进而影响药物的起效时间和药效持续时间。
例如，口服给药的前药需要通过肠道吸收并经过肝脏的首过效应，而静脉注射则可以直接将前药输送到全身循环系统中，从而影响药物的药效表现。
最后，前药的原理还涉及到前药与靶标的结合和作用机制。
前药转化后的活性药物会与靶标结合，发挥药理作用。
了解前药与靶标的结合方式和作用机制，有助于揭示药物的药效和毒性机制，为药物研发和临床应用提供理论依据。
总之，了解前药的原理对于合理用药和药物研发具有重要意义。
通过深入研究前药在体内的代谢过程、前药的选择和设计、前药的给药途径和药效持续时间、以及前药与靶标的结合和作用机制，可以为药物的研发和临床应用提供理论依据，促进药物的安全有效使用。
前药原理的具体应用
前药原理的具体应用什么是前药原理？前药原理指的是药物在体内通过代谢而被转化为其活性形式的过程。
药物在体内经过一系列的化学反应，通过代谢产生活性代谢产物，这些活性代谢产物才是具有药理学效应的药物。
前药原理的具体应用前药原理在药物研发和临床应用中具有重要的意义。
以下是前药原理的一些具体应用：1.提高药物的生物利用度：–一些药物在消化道被胃肠道酶或胃酸分解而失去活性，为了提高这些药物的生物利用度，可以设计前药，即将活性药物与某些物质结合形成不活性的化合物，使其能够经过消化道而不被分解，到达作用部位后再被代谢为活性药物。
–举例：氨茶碱是一种治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病的药物，但它容易引起胃肠道不良反应。
通过设计前药茶碱二甲氨基乙酸盐，可以在体内被代谢为活性的氨茶碱，减少胃肠道不良反应，提高药物的生物利用度。
2.延长药物的作用时间：–一些药物在体内代谢速度很快，无法维持有效的治疗浓度，为了延长药物的作用时间，可以设计前药，使其在体内以缓慢的速度被代谢为活性药物，从而延长药物的作用时间。
–举例：酮康唑是一种抗真菌药物，但其在体内代谢速度很快，限制了其抗真菌效果。
通过设计前药，如酮康唑酯类似物，可以在体内缓慢被代谢为活性的酮康唑，从而延长药物的作用时间。
3.降低药物的毒副作用：–一些药物具有严重的毒副作用，为了降低毒副作用，可以设计前药，使其在体内以不活性形式存在，而只在特定组织或环境下被代谢为活性药物，减少对其他组织的不必要毒副作用。
–举例：阿司匹林是一种常用的抗炎镇痛药，但长期大剂量使用容易引起胃肠道出血。
通过设计酯前药如阿司匹林甲酯，可以在体内缓慢被代谢为活性的阿司匹林，减少胃肠道的毒副作用。
4.提高药物的选择性：–一些药物具有多种作用，同时对多个靶点产生作用，为了提高药物的选择性，可以设计前药，在体内被选择性地代谢为活性药物，使其只对特定的靶点产生作用。
–举例：多沙普仑是一种广谱β受体拮抗剂，但它也会对其他类型的受体产生拮抗作用。
第三章 前药原理与新药设计
二、释放前药的酶系统
前药的类型是多种多样的，如酸或醇形成酯，胺形成酰 胺，嘌呤的6位羰基可以变为氢或氨基，利用酶的氧化作用 变为所需的羰基，所以能水解前药的酶也是多种多样。如羧 基酯酶、α-糜蛋白酶、各种氧化还原酶等。 三、前药设计的目的和方法
目的：主要是改变药物的物理化学性质。由于原药存在 一定的缺点，因此通过前药即结构修饰以改善药物在体内的 吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用 度。提高药物对靶位的选择性，增加稳定性，去除或降低毒 副作用，改善药物的不良反应等。
OO
O N+ O C15H31 N
H2N
O O
N
N O
O NH
N NH2
HO O
COCH2OCOR
OH
R= -CH2CH2COOH -CH2N(CH3)2
（3）延长药物作用时间的前药修饰 有的药物，其剂量不能太大，如果剂量太大的话，会造成很
