临床药代动力学2017
4、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑抗真菌药物对比
艾沙康唑是新型唑类抗真菌药，临床使用的 是硫酸艾沙康唑。 艾沙康唑通过变为前药的设计极大地提高了 溶解度，避免使用环糊精，无需考虑该赋形 剂在肾损患者中蓄积而导致的肾毒性，同时 也带来更好的生物利用度。
02
药动学特征
02 药动学特征
氟康唑 伊曲康唑
吸收
Oral Bioavailability: ＞90% IV与po剂量相同； 吸收不受食物影响
《2016 IDSA临床实践指南：曲霉病的诊 断和管理》中指出推荐使用伏立康唑作为 侵袭性曲霉病的一线疗法，替代疗法包括 脂质体两性霉素B、艾沙康唑，或其他脂 质制剂的 AmB
3.3 指南推荐-泊沙康唑
欧洲毛霉病指南（2019）
国内外多个权威指南明确指出，急性白血病 (包括 MDS)初次 诱导或挽救化疗患者、预期粒细胞缺乏持续>10d、伴有严重 粒细胞缺乏等高危因素的患者应进行预防治疗，药物首选泊 沙康唑，其次为氟康唑、伊曲康唑及伏立康唑等。 allo-HSCT 及 伴 GVHD等高危因素的患者应进行预防治疗，且 药物首选泊沙康唑，其次为米卡芬净、氟康唑、伊曲康唑等。 在毛霉病的初始治疗和挽救治疗中，建议泊沙康唑作为两性 霉素B类抗真菌药物的备选药物。
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克柔念珠菌
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葡萄牙念珠菌
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烟曲霉菌
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新型隐球菌
药理学介绍右佐匹克隆
注意事项
服药时问：本品临睡前服用。服用镇静／催眠药物有可能产生短期记忆损伤、幻觉、协调 障碍、眩晕和头晕眼花。
老年和／或虚弱患者使用：老年患者和／或虚弱患者使用镇静／催眠药物应考虑到重复使 用或对药物敏感引起的运动损伤和／或认知能力损伤。对于此类患者推荐起始剂量为ling。
对本品及其成分过敏者、失代偿的呼吸功能不全患者、重症肌无力、重症睡眠呼吸暂停综 合征患者禁用。
药物代谢动力学
▶ 右佐匹克隆的达峰时间约为1小时，而佐匹克隆约为1.5-2.0小时。因此，右佐匹 克隆的理论起效速度快于佐匹克隆。 ▶ 消除半衰期方面，右佐匹克隆在成人中约为6小时，65岁以上患者约为9小时； 佐匹克隆在成人中约为5小时，老年人约为7小时。因此，相比于右佐匹克隆，佐 匹克隆在老年人中导致宿醉的效应可能更低。然而，这一差异是否具有临床意义， 目前尚缺乏研究证据。 ▶ 若在高脂/过多食物后立即服用右佐匹克隆，该药对睡眠潜伏期的作用可能降低， 即加快入睡的效应减弱。食物对佐匹克隆疗效的影响较微弱。 ▶ 右佐匹克隆主要经CYP3A4及2E1酶代谢，而佐匹克隆经由CYP3A4酶代谢。然而， 真正对两者血药浓度影响较大的仍是CYP3A4的强诱导/抑制剂，如氟伏沙明。 ▶ 轻中度肝/肾功能损害患者使用右佐匹克隆无需调整剂量，使用佐匹克隆时血药 浓度升高，建议使用较低剂量（如3.75mg）。严重肝功能损害患者使用上述两种 药物均需调整剂量。
孕妇及哺乳期妇女用药：本品由于具有适当的亲脂性，容易进入大脑，本品及其代谢物可 部分通过胎盘屏障，同时本品在乳汁中浓度可能较高，因此妊娠妇女及哺乳期妇女慎用。
儿童用药：有关18岁以下儿童用药的安全性、有效性尚未确立。不推荐服用此药。
仿药一致性
仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药， 按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进 行质量一致性评价，就是仿制药需在质量与药效上 达到与原研药一致的水平。
新型抗菌药物治疗淋病奈瑟球菌感染的研究进展
新型抗菌药物治疗淋病奈瑟球菌感染的研究进展作者：钟娇娇苏晓红来源：《新医学》2022年第11期【摘要】淋病奈瑟球菌（淋球菌）是引起淋病的病原菌。
随着抗菌药物的广泛使用，淋球菌的耐药性问题日益严重，近年来国内外出现对一线治疗药物（如头孢曲松钠）耐药的菌株。
WHO已将淋球菌列入急需新型抗菌药物的重点病原体清单。
