高胰岛素-正常血糖钳夹试验
新的HOMA_IR_从空腹血糖_空腹胰岛素测胰岛素抵抗
·胰岛素抵抗和分泌功能的评估及其应用·新的HOMA2IR———从空腹血糖、空腹胰岛素测胰岛素抵抗张家庆 自从1988年Raeven强调胰岛素抵抗(IR)及X2综合征以来,IR不仅受到内分泌学界重视,而且受到整个医学界的注意。
近十余年来有关研究进展很快,其中一个重要方面是如何测定IR。
到目前为止,IR测定的“金标准”一般认为是高胰岛素正常血糖钳夹试验(简称钳夹法)。
但此法昂贵费时,国内目前能应用此法的单位不多。
其他还有最小模型法(MMM)、小剂量短时胰岛素耐量试验等法。
但这些方法多为动态研究,取血次数多,接受有困难,目前流行病学研究主要用空腹血糖(FPG)腹胰岛素(FIns)来推算IR,(ISI),或称胰岛素作用指数(IAI)。
近年应用最广的是HOMA2IR公式。
国内用得较多的还有李光伟公式。
最近HOMA公式有新的重要改进,故本文着重予以介绍,并讨论其他较简单的公式。
一、1/FIns对血糖正常的人来说,高胰岛素血症是IR的重要标志。
据研究,FIns>1212mU/L对血糖正常者表明有IR。
故有人提出用1/FIns估算无糖尿病的高血压或肥胖人群IR的程度。
但此公式不适用于糖尿病人群。
二、FPG/FIns当空腹8h以上时,血糖与胰岛素浓度已成平衡,或呈稳态。
以mg/dl表示FPG,以mU/L表示FIns,两者相除结果<6是肥胖、糖耐量受损和IR综合征的特征。
但此公式有明显的缺点,例如70/10很可能是正常的,但糖尿病人210/30很可能有IR,而这两者的值都是7,显不出有差别。
此公式不能排除Ins 分泌损害。
而且如没有明显的胰岛β细胞功能衰竭的话,对于同样的FIns来说,FPG越高则IR越明显。
但此公式却显示FPG越高则IR反而轻,这也是不对的。
三、1/(FPG×FIns)这是1993年李光伟教授等提出的,他们称之为IAI(insulin activity index)。
钳夹实验汇总
Thank you!
优点：该方法相对可靠，在临床工作中普遍使用。 缺点：以胰岛素升高水平来评估葡萄糖耐量减低人群的胰岛 β细胞功 能可能比葡萄糖耐量正常的人群更好，因此在评估不同糖耐量水平 人群的胰岛β功能时，可能有偏差。目前胰岛素测定方法很难对高值 做出准确的测定，所以单纯以绝对值升高的倍数做判断也需要十分 仔细的考虑。
高胰岛素正糖钳夹实验原理
胰岛素敏感性
高胰岛素输注 （固定值）
外周组织葡萄糖 利用率增加
葡萄糖输注
正常血糖 （固定值）
葡萄糖输注率＝葡萄糖代谢率＝胰岛素敏感性＝1/胰岛素抵抗
胰岛素抑制试验(insulin suppression test; IST) 方法是给受试者静脉注射普蔡洛尔5mg,5min后用输液泵恒定输注由 普蔡洛尔、肾上腺素、葡萄糖和胰岛素组成的混合液，以抑制肝糖 输出和内源性胰岛素分泌。在这种稳定状态下，血浆葡萄糖浓度直 接反映组织对外源性胰岛素的敏感性。
静脉注射葡萄糖耐量实验（IVGTT）
方法：50％的葡萄糖50ml（25g），1-3min内注完。
注射完2、3、5、8、10分钟测血糖、胰岛素和/或C肽 较好的胰岛β细胞功能指数，可预测糖尿病发生风险
AIR（acute insulin response）常用于评估β细胞功能。静脉25g葡萄
糖负荷后第一时相分泌，常在1-15min左右。
2)静滴胰岛素,使血胰岛素水平维持在100mU/ L，保持此速 率不变，然后静滴 2% 的葡萄糖 , 每隔 5 min 监测血糖一次，并用 Harvard泵调整葡萄糖的输注速率(glucose infusion rate; GIR)，以 外源性胰岛素钳夹血糖于正常水平 (5. 2±0.1mmol/L)，持续 60min 。 3）血胰岛素浓度在50mU/L，以上能抑制90%肝脏内源性葡萄 糖生成，因此钳夹试验中当达到高胰岛素稳态时外源性葡萄糖输注 率（GIR）等于外周组织的葡萄糖利用率（M值），此时GIR可作为 评价机体胰岛素敏感性的指标，这就是胰岛素敏感性指标。 优点：外源性胰岛素敏感性的指标 缺点：操作复杂，临床难以运用
(整理)在临床实际应用和科研工作中评价胰岛素敏感性.