大的副作用，而每天给药的次数太多，使用上也不方便。若将其 做成前药，使其缓释，不仅可以延长作用时间，而且还可以减少 服用次数，同时还能减轻高剂量使用时的各种副作用。
后来，根据正常组织和肿瘤中的酰胺酶水平上的差异，设计成了N， N-二烯丙基-3-(1-氮丙哑叮基)丙酰胺，使其在肿瘤组织中被酰胺酶降解为 母体药物，对某些类型的白血病有活性，但不会引起白细胞降低的毒副作 用。
采用手性羧酸或手性醇与原药中的醇或酸形成酯，由于酶对底物的解 裂具有立体的选择性。因此，可以这一思想进行前药的设计。例如，下列 前药的R异构体对肝癌细胞Anr4酯酶的立体选择性与体外肿瘤组织培养杀 伤试验相吻合。
这种设计的前提是某些特定活性的酶必须只能局限于某一特 定组织中，而不是广泛存在于机体中。例如，曾经为了减少雌激 素在治疗前列腺癌时的女性化副作用，将其设计成磷酸己烯雌酚， 由于酸性磷酸酯酶的分布很广，其副作用与母体没有多大差异。
前药设计原理及应用
前药安排本理及应用之阳早格格创做前药是药物分子的死物可顺的衍死物，正在体内经酶大概化教效率释搁具备活性的本药，进而收挥预期的药理效率.正在药物的创造战死少历程中，前药已经成为一种确切的革新本药理化本量、死物药剂教本量及药物代开能源教本量的脚法.暂时正在天下范畴内接受上市的药品中有5%~7%不妨归类为前药，而且正在新药钻研的早期前药那一观念也越去越受到沉视.前药是一类通过结构建饰将本去药物分子中的活性基团启关起去而引导自己不活性，然而正在体内可代开成为具备死物活性的药物［1］.前药本理正在药物安排中应用广大,不然而可对付典范的含羧基、羟基、氨基药物举止结构建饰造成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等典型的前药,还可造成奇氮型前药、曼僧希碱型前药、一氧化氮型前药及启环、关环等新式结构的前药,既脆持大概巩固了本药的药效,又克服了本药的某些缺面.1.前药安排的结构建饰典型含有羧基、羟基战巯基的药物成酯正在前药的应用中是最广大的，将近49%的上市药物正在体内是通过酶的火解去激活的.酯类前药主假如用去普及药物的脂溶性战主动的膜渗透本领，常常通过掩蔽火溶性药物的极性基团去达到的.正在体内，酯键不妨很简单的被血液、肝净以及其余器官战构造中一致存留的酯酶火解掉.暂时临床上有许多烷基大概芳基酯类前药正在应用，其中β- 内酰胺类抗死素匹氨西林（Pivampicillin）便是一个乐成的例子[2］.氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素,不妨心服, 然而是心服吸支好, 血药浓度惟有注射给药的20%～40% .领会结构标明, 氨卡青霉素分子中的C2 羧基与C6 侧链氨基正在胃内pH 情况下解离为二性离子，将羧基产死简朴的脂肪.芳香酯类不敷活泼, 正在体内酶促领会成本药的速度很缓, 将其安排成单酯型前药, 终端酯键位阻较小, 易于爆收酶促断裂, 死成的羟甲酯不宁静, 自动领会, 释搁出甲醛战氨苄青霉素, 爆收药效, 死物利用度普及3～5 倍, 心服险些定量吸支(98%～ 99% ).1.2 磷酸酯 / 磷酸盐类前药含有羟基战氨基的药物磷酸酯类前药主假如针对付含有羟基战氨基的火溶性好的药物而安排的，脚法是普及它们的火溶性去得到更佳的心服给药效验.磷酸酯类前药表示出很佳的化教宁静性，共时正在体内不妨通过小肠战肝净中的磷酸酯酶赶快的转移为本药[3］.磷苯妥英钠（fosphenytoin sodium 为抗癫痫药苯妥英（phenytoin）的胃肠中使用的灵验前药, 其火溶性战宁静性较本药皆有很大普及.由于苯妥英的火溶性很矮(24 μg·mL- 1 ) ,很易灵验给药，果此启垦了其前药磷苯妥英钠.该药可正在血黑细胞、肝战许多其余构造中的碱性磷酸酯酶的效率下，赶快而真足的转移成苯妥英.