近年来，已有多项研究探讨新型抗菌药物治疗淋球菌的疗效，包括拓扑异构酶抑制剂、新型大环内酯类、胸膜多肽类、小分子抗菌药物等。
该文主要介绍上述药物的结构、体外药敏试验、耐药突变、临床试验和不良反应等研究进展，为淋球菌治疗药物的进一步研究以及临床应用提供参考。
【关键词】新型抗菌药物；淋病奈瑟球菌；淋病；细菌耐药Research progress on new antibiotics in the treatment of Neisseria gonorrhoeae infection Zhong Jiaojiao， Su Xiaohong. Institute of Dermatology， Peking Union Medical College， Chinese Academy of Medical Sciences， Nanjing 210042， ChinaCorresponding author， Su Xiaohong， E-mail：****************【Abstract】 Neisseria gonorrhoeae is the pathogen of gonorrhea. With the widespread use of antibiotics， drug resistance of Neisseria gonorrhoeae is a growing problem. In recent years， drug-resistant strains to the first-line treatment drugs （such as ceftriaxone sodium） have emerged at home and abroad. The WHO has included Neisseria gonorrhoeae as one of the priority pathogens in urgent need of new antibiotics. In recent years， a number of studies have been conducted to evaluate the efficacy of novel antibiotics in the treatment of Neisseria gonorrhoeae， including topoisomerase inhibitors， novel macrolides， pleural polypeptides and small molecule antibacterial drugs， etc. In this article， research progress on the structure， in vitro drug sensitivity， drug resistance mutation， clinical trials and adverse reactions of these drugs was reviewed， aiming to provide references for further research on Neisseria gonorrhoeae and their clinical application.【Key words】 New antibiotics； Neisseria gonorrhoeae； Gonorrhea； Bacterial drug resistance淋病奈瑟球菌（淋球菌）是一種临床常见的性传播病原体，是引起淋病的病原菌，在全球范围内造成严重的公共卫生问题。
国内外生物制品、审评指导原则及法律法规清单-2017-025
26
药物相互作用研究--研究设计、数据分析、和对剂量及标签的影响
2012年2月
27
流感：研发治疗和/或预防药物
2011年4月
28
上市后研究和临床试验一联邦食品、药品和化妆品法案第505（0（3）
部分的实施
2011年3月
29
流感药物临床研究指导原则
2009年2月
30
动物模型-动物效应下考察药效的基本要素（第三批）
、生物制品、审评一般指导原则清单
序号
名称
颁布日期
生物制品指导原则
1
生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）
2015-04-15
2