在临床实际应用和科研工作中评价胰岛素敏感性简介胰岛素抵抗是生理剂量的胰岛素的生物学效应低于正常（1）。
它是许多异常的基础，如葡萄糖、血脂和血压稳态（2）。
多个代谢异常的集合被称为胰岛素抵抗综合症，X综合症或代谢综合症，而且与2型糖尿病、肥胖、高血压和血脂异常相关（3-5）。
实际上，胰岛素抵抗在临床出现单个综合症成分之前就存在很久了(6-8)。
流行病学数据显示，胰岛素抵抗与发生动脉粥样硬化和心血管疾病的危险直接相关(9-11)。
为了临床识别代谢综合症的患者，A TPⅢ建议具有以下3个或更多标准的可以定义为具有代谢综合症：1.腹型肥胖：腰围>40英寸（男性）>35英寸（女性）2.高甘油三酯血症：>150mg/dL(1.69mmol/L)3.低HDL胆固醇：<40mg/dL(1.04mmol/L),男性；<50mg/dL(1.29mmol/L),女性；4.高血压：≥130/85mmHg5.高空腹血糖：≥110mg/dL（≥6.1mmol/L）最近一项针对20岁以上成年人的流行病学调查显示，美国的年龄调整的代谢综合症的患病率为23.7%，在少数民族中患病率更高（13）。
数个临床试验显示生活方式的改变可以延缓糖耐量受损的患者发展为2型糖尿病的时间（14－17），但是，这些研究都没有将胰岛素敏感性的量化评估作为研究设计的必需部分。
胰岛素敏感性可能可以通过生活方式的改变（18－21）或二甲双胍（22、23）、噻唑烷二酮药物（24－26）的药理作用改善。
食品和药品协会（FDA）还没有批准任何治疗胰岛素抵抗的药物应用于非糖尿病个体。
但是，2型糖尿病、高血压和血脂异常的诊断需要进行以降低心血管致死率和致残率为目标的糖尿病、降压和降脂治疗。
肥胖及随后的胰岛素抵抗的流行病学的快速发展使人们更有兴趣致力于寻找在临床研究和临床实践中评估胰岛素敏感性的定量、准确和易行的方法。
这样一个工具不仅仅用于早期识别胰岛素抵抗，还可以用于评估治疗这种综合症和它的后续事件的成功的程度。
胰岛素抵抗
胰岛素抵抗（胰岛素敏感性）一：什么是胰岛素抵抗胰岛素抵抗（英语：insulin resistance），是指脂肪细胞、肌肉细胞和肝细胞对正常浓度的胰岛素产生反应不足的现象，亦即这些细胞需要更高的胰岛素浓度才能对胰岛素产生反应。
在脂肪细胞内，胰岛素抗性导致储存的甘油三酸酯的水解，进而提高血浆内自由脂肪酸的含量。
在肌肉细胞内，胰岛素抗性降低葡萄糖的吸收；而在肝细胞内，降低葡萄糖的储备，两者共同导致血糖含量的提高。
胰岛素抗性引起的血浆中高胰岛素和高糖含量经常导致代谢综合征、痛风和2型糖尿病。
胰岛素抵抗理论结束了用胰岛素分泌不足来解释糖尿病的历史。
更真实地再现了人体的复杂性，为行为医学技术进入提供了学术支持。
更科学的为指导糖尿病患者运动指明了方向。
二：胰岛素抵抗的形成原因导致胰岛素抵抗的病因很多，包括遗传性因素或称原发性胰岛素抵抗如胰岛素的结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或胰岛素受体后的基因突变(如Glut4基因突变、葡萄糖激酶基因突变和胰岛素受体底物基因突变等)，原发性胰岛素抵抗大多数是由于多基因突变所致，并常常是多基因突变协同导致胰岛素抵抗。
除了上述遗传因素之外，许多环境因素也参与或导致胰岛素抵抗，称之为继发性胰岛素抵抗，如肥胖(是导致胰岛素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖；这主要与长期运动量不足和饮食能量摄人过多有关，2型糖尿病患者诊断时80%伴有肥胖)、长期高血糖、高游离脂肪酸血症、某些药物如糖皮质激素、某些微量元素缺乏如铬和钒缺乏、妊娠和体内胰岛素拮抗激素增多等。