由于该药极性减少, 使其火溶性删加( 140 mg·mL- 1 )，可造成 50 mg·mL- 1宁静的混同火溶液通过静脉注射大概肌内注射道路给药, 克服了苯妥英临床应用戴去的不良反应并与消了苯妥英的药物相互效率[4］.1.3 碳酸酯类与氨基甲酸酯类前药含有羧基、羟基战氨基的药物碳酸酯与氨基甲酸酯类化合物与对付应的酯相比对付酶的宁静性更佳，碳酸酯是羧基与醇基的衍死物，氨基甲酸酯是羧基与氨基的衍死物.大部分碳酸酯类战氨基甲酸酯类前药需要酯酶的介进去释搁本药.伊坐替康（Irinotecan，CPT- 11）是亲脂性抗肿瘤药物拓扑同构酶Ⅰ压造剂喜树碱的火溶性氨基甲酸酯类前药，它代表了一类不妨减少火溶性的可电离的药物前体[5］.正在分子中，二哌啶基通过氨基酸甲酯与喜树碱的酚羟基贯串，主要通过羧酸酯酶正在肝净内转移为喜树碱.二者均正在体内以二种形式存留- - 内酯环战羧酸酯（内酯环启环），其中内酯环为活性形式，该二种形式处于pH 依好的仄稳中.静脉注射伊坐替康，喜树碱 Tmax 不妨达到 2.3h，且前药的毒性剂量范畴不改变.1.4 酰胺类前药含有羧基战氨基的药物酰胺是羧基与氨基的衍死物，然而是，酰胺类前药的应用格中有限，主假如果为其正在体内具备相对付较下的酶宁静性.酰胺键不妨被体内的羧酸酯酶、多肽酶战蛋黑酶火解.引进酰胺键常常是为了普及心服吸支度，那主假如通过合成小肠摄与转运体的底物去真止的.desglymidodrine(DMAE)是治疗体位性矮血压的采用性的α1 受体激动剂，DMAE的死物利用度惟有50%.正在DMAE的氨基上引进苦氨酸基团造成它的前药米多君（midodrine），由于米多君是hPEPT1的底物，经由hPEPT1介导的转运不妨普及死物利用度达到93%.前药米多君经吸支后主要正在肝净以及体循环中由已知的多肽酶转移为活性药物[6］.1.5 肟类前药含有羰基、脒基战胍基的药物肟（比圆酮肟、氨肟战胍肟）是羰基、脒基战胍基的衍死物，那便为缺少羟基、氨基大概者羧基的化合物建饰提供了机会.肟不妨被微粒体中的细胞色素P450 酶火解.肟，更加是强碱性的脒基战胍基的肟，不妨普及本药的吸支度战膜脱透本领.好推加群（melagatran）是第一批心服的凝血酶曲交压造剂，然而由于它是一个二性离子，心服死物利用度惟有3%~7%，果此研造出他的单沉前药Ximelagatran，正在好推加群羧基终端增加一个乙基酯，脒基终端死成一个肟基26.释搁本药好推加群需要二步代开反应，大部分氮肟正在肝净内被细胞色素P450 还本为脒，另有一部分爆收正在小肠.乙基酯正在正在肝净内由羧酸酯酶火解为自由的羧基.imelagatran 的心服死物利用度比好推加群普及了20%[7］.2.前药战术的应用2.1 普及药物的吸支度引导一个后劲药物的心服吸支度不佳的本果有很多，包罗火溶性好、渗透本领矮、是P糖蛋黑的底物、正在肝净代开过于赶快等等.那里主要计划一些时常使用的普及心服药物吸支度的前药战术，包罗普及药物的火溶性、脂溶性以及利用载体介导的吸支.2.1.1 普及药物的火溶性通过推拢筛选得到的候选药物中有将近40%的药物火溶性很好，矮于10μM.奇尔利用惯例的造剂技能，比圆道成盐、粒子粉碎、增加删溶剂、死成络合物等，也不克不迭得到令人谦意的效验.那时前药战术便为火溶性好的药物提供了一个可采用的规划.2.1.2 普及药物的脂溶性某些药物分子含有极性大概者可电离的基团，那必然会效率到其心服死物利用度.此时不妨利用前药战术对付那些基团举止建饰减少药物的脂溶性，进而普及膜脱透本领以及心服吸支度.2.1.3 载体介导的吸支一类前药是以特殊的膜转运体为靶面，其安排本理是正在本药上交上特定结构的基团，使其不妨被小肠上皮构造上的内源性转运体识[8］.此类前药安排对付于含极性基团大概者戴电荷的药物是格中要害的.对付于那一类前药安排去道，多肽转运体是个观念的靶面：小肠中分散广大，转运本领脚够下以及底物特同性的采用余天大.伐昔洛韦(valacyclovir)战缬更昔洛韦(valganciclovir)便是二个很佳的例子.