生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）
2015-02-28
3
疫苗生产场地变更质量可比性研究技术指导原则
2014-01-08
4
预防用疫苗临床前研究技术指导原则
2010-04-22
2008-09-04
15
结合疫苗质量控制和临床研究技术指导原则
2008-09-04
16
化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则
2008-09-04
17
多肽疫苗生产及质控技术指导原则
2008-09-04
18
疫苗临床试验技术指导原则
2008-09-04
19
化学药品、生物制品说明书指导原则（第二稿）
2006年2月
42
临床试验中人种和种族数据收集的技术指导原则
2005年9月
43
人体首剂最大安全起始剂量的估算
2005年7月
44
药品审评质量管理规范
2005年4月
45
格列喹酮临床应用中国专家共识(2017年版)
•指南与共识•DOI:10.3760/cma.j.issn.1000⁃6699.2017.05.001执笔者单位:200025上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科(王卫庆)格列喹酮临床应用中国专家共识(2017年版)中国医师协会内分泌代谢科医师分会 磺脲类胰岛素促泌剂是最早发现并使用最广泛的口服降糖药物,‘中国2型糖尿病防治指南(2013)“推荐该类药物为中国2型糖尿病患者降糖治疗的一线备选用药㊂其中格列喹酮作为二代磺脲类促泌剂,具有良好的降糖作用及安全性,同时兼具肾脏保护作用,获得全球多个权威指南推荐㊂为进一步指导规范格列喹酮的临床应用,中国50余位知名内分泌代谢领域专家起草㊁讨论㊁制订了此专家共识㊂全文回顾了格列喹酮相关循证依据,并对药物安全性㊁有效性㊁使用人群及使用方法进行了总结和推荐,希望藉此为临床医生提供指导与帮助㊂一㊁格列喹酮药代动力学及药理特点格列喹酮口服吸收迅速完全,血药浓度2~3h 达峰值,平均半衰期1.5h,降糖持续时间为5~8h;其代谢途径95%经粪便排泄,仅5%经肾脏排泄;格列喹酮在肝脏中经羟基化被代谢为大量非活性代谢产物,该代谢过程在肝功能不全患者体内仍可进行[1],且长期应用亦不影响肝胆疾病患者的肝功能[2];由于代谢产物无活性,不易产生药物蓄积作用,具有很高的安全性㊂格列喹酮药代动力学不受血糖㊁年龄㊁肾功能的影响[3]㊂格列喹酮通过与胰岛β细胞膜上磺脲受体结合促进胰岛素分泌[4],该结合作用短效可逆,避免了对细胞的持续刺激,降低了发生低血糖的风险㊂动物试验和临床研究均证实,格列喹酮可有效控制餐后血糖(PPG)及血糖波动,促胰岛素分泌的达峰时间为30~60min,在120~180min 后逐渐下降,可见格列喹酮通过促进胰岛素早期时相分泌,较好地模拟生理胰岛素分泌模式,同时降糖作用维持时间适中,可避免下餐前低血糖[5⁃7]㊂研究表明,格列喹酮还可有效改善β细胞功能障碍,改善胰岛素抵抗[8],增强胰岛素敏感性,其作用机制与增强PPAR 靶基因的表达有关[9⁃10]㊂另外,格列喹酮还可通过增加外周组织细胞上胰岛素受体的数目[3]㊁促进肌细胞葡萄糖摄取[11]等胰外作用协同降低血糖㊂格列喹酮可有效降低尿白蛋白排泄率[12],并能够抑制NF⁃κB 及其下游炎症因子的激活,抑制糖基化终产物诱导的人肾系膜细胞RANTES 的表达和分泌,从而减缓糖尿病肾病的发生发展[13⁃16]㊂格列喹酮对胰岛β细胞具高度选择性,对心肌细胞㊁血管平滑肌细胞亲和力弱,因此安全性更高[17]㊂动物研究显示,格列喹酮具有抗血小板聚集的活性[18],抗动脉粥样硬化,改善血脂指标,对体重无影响[19]㊂二㊁格列喹酮临床有效性及安全性1.格列喹酮单药治疗降糖有效性及安全性我国一项使用格列喹酮4.5年的回顾性分析结果显示:格列喹酮单药治疗2型糖尿病,HbA 1C 降幅1.31%,PPG 降幅4.88mmol /L,空腹血糖(FPG)降幅3.88mmol /L [20]㊂而格列喹酮早期的队列研究结果显示:服用格列喹酮的患者仅有0.13%发生轻度低血糖事件,无严重低血糖发生[3]㊂可见格列喹酮单药治疗能够全面控制患者血糖,并具有良好的安全性和耐受性㊂国内一项涉及10家医疗机构㊁2型糖尿病患者的多中心㊁自身对照临床试验对格列喹酮的量效关系研究显示,2/3的患者使用30~120mg /d,若血糖控制不佳可增加剂量,平均剂量为112mg /d [21]㊂即使剂量增加至270mg /d 也无更多低血糖反应发生[22]㊂提示在一定剂量范围内,格列喹酮降糖作用呈剂量依赖性㊂建议:(1)格列喹酮对2型糖尿病患者各项血糖指标均有很好的控制作用,可作为2型糖尿病降糖选择的一线用药之一;对于主要以PPG 升高为主的,或新发2型糖尿病患者,格列喹酮可作为磺脲类药物的优先选择㊂(2)格列喹酮临床处方剂量范围为15~180mg /d,根据长期临床使用经验,在综合考虑患者耐受程度及经济情况等条件的前提下,推荐使用格列喹酮单药治疗90mg /d(30mg,Tid)能够尽快使血糖达标;若患者控糖效果不理想,可综合考虑患者基本情况增加临床处方剂量,推荐最大剂量180mg /d(60mg,Tid)㊂2.格列喹酮联合治疗降糖有效性及安全性㊃363㊃中华内分泌代谢杂志2017年5月第33卷第5期 Chin J Endocrinol Metab,May 2017,Vol.33,No.5机㊁开放㊁平行分组对照研究显示:格列喹酮在单药和(或)联合治疗失败的2型糖尿病患者中与二甲双胍联合治疗14周后,平均HbA1C下降1.7%,HbA1C< 6.5%及HbA1C<7.0%的达标率分别为25.71%及42.86%,均高于阿卡波糖联合二甲双胍组;格列喹酮组对PPG降低幅度达4.75mmol/L,是阿卡波糖组的2倍以上;对FPG降低幅度为1.0mmol/L㊂此外,格列喹酮组可改善胰岛素抵抗[23]㊂(2)格列喹酮与胰岛素联合:格列喹酮与中效胰岛素联合治疗降低患者HbA1C㊁PPG及FPG的效果优于预混胰岛素组(P<0.05),同时不增加低血糖发生率㊂中效胰岛素可以明显改善空腹血糖,但对餐后血糖控制欠佳者,联合格列喹酮治疗可以很好地克服这一问题[24]㊂(3)格列喹酮与α⁃糖苷酶抑制剂联合:格列喹酮与阿卡波糖联合治疗老年2型糖尿病患者的研究结果显示:联合用药对PPG及FPG的降幅均大于单用阿卡波糖,同时由于药物剂量减少,胃肠道不适等不良反应发生率明显降低,且无一例出现低血糖反应[25]㊂(4)格列喹酮与二肽基肽酶⁃Ⅳ抑制剂(DPP⁃4i)联合:格列喹酮与西格列汀联合治疗初诊2型糖尿病患者的研究结果显示:联合用药治疗后患者平均血糖为FPG6.5mmol/L㊁PPG7.3mmol/L㊁HbA1C6.2%,降糖效果优于单用西格列汀(P<0.01),无低血糖发生,且能够改善胰岛素抵抗[26]㊂(5)格列喹酮与噻唑烷二酮类(TZDs)联合:格列喹酮等磺脲类药物与罗格列酮联合应用治疗2型糖尿病患者的研究结果显示,可有效降低HbA1C㊁PPG及FPG(P<0.05),改善胰岛素抵抗及高胰岛素血症,且未监测到低血糖发生[27]㊂建议:对于应用基础胰岛素或其他口服降糖药不能有效控制血糖的患者,格列喹酮可与多种降糖药物联合使用,通过机制互补增加降糖作用,降低不良反应㊂一般不推荐与餐时胰岛素或其他促泌剂联用㊂三㊁格列喹酮应用于特殊人群1.老年患者对于格列喹酮治疗平均年龄60岁老年患者㊁近4年半的回顾性分析中,格列喹酮单药及联合治疗1年后,HbA1C下降1.7%,PPG下降6.38mmol/L,FPG下降4.45mmol/L(P<0.01);另一项针对老年患者的研究显示格列喹酮在降糖的同时可有效改善尿蛋白排泄率(UAE)㊁β细胞功能指数(HOMA⁃β)(P<0.001)㊂以上两项研究的安全性分析显示格列喹酮长期应用低血糖发生人次较少且均为轻度低血糖,进食或调整药[28]建议:格列喹酮治疗老年2型糖尿病患者低血糖发生率较低,且调整剂量方便,推荐作为老年2型糖尿病患者磺脲类药物的优先选择之一㊂2.慢性肾病(CKD)1~5期患者老年男性2型糖尿病早期肾病患者[尿白蛋白/肌酐比值(ACR)≥30μg/mg,血肌酐(SCr)<177.8μmol/L]经格列喹酮治疗2个月后血糖各指标显著下降,研究结果显示不升高患者尿氮素(BUN)㊁SCr㊁ACR[29]㊂甚至UAE明显降低,SCr水平呈下降趋势,内皮素(ET)㊁血栓因子2(TXB2)降低,一氧化氮(NO)浓度㊁前列腺素F1α(PGF1α)升高,意味着格列喹酮通过减少血小板聚集,改善肾血管收缩状态,纠正缺血和炎症,增加肾血流量,实现肾功能改善作用[30]㊂建议:2015年‘2型糖尿病合并慢性肾脏病口服降糖药用药原则中国专家共识(2015)“建议格列喹酮在2型糖尿病合并CKD1~3b期(GFR≥30ml/min)患者中可用,GFR<60ml/min时只有格列喹酮是唯一无需调整剂量的口服磺脲类降糖药[31];2010年‘美国综合临床肾脏病学“推荐格列喹酮在CKD1~5期全程均可使用[32];2015年欧洲肾脏最佳临床实践(European