另外还有原因是肿瘤坏死因子a(TNF-a)增多。
TNF-a活性增强可以促进脂肪分解引起血浆FFA水平增高，抑制肌肉组织胰岛素受体的酪氨酸激酶的活性，抑制IRS-1的磷酸化和Glut4的表达，从而导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。
近年来尚发现脂肪细胞能分泌抵抗素( resistin )，抵抗素可降低胰岛素刺激后的葡萄糖摄取，中和抵抗素后组织摄取葡萄糖回升。
葡萄糖钳夹试验注意事项
葡萄糖钳夹试验注意事项葡萄糖钳夹试验是一种用于测量血糖水平的标准化测试方法。
以下是关于葡萄糖钳夹试验的10条注意事项以及详细描述：1. 必须空腹测试：葡萄糖钳夹试验需要在空腹状态下进行，通常是早晨最早起床后至少8-10小时内没有进食或饮水。
2. 严格遵守禁食规定：在进行试验前的前夜，受试者需遵守相关限制，如停止高糖、高脂肪和高蛋白摄入的食物。
3. 停止药物干扰：某些药物（如胰岛素、口服降糖药物）会干扰葡萄糖钳夹试验的结果，因此在试验前应咨询医生并停用相关药物。
4. 试验需要临床监控：葡萄糖钳夹试验涉及血液抽取和胰岛素注射，因此通常需要在临床医生或合格的医学专业人员监护下进行。
5. 试验过程中需保持稳定：在试验过程中，受试者需要保持休息状态，避免剧烈运动或其他身体活动，以确保结果的准确性。
6. 准备好试验用具：进行葡萄糖钳夹试验需要一些专用器具，如血糖仪、针头、葡萄糖溶液和胰岛素溶液。
在进行试验前，确保所有必要的试验用具都已准备好。
7. 注意采集血液样本：葡萄糖钳夹试验需要抽取多次血液样本以测量血糖和胰岛素水平。
确保在采集血液时使用无菌器具，并妥善保存样本，以免污染或失误影响结果。
8. 严格按照试验方案进行：葡萄糖钳夹试验涉及多个步骤，包括葡萄糖注射、胰岛素注射和血液采集。
按照试验方案的指示进行，避免操作失误。
9. 注意副作用：葡萄糖钳夹试验中使用的胰岛素注射可引起低血糖反应，如头晕、恶心和出汗等。
如果出现不适症状，应立即告诉医生并接受合适的处理。
10. 结束后的观察和监测：葡萄糖钳夹试验结束后，需要进行一段时间的观察和监测。
医生会根据结果评估受试者的血糖调节功能，并根据需要提供进一步的建议和治疗方案。
胰岛素抵抗的检验方法
胰岛素抵御旳检查措施胰岛素抵御旳检测措施诸多，按设计原理大体分为三类：１.开环法：即阻断内源性葡萄糖与胰岛素反馈环法，如正常葡萄糖高胰岛素钳夹技术、胰岛素克制实验。
２.闭环法:即激发葡萄糖与胰岛素反馈环法,如最小模型技术、口服葡萄糖耐量实验、胰岛素耐量实验、胰高血糖素实验和持续输注葡萄糖模型分析法 3.基础状态法:用基础状态下旳空腹血糖(FＰＧ)和空腹胰岛素浓度(FBI)两个指标评估胰岛素抵御，如FBG／ＦBI,１/FBG×FBＩ和稳态模型评价（HＯMＡ）等。
正常血糖高胰岛素钳夹技术（EICＴ）被公觉得评价胰岛素旳金原则；最小模型法与EICＴ有关性好,被觉得是精确性较高旳检测措施但两种措施操作繁琐,不适合大样本人群胰岛素抵御旳普查。
胰岛素敏感指数、稳态模型法以及空腹胰岛素水平等措施简便易行,以被广泛应用于胰岛素抵御旳普查。
3.１正常血糖胰岛素钳夹技术(EICT)EＩCＴ是目前公认旳检测胰岛素抵御旳措施,被觉得是IR检测旳金原则。