将他们造成氨基酸类前药，其小肠透过本领普及了3~10 倍；而且其转运基础上是由小肠上皮细胞表黑的二肽战三肽转运体（hPEPT1）去介导的［9］.跨膜转运之后，二个前药皆很快的通过小肠内的火解效率分别转移为前药.2.2 靶背给药给药的最后极脚法便是不妨干到靶背性，前药战术便不妨干到.靶背采用性主假如通过4种道路真止的：正在器官内的主动富集；转运体介导给药；酶得采用性代开激活；抗本靶背效率[10］.2.2.1 中枢神经系统（CNS）靶背给药正在临床上由于血脑屏障blood- brain barrier (BBB)的存留使得CNS给药变得格中艰易，然而是通过相识血脑屏障的转运体造以及酶活性，不妨真止CNS的洪量给药（相对付其余部位）.多巴胺的前药左旋多巴是BBB上中性氨基酸转运体（LAT1）的底物[11］，主动转运加进脑构造后坐刻转移为亲火性的本药多巴胺，果此不克不迭超过BBB，减少了脑内药物浓度普及了药效.2.2.3 肝净靶背给药正在所有的器官中，肝净是最具备靶背给药后劲的- - 动做代开器官，肝净具备多种肝净特同性代开酶.用于治疗下胆固醇血症的辛伐他汀（Simvastatin）战洛伐他汀（lovastatin）是3- 羟基- 3- 甲基戊二酰辅酶A还本酶压造剂的死物前体药物.辛伐他汀战洛伐他汀以疏火的内酯形式给药，正在肝净内经CYP450 酶转移为活性的羟基形式[12］.钻研创造，脂溶性的辛伐他汀战洛伐他汀不妨被胃肠讲很佳的吸支并通过一种转运体造正在肝净内富集.2.3 延少药物的效率时间将许多类固醇（比圆睾酮，19- 去甲睾酮）战安靖药（比圆氟奋乃静，三氟噻醇，氟哌啶醇）造成其下亲脂性前药，肌肉注射后不妨缓缓释搁到体循环中进而延少了药物效率时间[13］，且前药自注射部位释搁出去后常常不妨很快的转移为本药.比圆：注射氟奋乃静的癸酸酯后，常常正在24~72h 启初起效，药效仄稳不妨保护3~4周[14］.3.预测正在药物安排中前药战术已经成为一种用途广大的灵验脚法，其范畴不妨蔓延到许多种母体药物分子的给药道路战给药形式中.必须指出的是，准确领会本药的本量以及采用符合的建饰基团对付于乐成的前药战术去道是至关要害的.暂时临床上大部分的前药是通过普及本药的脂溶性去巩固药物的渗透本领，迩去多用去普及药物的火溶性.然而对付于前药人们仍旧有许多已谦脚的需要，比圆暂时上市的前药中很罕见针对付抗肿瘤药物的，至于针对付肿瘤靶背给药缩小毒副效率的抗癌药更是少之又少.总体去道，随着被接受上市的前药数脚法删少，前药战术已经成为药物安排以及代开历程中不可大概缺的一部分.憧憬各个教科的钻研团队不妨正在药物创造的早期合理当用前药战术，那将使咱们不妨针对付一些类药性下的候选化合物去举止后绝钻研.参照文件[1]缓文圆.新药安排与启垦.科教出版社，2001 : 621.[2]王淑月, 王洪明. 前药本理与新药安排. 河北工业科技， 2003,70，54-57[3]Heimbach, T, Fleisher D. & Kaddoumi, A. 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前药设计策略在新药设计中的应用
前药设计策略在新药设计中的应用近年来，前药设计策略在新药设计领域的应用越来越受到关注。
前药设计是指将药物的药动学和代谢动力学性质考虑在内，通过对药物分子结构进行合理的修饰和设计，提高药物的生物利用度和代谢稳定性，从而提高药效学和安全性。
本文将深度探讨前药设计策略在新药设计中的应用，以便读者更深入地理解这一重要的科研领域。
1. 前药设计策略的基本原理让我们来了解一下前药设计策略的基本原理。
前药设计旨在通过改变药物分子的结构和性质，提高药物在体内的稳定性和生物利用度。
通常包括改变药物的亲脂性、亲水性，以及降低药物与蛋白质的结合等方面。