Renal Best Practice,ERBP)颁布了‘糖尿病合并慢性肾脏病3b期或以上(DM⁃CKD3b~5)患者的诊疗指南“,建议格列喹酮用于CKD1~5期,全程均不需要剂量调整[28];格列喹酮可有效降低蛋白尿水平,延缓或逆转糖尿病肾病的进一步进展;格列喹酮在老年2型糖尿病合并肾病患者中降糖安全有效㊂四㊁总结格列喹酮是具有肾脏保护作用的胰岛素促泌剂,降糖效果明确,低血糖风险低,不影响体重㊂单药治疗可全面降糖,亦可与其他非胰岛素促泌剂广泛联合,剂量调整方便,利于个体化治疗,价格合理㊂主要适用人群为2型糖尿病患者,包括:PPG升高为主的2型糖尿病患者㊁老年患者和CKD各期患者㊂由此,格列喹酮可作为中国2型糖尿病患者降糖治疗的一线用药[33]㊂附录:共识专家委员会名单主 席:宁光 上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科执笔者:王卫庆 上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病科成员(以姓氏拼音为序):陈宏 南方医科大学珠江医院内分泌科陈丽 山东大学齐鲁医院内分泌科陈秋 成都中医药大学附属医院内分泌科杜建玲 大连医科大学附属第一医院内分泌科逄曙光 济南市中心医院内分泌科㊃463㊃中华内分泌代谢杂志2017年5月第33卷第5期 Chin J Endocrinol Metab,May2017,Vol.33,No.5管庆波 山东省立医院内分泌科胡玲 南昌市第一医院内分泌科黄勤 解放军第二军医大学长海医院内分泌科洪天配 北京大学第三医院内分泌科金晖 东南大学附属中大医院内分泌科姜宏卫 河南科技大学第一附属医院内分泌科芦海 北京华信医院内分泌科林静娜 天津市人民医院内分泌科李玲 中国医科大学附属盛京医院内分泌科廖琳 山东省千佛山医院内分泌科雷闽湘 中南大学湘雅医院内分泌科刘石平 中南大学湘雅二医院代谢内分泌科刘述益 成都市第一人民医院内分泌科赖晓阳 南昌大学第二附属医院内分泌科李焱 中山大学附属第二医院内分泌科罗佐杰 广西医科大学第一附属医院内分泌科马建华 南京医科大学附属南京医院内分泌科马中书 天津医科大学总医院内分泌科彭永德 上海市第一人民医院内分泌代谢科秦贵军 郑州大学第一附属医院内分泌科曲伸 上海市第十人民医院内分泌科冉兴无 四川大学华西医院内分泌科宋光耀 河北省人民医院内分泌科苏青 上海交通大学医学院附属新华医院内分泌科石勇铨 解放军第二军医大学附属长征医院内分泌科田晨光 郑州大学第二附属医院内分泌科王广 首都医科大学附属北京朝阳医院内分泌科王坚 南京军区南京总医院内分泌科王立 首都医科大学附属宣武医院内分泌科汪艳芳 河南省人民医院内分泌科肖常青 广西医科大学第一附属医院糖代谢科邢小燕 中日友好医院内分泌科徐勇 西南医科大学附属医院内分泌科薛耀明 南方医科大学南方医院内分泌科袁慧娟 河南省人民医院内分泌科余江毅 江苏省中医院内分泌科杨刚毅 重庆医科大学附属第二医院内分泌科杨乃龙 青岛大学医学院附属医院内分泌科杨涛 南京医科大学第一附属医院内分泌科朱大龙 南京大学医学院附属鼓楼医院内分泌科赵家军 山东省立医院内分泌科曾龙驿 中山大学附属第三医院内分泌科张力辉 河北医科大学第二医院内分泌科章秋 安徽医科大学第一附属医院内分泌科赵志刚 郑州颐和医院内分泌科周智广 中南大学代谢内分泌研究所代谢内分泌科参 考 文 献[1]Dedov II,IIu D,Pisklakov SV,et al.[Use of glurenorm in patients with non⁃insulin⁃dependent diabetes mellitus and liver diseases] [J].Probl Endokrinol(Mosk),1993,39(3):6⁃8.[2]Balabolkin MI,Nedosugova LV.[Glurenorm in the treatment of patients with non⁃insulin⁃dependent diabetes mellitus with diseases of(4):16⁃18.