本措施是测定组织对外源性胰岛素敏感性旳措施,迅速持续胰岛素灌注使血浆胰岛素浓度迅速升高并维持在一定水平，变化葡萄糖灌注率使血糖稳定在基线水平。
在这种水平下可通过克制肝糖输出和内源性胰岛素旳分泌，即阻断内源性葡萄糖－胰岛素反馈，这时葡萄糖灌注率等于外源性胰岛素介导旳机体葡萄糖代谢率。
具体措施为：空腹１2h，抽血测基础血糖、胰岛素旳值,静滴胰岛素1.5mU/ｋg．mｉn,使血胰岛素维持在1００ｍU/Ｌ,保持此速率不变，然后静滴2%葡萄糖(2mｇ／kg.ｍin），每隔５ｍｉn监测血糖一次,并用Harｖａrd泵调节葡萄糖旳输注速率（GＩR),以外源性胰岛素钳制血糖于正常水平（5.2+_0.1mmol/L)持续６０min。
血胰岛素浓度在5０mU/Ｌ以上能克制90%肝脏内源性葡萄糖生成，因此外源注入葡萄糖量减去机体所有组织摄取量,即为胰岛素介导旳葡萄糖代谢率和单位胰岛素所代谢葡萄糖量，这就是胰岛素敏感性指标，应用较普遍。
高葡萄糖钳夹技术的建立
高葡萄糖钳夹技术的建立朱敏;贾伟平;包玉倩;陆俊茜;项坤三【期刊名称】《中国糖尿病杂志》【年(卷),期】2004(12)1【摘要】目的在国内建立检测胰岛素(Ins)分泌功能的精确方法:高葡萄糖钳制技术. 方法对25名居住上海地区的正常中国人(男16名,女9名)进行高葡萄糖钳夹实验.空腹平卧后两侧上肢静脉埋管.一侧持续输注20%葡萄糖溶液,通过负反馈调节机制使血糖始终维持在较基础血糖升高7.9 mmol/L的水平.另一侧静脉定时取血测定Ins水平,以获得双相Ins分泌值,评价胰岛β细胞功能. 结果 (1)受试者血浆葡萄糖浓度在钳夹开始后的指定时间内(14 min)能达到实验所要求的高糖平台[(12.86±0.11) mmol/L],并能维持此水平至实验结束;(2)在维持高糖平台期间,每5 min检测的血糖变异系数为4.2%;(3)可观察到持续高糖水平下双相Ins的分泌形态,第一时相Ins分泌为(247.8±23.5)mU/L,第二时相为(72.8±6.1)mU/L.(4)高糖钳夹可同时获得个体的Ins敏感性(ISI) 19.9±2.4,但较正糖钳夹值为高. 结论 (1)成功建立了高葡萄糖钳夹技术,评价了正常个体的双相Ins分泌及最大Ins分泌.(2) 高葡萄糖钳夹能同时了解机体的胰岛素抵抗(IR)情况,反映不同人群ISI的差异.【总页数】5页(P23-27)【作者】朱敏;贾伟平;包玉倩;陆俊茜;项坤三【作者单位】200233,上海,交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科,上海市糖尿病研究所;200233,上海,交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科,上海市糖尿病研究所;200233,上海,交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科,上海市糖尿病研究所;200233,上海,交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科,上海市糖尿病研究所;200233,上海,交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科,上海市糖尿病研究所【正文语种】中文【中图分类】R587【相关文献】1.高葡萄糖钳夹技术的建立 [J], 汪志红;龚莉琳;张素华;李启富;刘秀容;何军2.两步法高胰岛素-正常葡萄糖钳夹技术的建立 [J], 罗四川;李启富;黄健康;汪志红;刘秀容;张素华;舒昌达3.