通过这些改变，可以减小药物在体内的代谢速率，延长药物的半衰期，从而提高药物的疗效和安全性。
2. 前药设计策略在药物化学中的应用在药物化学领域，前药设计策略被广泛应用于药物分子的合成和改进中。
通过引入特定的官能团或结构基团，可以改变药物的性质和代谢途径，从而提高药物的生物利用度和药效。
有机药物化学中的前药设计策略，常常通过调整分子结构中的酮、羰基等官能团，来提高药物的脂溶性和细胞膜通透性，从而增强药物的生物利用度。
3. 前药设计策略在药代动力学中的应用除了药物化学领域，前药设计策略在药代动力学领域也有着重要的应用。
药物的代谢途径和动力学性质对于药物的有效性和安全性至关重要。
通过前药设计策略，可以调整药物的代谢途径和速率，减小药物在体内的排泄速率，从而提高药物的血浆半衰期和药效持续时间。
这对于一些需要长期维持治疗的慢性疾病来说，具有重要的临床意义。
4. 我对前药设计策略的个人观点和理解在我看来，前药设计策略的应用是药物研发领域的一个重要方向。
通过合理地设计和改进药物分子结构，可以提高药物的生物利用度和安全性，从而为药物研发提供新的思路和方法。
尤其是在个体化药物治疗和精准医学方面，前药设计策略有着巨大的潜力和前景。
我对于未来前药设计在药物研发中的应用充满了期待。
总结前药设计策略在新药设计中的应用是一个值得关注的研究领域。
举例说明前药原理的意义
举例说明前药原理的意义前药原理（prodrug）是当下药物研究领域中兴起的一种新型策略，其将一些不太适用于治疗疾病的药物经过化学或生物修饰，使其在体内转化为治疗效果更佳的形式。
这种药物设计策略在医学上的应用，给研究人员展示了一个广阔的创意空间，它在从理论到实践各个方面都具有丰富的应用价值。
前药原理的设计旨在提高药物治疗效率。
在胶质瘤（glioma）治疗中，通过对富含色氨酸的化合物进行前药化改造，使其模拟脑内色氨酸进入细胞并由肝内的酯酶调节成5-氟尿嘧啶，从而达到治疗胶质瘤的目的。
因为该化合物在正常细胞中不易进入的特点，进而引起细胞内外发生代谢反应，达到了减轻副作用的效果。
前药原理还可以增强药物的溶解性。
在治疗不同癌症时，化合物的溶解性充分考虑是药物能否在体内发挥预期作用的关键之一。
通过前药化手段将一些疏水性药物改造成更亲水的形式，从而提高药物在体内的生物利用度，减少药物在体内的代谢和排泄率，从而增加药效和有效性。
前药原理还可以提高药物的定向作用。
一些肿瘤药物的毒副作用不断地抑制其广泛应用，因为在治疗肿瘤时，药物往往也会破坏健康细胞。
将这些药物被开发为前药来提高与正常细胞的特异性结合，使药物从而最大程度地聚集在肿瘤细胞中，减轻药物的毒性反应。
在实际应用中，药物前药的研究被应用于多种药物领域，如抗癌药物领域、抗结核药物领域、抗病毒药物领域、中枢神经系统药物领域等。
近年来研究人员将多种化合物设计为前药，人工合成出化合物，测试其在体内的活性，评估解毒的活性。
可以看出，前药原理在药物研究领域中具有重要的意义。
通过前药化改造，药物的毒性可以被减轻，药效可以得到增强，药物定向作用可以得到强化，从而在医学治疗上起到越来越重要的作用。
前药化改造通过化学或生物方式将药物转化为更具治疗效果的形式，进而减轻药物的毒性等不良反应，增强药物的生物利用度和定向作用。
这种药物研究策略的优越性在实践中得到了广泛的认可和应用，其在各种药物领域都有了不同的应用，包括癌症治疗、神经系统疾病治疗、结核病等领域。
举例说明前药原理在药物设计中的应用。
前药原理在药物设计中的应用是一个广泛而重要的领域。
前药是一种在体内未活化形式的药物，在体内通过酶或其他生物转化过程转化为具有药理活性的药物。
这种设计策略可以改善药物的生物利用度、药代动力学特性、组织分布或靶向性，从而提高药物的疗效并降低副作用。
以下是一些前药原理在药物设计中的应用示例：1. 改善生物利用度：有些药物在口服给药后，由于吸收差或代谢快，生物利用度较低。