[3]Malaisse WJ.Gliquidone contributes to improvement of type2diabetesmellitus management:a review of pharmacokinetic and clinical trial data [J].Drugs R D,2006,7(6):331⁃337.[4]刘述益,李秀钧,勾忠平,等.专家报告3:磺脲类药物对胰岛β细胞K_(ATP)通道的关闭作用研究[J].中华内分泌代谢杂志, 2009,25(6):附录6a⁃3.DOI:10.3760/cma.j.issn.1000⁃6699.2009.06.039.[5]张丹丹,陆菊明,康怡,等.格列喹酮㊁格列齐特和格列本脲对2型糖尿病患者早相胰岛素分泌和血糖波动的影响[J].中国糖尿病杂志,2012,20(1):44⁃47.DOI:10.3969/j.issn.1006⁃6187.2012.01.015.[6]康怡,陆菊明,张丹丹,等.应用动态血糖监测系统评价格列喹酮对新发2型糖尿病血糖波动的控制及其促泌作用[J].中华糖尿病杂志,2012,4(2):95⁃100.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674⁃5809.2012.02.008.[7]刘述益,汤志梅,张建梅,等.格列喹酮对胰岛β细胞株HIT⁃T15细胞的促胰岛素分泌作用[J].中国糖尿病杂志,2009,17(7): 498⁃501.DOI:10.3969/j.issn.1006⁃6187.2009.07.005. 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大环内酯类药物，使用需注意这些细节
大环内酯类药物，使用需注意这些细节 大环内酯类药物是一类分子结构中含有14-16碳内酯环的抗菌药物，其有抗菌、调节下呼吸道菌群平衡、免疫调节、抗炎症、提高上消化道动力、减少胃食管反流至气道、对生物被膜有负向调节、抑制气道黏液高分泌作用及有激素节省效应、抗病毒效应，临床主要用于感染性疾病的治疗。其根据代数，主要可分为三代，即第一代红霉素及其酯类衍生物，第二代阿奇霉素、克拉霉素和罗红霉素等，第三代泰利霉素、喹红霉素等；根据化学结构，可分为14元环大环内酯类药物（如红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素、泰利霉素、喹红霉素等）、15元环大环内酯类药物（如阿奇霉素等）、16元环大环内酯类药物（如螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、交沙霉素、吉他霉素等）。 目前常用大环内酯类药物主要是阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等。那么，临床使用大环内酯类药物时需注意些什么呢？
一．阿奇霉素口服制剂的服用方法 阿奇霉素口服后吸收迅速，生物利用度约为40%，食物能减少胶囊剂的吸收，片剂或混悬剂的吸收则不受影响。 药物 剂型 服用方法
阿奇霉素 胶囊剂 空腹服用 片剂、干混悬剂（如希舒美） 可与食物同服
二．与β内酰胺类抗菌药物的联用 β-内酰胺类抗菌药物是繁殖期杀菌剂，大环内酯类药物为速效抑菌剂，传统认为速效抑菌剂可快速抑制细菌细胞内蛋白质合成，使细菌处于静止状态，使繁殖期杀菌剂如β-内酰胺类抗菌药物的杀菌效应减弱，而出现拮抗作用，因此不宜联用。但从作用机制及大环内酯类药物抗菌外作用两方面来看，大环内酯类药物可与β内酰胺类抗菌药物联用，联用有互补、协同功效，临床可用于呼吸系统疾病或消化系统疾病如Hp感染的治疗。
作用机制：大环内酯类药物的抗菌活性主要是抑制细菌蛋白质的合成，而β-内酰胺类抗菌药物是与细菌的细胞外膜上青霉素结合蛋白结合，使细胞壁合成受阻。
大环内酯类药物抗菌外作用：大环内酯类药物可抑制细菌生物被膜的形成，当生物被膜被其破坏后，有利于β-内酰胺类抗菌药物渗透，达到杀灭菌膜内部细菌的作用。
ICH-E17-多区域临床试验计划与设计的一般原则-20171116
终版2017年11月16日该指导原则由相应的ICH专家工作组制定，按照ICH进程，已通过药品监管机构讨论。
在ICH进程第四阶段，推荐ICH地区监管机构采纳最终草案。
编码历史日期E17 在第2阶段，ICH代表大会成员批准。