高胰岛素-正常葡萄糖钳夹技术的建立 [J], 程时武;陆菊明;杨国庆;李一君;潘长玉;翟淮伟4.高胰岛素正常血糖葡萄糖钳夹技术进行国产与进口重组人胰岛素注射液的生物等效性临床研究 [J], 张锦娟;孙飞;吴彩斌;戚瑞;任丽丽5.高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术的建立 [J], 汪志红;李启富;张素华;刘秀容;刘智萍;罗四川;黄健康;何军因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
葡萄糖钳夹技术PPT精选课件
1PH =∑Ins(2,4,6,8,10 mins).
2.计算第二时相胰岛素分泌（second-phase insulin release,2PH）；
2PH=∑Ins（20-150 mins）/14
3 . 最 大 胰 岛 素 分 泌 量 （ maximum secretion,INS120-150）:
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高葡萄糖Байду номын сангаас夹技术 的建立与应用
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原理及应用 1
通过输注外源性葡萄糖使血糖浓度较空 腹状态迅速升高,并在一定时间内维持相 对平稳的高糖状态。在这种持续的高糖 状态下，可以观察到胰岛素在糖刺激后 的快速分泌相（第一相），以及随后出 现的与高糖持续时间一致的第二相分泌， 并能测定稳态下机体最大的分泌胰岛素 的能力，从而能完整的评估胰岛B细胞的 储备和分泌胰岛素的功能。
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实验物品
1、输液管（输液泵专用）。 2、三通管3个。 3、连接管2条。 4、静脉留置针2个。 5、针筒：1ml，5ml，60ml针筒各若干个。
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受试者准备
试验前晚8点钟后禁食，可少量饮水，早晨8点 到实验室，排空小便后仰卧。
试验前，将试验的性质、目的以及可能产生的不 良反应告知受试对象，并填写知情同意书。
受试者应排除肝肾疾病。 试验前三天，受试对象每日至少进食250克以上
碳水化学物，维持体重稳定。
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主要试剂
1、葡萄糖液：50%。 2、葡萄糖液：10%。 3、氯化钠溶液：0.9%。
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高葡萄糖钳夹操作流程 1
1. 配备20%葡萄糖液：可在10%葡萄糖液 中加入50%葡萄糖混合配制。
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高胰岛素-正常血糖钳夹试验
1966年Andres依据葡萄糖胰岛素的负反馈原理设计了葡萄糖钳夹技术，经过不同的静脉通路，同时输入外源性胰岛素和葡萄糖，将血糖维持在设定的稳态，该技术可对胰岛素的分泌及作用进行定量分析。
1979年DeFronzo等对该技术作了详细研究并应用于人体,从此推动了葡萄糖钳夹技术在世界范围内的应用。