通过设计前药，可以增加药物的稳定性，提高其在体内的暴露量。
例如，硝苯地平的前药硝苯地平二甲丙烯酸酯（Procardia XL）是一种钙通道拮抗剂，其前药形式可改善生物利用度，减少副作用。
2. 延长作用时间：有些药物需要频繁给药才能维持有效的血药浓度，这可能导致患者的依从性差。
通过设计前药，可以延长药物的释放时间，减少给药频率，提高患者的依从性。
例如，抗抑郁药物氟西汀的前药氟西汀丙酸酯（Prozac Weekly）是一种长效制剂，可每周给药一次。
3. 提高组织靶向性：有些药物在体内的分布并不理想，无法达到有效的治疗效果。
通过设计前药，可以增加药物在特定组织或器官的分布。
例如，阿霉素的前药阿霉素脂质体（Doxil）是一种脂质体封装的药物，可增加其在肿瘤组织中的分布。
4. 降低副作用：有些药物在治疗过程中可能导致严重的副作用，如免疫抑制药物环孢素A （Cyclosporine A）可能导致肾毒性。
通过设计前药，可以降低药物在非靶组织中的暴露量，从而减少副作用。
例如，环孢素A的前药环孢素丙酸酯（Gengraf）是一种脂质体封装的药物，可降低肾毒性。
这些只是前药原理在药物设计中的一些应用示例，实际上前药的设计和应用需要根据药物的性质、疾病的特点和患者的需求进行综合考虑和优化。
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前药设计原理及应用前药是药物分子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或化学作用释放具有活性的原药，从而发挥预期的药理作用。
在药物的发现和发展过程中，前药已经成为一种确切的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。
目前在世界范围内批准上市的药品中有5%~7%可以归类为前药，并且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视。
前药是一类通过结构修饰将原来药物分子中的活性基团封闭起来而导致本身没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物［1］。
前药原理在药物设计中应用广泛,不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药,还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药,既保持或增强了原药的药效,又克服了原药的某些缺点。
1.前药设计的结构修饰类型1.1酯类前药含有羧基、羟基和巯基的药物成酯在前药的应用中是最广泛的，将近49%的上市药物在体内是通过酶的水解来激活的。
酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和被动的膜渗透能力，通常通过掩蔽水溶性药物的极性基团来达到的。
在体内，酯键可以很容易的被血液、肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉。
目前临床上有许多烷基或芳基酯类前药在应用，其中β- 内酰胺类抗生素匹氨西林（Pivampicillin）就是一个成功的例子[2］。
氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素,可以口服, 但是口服吸收差, 血药浓度只有注射给药的20%～40% 。
分析结构表明, 氨卡青霉素分子中的 C2 羧基与 C6 侧链氨基在胃内pH 情况下解离为两性离子，将羧基形成简单的脂肪。
芳香酯类不够活泼, 在体内酶促分解成原药的速度很慢, 将其设计成双酯型前药, 末端酯键位阻较小, 易于发生酶促断裂, 生成的羟甲酯不稳定, 自动分解, 释放出甲醛和氨苄青霉素, 产生药效, 生物利用度提高 3～5 倍, 口服几乎定量吸收(98%～ 99% )。