2016年06月01日E17 在第4阶段，ICH代表大会监管机构会员采纳（文件日期：2017年11月16日）2017年11月16日法律声明：本文件受版权保护，在始终承认ICH版权的前提下，基于公共许可可以使用、复制、在其他作品中引用、改编、修改、翻译或传播。
如对本文件进行改编、修改或翻译，必须采取合理措施来清晰地标明、界定或其他方式标记对本文件做了改变。
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上述许可不适用于由第三方提供的内容。
因此，对第三方拥有版权的文件需获得版权所有人的复制许可。
E17ICH共识指导原则目录1.引言 (1)1.1.目的 (1)1.2.背景 (1)1.3.范围 (2)1.4.基本原则 (2)2.MRCT计划与设计的一般性建议 (3)2.1策略相关问题 (3)2.1.1MRCT在药物研发中的价值 (3)2.1.2药品临床试验质量管理规范（GCP）要求与MRCT (6)2.1.3与监管机构的科学咨询会 (6)2.2临床试验设计和方案相关问题 (7)2.2.1有关区域差异及其对有效性和安全性的潜在影响的预先考虑72.2.3确证性MRCT中使用剂量的选择 (10)2.2.4终点的选择 (12)2.2.5样本量计划 (14)2.2.6有效性与安全性信息的收集与处理 (19)2.2.7统计分析计划 (20)2.2.8对照的选择 (24)2.2.9合并用药的处理 (26)3.词汇表 (27)1. 引言1.1. 目的随着药物研发日益全球化，不同区域和国家监管机构能够接受多区域临床试验（Multi-Regional Clinical Trials, MRCT）数据作为支持药物（医药产品）批准上市的主要证据来源已经变得很重要。
扑米酮
本药可用于治疗癫痫大发作、简单部分性发作和复杂部分性发作，但不作为一线药物。仅在苯妥因钠、苯巴 比妥、卡马西平单用或合用无效时考虑使用。本药若与苯妥因钠合用效果更好。去氧苯巴比妥对小发作疗效差， 但对幼儿肌阵挛有效。本药也可用于Q-T间期延长综合征、面肌痉挛、不宁腿综合征、良性家族性震颤的治疗 。
口服胃肠道吸收较快，但慢于苯巴比妥。小儿的生物利用度约92%。口服3～4小时血药浓度达峰值（0.5～9 小时），血浆蛋白率结合率较低，约为20%，分布广泛，体内分部广泛，表观分布容积一般为0.6L/kg，t1/2约 10～15小时。由肝脏代谢为活性产物苯乙基二酰胺（PEMA）和苯巴比妥，前者t1/2为24～48小时，后者成人 t1/2为50～144小时，小儿为40～70小时。成人被吸收的扑米酮15～25%转化为苯巴比妥，服药一周血药浓度达 稳态，血浆有效浓度为10～20μg/mL。给药后约20～40%以扑米酮、30%以PEMA、25%以苯巴比妥的形式由肾排泄。 可通过胎盘、可分泌入乳汁。
药典信息
基本信息 性状
鉴别 检查
含量测定 类别
贮藏 制剂
本品为5-乙基-5-苯基-二氢-4,6(1H,5H)嘧啶二酮，按干燥品计算，含C12H14N2O2不得少于98.5%。
本品为白色结晶性粉末，无臭。 本品在乙醇中微溶，在水或丙酮中几乎不溶。 熔点 本品的熔点（通则0612）为280~284℃。
R22：Harmful if swallowed. 吞食是有害的。
谢谢观看
1、取本品0.1g，加变色酸试液5mL，置水浴上加热30分钟，应显紫色。 2、取本品0.1g，加无水碳酸钠0.1g混合后，加热灼烧，即有氨气发生，能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色。 3、本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集62图）一致。
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对于肝血流限速药物，由于CLH＝Q
肝血流量明显减少时肝清除率也随之显著下降
肝血流限速药物利多卡因
肝代谢活性限速药物，由于CLH＝fu×CLint，
与肝血流量无关
即使在肝硬化时肝血流量减少，肝清 除率的变化也不明显 例：肝硬化时肝代谢活性限速药物华法 令的肝清除率下降不明显
五、 首关效应低下和生物利用度增加 导致药物的首关效应低下的原因 1，肝硬化时门静脉回流受阻，肝血流量减少 2，肝内在清除率降低 3，肝摄取比下降 导致生物利用度增加的原因 首关效应低下
肝高摄取药物如拉贝洛尔、利多卡因、普萘洛尔、 喷他佐辛等首关效应明显，AUC和生物利用度增 加显著