根据不同的研究目的，葡萄糖钳夹技术分为高血糖葡萄糖钳夹、正常血糖葡萄糖钳夹及低血糖葡萄糖钳夹等不同方法。
高胰岛素正常血糖葡萄糖钳夹技术由于其定量准确、可重复性好等优点，已成为评价机体胰岛素敏感性的“金标准”。
该平台由于能很好地排除内源胰岛素及升糖因素的影响，并能同时客观地反映外源胰岛素制剂的药代动力学(PK)/药效动力学(PD)特点，在研发新型胰岛素制剂以及仿制胰岛素产品时也成为目前国际公认的可靠方法。
在临床试验中，高胰岛素正常血糖葡萄糖钳夹技术是评价外源性胰岛素制剂的客观平台，该平台本身成功构建及良好维持是该技术的关键。
目前在药物研发中，使用高胰岛素正葡萄糖钳夹技术存在一些常见的问题，需要在今后应用该技术中加以关注。
2、关注要点
2.1 成功建立高胰岛素正葡萄糖钳夹技术的条件：
(1)形成稳定高胰岛素状态,达到完全抑制肝脏内源性葡萄糖输出的目的;
(2)将血糖钳夹在正常水平,变异系数小于5%;
(3)试验中内源性胰岛素分泌被抑制,升糖激素无明显释放。
2.2 高胰岛素正常血糖葡萄糖钳夹技术在临床试验中的应用需关注如下几点：
2.2.1 血浆胰岛素保持优势浓度，充分抑制肝糖输出
在规定时间内,使血浆胰岛素水平迅速升高并保持于优势浓度(一般接近100mU/L)，人体内胰岛素浓度高于生理水平时肝糖输出可以被充分抑制，葡萄糖输注率(GIR)方能真实反映外周组织的葡萄糖利用率,使得客观评价胰岛素制剂的药效动力学参数成为可能。
2.2.2 监测血糖间隔时间
每5分钟监测一次静脉血糖值，根据血糖值调整葡萄糖液输注率,使受试者血糖值维持在目标值，变异系数应小于5%。
目标血糖需控制在正常空腹血糖±10%范围内。
监测血糖的间隔时间如果过长，很难将平台稳定好，易造成血糖波动，引起内源性胰岛素和升糖激素的变化。
2.2.3 充分抑制内源性胰岛素的分泌
C肽的测定反映了内源胰岛素的分泌情况，对平台的稳定尤为重要，稳态后C肽应抑制为＜基础水平的60%。
2.2.4 控制各种干扰因素
选择女性受试者时，需要考虑月经周期对胰岛素敏感性进而对GIR造成影响。
消除患者紧张和顾虑，稳定患者的情绪，以避免对胰岛素敏感性的影响，才不会对实验结果有影响。
整个试验过程,要求患者保持清醒状态,不能入睡。
因为清醒和入睡时下丘脑、垂体、靶腺所分泌的各种激素可能有差异,因此,使受试者基础状态一致,减少试验误差。
2.2.5 预防低血糖
试验完毕继续输入葡萄糖液30分钟,给病人喝葡萄糖水和进食饼干、面包或糕点,防止低血糖的发生,并密切观察患者情况。
【参考文献】
1、高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术的建立，程时武、陆菊明等，第四军医大学学报，28（22），
2007.
2、Oral insulin: A Comparison With Subcutaneous Regular Human Insulin in Patients With Type 2 Diabetes, CHRISTOPH KAPITZA etc, Diabetes Care, Vol. 33, No. 6, 2010.
3、高胰岛素正葡萄糖钳夹技术的研究进展，董立厚、宋海峰，中国新药杂志，Vol. 16, No. 19, 2007.
4、葡萄糖钳夹技术在糖尿病研究中的应用，陈蕾、贾伟平等，中华内分泌代谢杂志，Vol. 19, No. 1, 2003.
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