1.2 磷酸酯 / 磷酸盐类前药含有羟基和氨基的药物磷酸酯类前药主要是针对含有羟基和氨基的水溶性差的药物而设计的，目的是提高它们的水溶性来得到更好的口服给药效果。
磷酸酯类前药表现出很好的化学稳定性，同时在体内可以通过小肠和肝脏中的磷酸酯酶快速的转化为原药[3］。
磷苯妥英钠（fosphenytoin sodium 为抗癫痫药苯妥英（phenytoin）的胃肠外使用的有效前药, 其水溶性和稳定性较原药都有很大提高。
由于苯妥英的水溶性很低(24 μg·mL- 1 ) ,很难有效给药，因此开发了其前药磷苯妥英钠。
该药可在血红细胞、肝和许多其他组织中的碱性磷酸酯酶的作用下，迅速而完全的转变为苯妥英。
由于该药极性增加, 使其水溶性增加( 140 mg·mL- 1 )，可制成50 mg·mL- 1稳定的混合水溶液通过静脉注射或肌内注射途径给药, 克服了苯妥英临床应用带来的不良反应并消除了苯妥英的药物相互作用[4］。
1.3 碳酸酯类与氨基甲酸酯类前药含有羧基、羟基和氨基的药物碳酸酯与氨基甲酸酯类化合物与对应的酯相比对酶的稳定性更好，碳酸酯是羧基与醇基的衍生物，氨基甲酸酯是羧基与氨基的衍生物。
大部分碳酸酯类和氨基甲酸酯类前药需要酯酶的参与来释放原药。
伊立替康（Irinotecan，CPT- 11）是亲脂性抗肿瘤药物拓扑异构酶Ⅰ抑制剂喜树碱的水溶性氨基甲酸酯类前药，它代表了一类能够增加水溶性的可电离的药物前体[5］。
在分子中，二哌啶基通过氨基酸甲酯与喜树碱的酚羟基相连，主要通过羧酸酯酶在肝脏内转化为喜树碱。
二者均在体内以两种形式存在 - - 内酯环和羧酸酯（内酯环开环），其中内酯环为活性形式，该两种形式处于pH 依赖的平衡中。
静脉注射伊立替康，喜树碱 Tmax 可以达到 2.3h，且前药的毒性剂量范围没有改变。
1.4 酰胺类前药含有羧基和氨基的药物酰胺是羧基与氨基的衍生物，但是，酰胺类前药的应用十分有限，主要是因为其在体内具有相对较高的酶稳定性。
酰胺键可以被体内的羧酸酯酶、多肽酶和蛋白酶水解。
引入酰胺键通常是为了提高口服吸收度，这主要是通过合成小肠摄取转运体的底物来实现的。
desglymidodrine(DMAE)是治疗体位性低血压的选择性的α1 受体激动剂，DMAE的生物利用度只有50%。
在DMAE的氨基上引入甘氨酸基团制成它的前药米多君（midodrine），由于米多君是hPEPT1的底物，经由hPEPT1介导的转运可以提高生物利用度达到93%。
前药米多君经吸收后主要在肝脏以及体循环中由未知的多肽酶转化为活性药物[6］。
1.5 肟类前药含有羰基、脒基和胍基的药物肟（例如酮肟、氨肟和胍肟）是羰基、脒基和胍基的衍生物，这就为缺少羟基、氨基或者羧基的化合物修饰提供了机会。
肟可以被微粒体中的细胞色素P450 酶水解。
肟，尤其是强碱性的脒基和胍基的肟，可以提高原药的吸收度和膜穿透能力。
美拉加群（melagatran）是第一批口服的凝血酶直接抑制剂，但由于它是一个两性离子，口服生物利用度只有3%~7%，因此研制出他的双重前药Ximelagatran，在美拉加群羧基末端添加一个乙基酯，脒基末端生成一个肟基26。
释放原药美拉加群需要两步代谢反应，大部分氮肟在肝脏内被细胞色素P450 还原为脒，还有一部分发生在小肠。
乙基酯在在肝脏内由羧酸酯酶水解为自由的羧基。
imelagatran 的口服生物利用度比美拉加群提高了20%[7］。
2.前药策略的应用2.1 提高药物的吸收度导致一个潜力药物的口服吸收度不好的原因有很多，包括水溶性差、渗透能力低、是P糖蛋白的底物、在肝脏代谢过于迅速等等。
这里主要讨论一些常用的提高口服药物吸收度的前药策略，包括提高药物的水溶性、脂溶性以及利用载体介导的吸收。
2.1.1 提高药物的水溶性通过组合筛选得到的候选药物中有将近 40%的药物水溶性很差，低于10μM。
有时利用常规的制剂技术，比如说成盐、粒子粉碎、添加增溶剂、生成络合物等，也不能得到令人满意的效果。
这时前药策略就为水溶性差的药物提供了一个可选择的方案。
2.1.2 提高药物的脂溶性某些药物分子含有极性或者可电离的基团，这势必会影响到其口服生物利用度。
此时可以利用前药策略对这些基团进行修饰增加药物的脂溶性，从而提高膜穿透能力以及口服吸收度。
2.1.3 载体介导的吸收一类前药是以特殊的膜转运体为靶点，其设计原理是在原药上接上特定结构的基团，使其能够被小肠上皮组织上的内源性转运体识[8］。
此类前药设计对于含极性基团或者带电荷的药物是十分重要的。
对于这一类前药设计来说，多肽转运体是个理想的靶点：小肠中分布广泛，转运能力足够高以及底物特异性的选择余地大。
伐昔洛韦 (valacyclovir)和缬更昔洛韦(valganciclovir)就是两个很好的例子。
将他们制成氨基酸类前药，其小肠透过能力提高了3~10 倍；而且其转运基本上是由小肠上皮细胞表达的二肽和三肽转运体（hPEPT1）来介导的［9］。
跨膜转运之后，两个前药都很快的通过小肠内的水解作用分别转化为前药。
2.2 靶向给药给药的最终极目的就是能够做到靶向性，前药策略就可以做到。
靶向选择性主要是通过4种途径实现的：在器官内的被动富集；转运体介导给药；酶得选择性代谢激活；抗原靶向作用[10］。
2.2.1 中枢神经系统（CNS）靶向给药在临床上由于血脑屏障 blood- brain barrier (BBB)的存在使得CNS给药变得十分困难，但是通过了解血脑屏障的转运机制以及酶活性，可以实现CNS的大量给药（相对其他部位）。
多巴胺的前药左旋多巴是BBB上中性氨基酸转运体（LAT1）的底物[11］，主动转运进入脑组织后立刻转化为亲水性的原药多巴胺，因此不能跨越BBB，增加了脑内药物浓度提高了药效。
2.2.3 肝脏靶向给药在所有的器官中，肝脏是最具有靶向给药潜力的 - - 作为代谢器官，肝脏具有多种肝脏特异性代谢酶。
用于治疗高胆固醇血症的辛伐他汀（Simvastatin）和洛伐他汀（lovastatin）是3- 羟基 - 3- 甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的生物前体药物。
辛伐他汀和洛伐他汀以疏水的内酯形式给药，在肝脏内经 CYP450 酶转化为活性的羟基形式[12］。
研究发现，脂溶性的辛伐他汀和洛伐他汀能够被胃肠道很好的吸收并通过一种转运机制在肝脏内富集。
2.3 延长药物的作用时间将许多类固醇（例如睾酮，19- 去甲睾酮）和安定药（例如氟奋乃静，三氟噻醇，氟哌啶醇）制成其高亲脂性前药，肌肉注射后可以缓慢释放到体循环中从而延长了药物作用时间[13］，且前药自注射部位释放出来后通常可以很快的转化为原药。
例如：注射氟奋乃静的癸酸酯后，通常在 24~72h 开始起效，药效平均可以维持3~4周[14］。
3.展望在药物设计中前药策略已经成为一种用途广泛的有效手段，其范围可以延伸到许多种母体药物分子的给药途径和给药形式中。
必须指出的是，准确分析原药的性质以及选择合适的修饰基团对于成功的前药策略来说是至关重要的。
目前临床上大部分的前药是通过提高原药的脂溶性来增强药物的渗透能力，最近多用来提高药物的水溶性。
然而对于前药人们还是有许多未满足的需求，例如目前上市的前药中很少有针对抗肿瘤药物的，至于针对肿瘤靶向给药减少毒副作用的抗癌药更是少之又少。
总体来说，随着被批准上市的前药数目的增长，前药策略已经成为药物设计以及代谢过程中不可或缺的一部分。
期望各个学科的研究团队可以在药物发现的早期合理应用前药策略，这将使我们可以针对一些类药性高的候选化合物来进行后续研究。
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