甲苯磺丁脲、茶碱等几乎无首关效应的药物，其 AUC和生物利用度变化不明显
常见的有明显首关效应的药物
维拉帕米
喷他佐辛
尼非地平
拉贝洛尔
氯丙嗪
哌甲酯
地尔硫卓
异丙肾上 腺素
右丙氧芬
阿司匹林
吗啡
哌替啶 阿普洛尔 美托洛尔
CLcr表示病人的肌酐清除率 F代表肾功能正常时经肾脏排出给药剂量的百分数 (或分数) 计算剂量调整系数的意义 1.可了解肾功能异常时药物经肾脏排出给药剂量的 百分数， 2.将其与肾功能正常时相比，可间接了解肾功能损 害的程度
剂量调整系数表
尿中 排出 原形 药%
肌酐清除率（mL· min-1） 0 10 20 40 60 80 120
1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
70
80 90 100
3.3
5.0 10.0
2.8
3.7 5.7 12.0
2.3
3.0 4.0 6.0
1.9
2.1 2.5 3.0
1.5
1.7 1.8 2.0
1.3
1.4 1.4 1.5
1.0
1.0 1.0 1.0
第三节 充血性心力衰竭的药物代谢动力学 (一)药物吸收减少 充血性心力衰竭时药物代谢动力学改变的原因 心肌收缩无力 心输出量明显减少 交感神经功能亢进 PK改变 水、钠储留 静脉压升高 充血性心 力衰竭
三、 药物与血浆蛋白结合率降低 原因： 1、肝脏功能障碍，肝脏的蛋白合成功能下降 2、内源性抑制物蓄积 内源性抑制物:血浆中游离脂肪酸、 胆红素、尿素 内源性抑制物能与药物竞争血浆蛋白的 结合部位 危害： 血浆中游离型增多 ，容易导致药物过量 和中毒
四、 肝血流量减少
肝硬化时肝血流量减少的原因
正常人肝血流量为心输出量的1/4， 约1.5 L/min 肝血流的75%由门静脉供给，25％来自肝 动脉 肝硬化时由于肝外侧枝循环的形成，门静 脉血流的50－75％不经肝而进入大循环， 导致肝血流量明显减少。
（三） 药物的代谢发生改变 主要经肝脏代谢而消除的药物，在肾功能不全时其 消除速度发生变化。 肾功不全时消除速度发生改变的肝代谢型药物
主要代谢反应类型 氧化反应 还原反应 乙酰化反应 氢化可的松 异烟肼 普鲁卡因胺 肼屈嗪 胰岛素 普鲁卡因 ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ 药物 安替比林 苯妥英 消除速度 ↑ ↑
2．蛋白结合率
药物被透析排除的程度随蛋白结合率的增加而减弱 普奈洛尔的分子量259，但蛋白结合率高达90％～94％， 因此不容易被透析所排除
肾功能不全时血浆蛋白量低下，游离型药物的比例增加， 因此通过透析膜的比例也增加
3．水溶性
水溶性大的药物容易被排除
4．分布容积
分布容积大的药物一般容易分布在组织中，血 液中浓度一般较低，不容易在透析时被排除
肠黏膜水肿、 吸收减少、 淤血、 生物利用度 胃排空速度减慢、 降低 肠管蠕动运动减弱、 胃肠道分泌液的减少
(二)表观分布容积减少
理论上 浮肿而导 致血管外 组织液增 加 肝脏淤血导 致肝功能下 降而使白蛋 白合成减少 血浆蛋白结合率下降， 游离型药物浓度增大
表观分布容积增大
临床上 有效循环血量的 明显减少
10
20 30 40 50 60
1.1
1.3 1.4 1.7 2.0 2.5
1.1
1.2 1.3 1.6 1.8 2.2
1.1
1.2 1.3 1.5 1.7 2.0
1.1
1.1 1.2 1.4 1.5 1.7
1.1
1.1 1.2 1.3 1.3 1.4
1.0
1.1 1.1 1.1 1.2 1.3
1.0
GFR下降 肾清除率减少
肾血流量减少
(五)首关效应减少、生物利用度增加
肝CYP活性降低，肝内在清除率下降而导致肝脏的首关效 应减少，生物利用度增加 心力衰竭病人口服哌唑嗪后首关效应明显降低，生物 利用度增加、t1/2延长、AUC明显增加
（六）药物的排泄减少
初期代偿 失代偿 肾血流量的低下对肾小球滤 过率影响不大
利用生理学药物代谢动力学模型，药物的肝清除率用下式表示： CLH＝Q×fu×CLint/(Q +fu×CLint) （式1）
Q为肝血流量、fu是血浆游离药物浓度与总药物浓度的比例分数、
CLint为内在清除率（intrinsic clearance）
CLint反映了肝脏药物代谢、排泄的能力。
定义为药物在消除脏器中的消除速度与从该脏器流出血液中 游离药物浓度的比值
基于药代动力学的改变，肾功能不全时给药方案的调整
1.肾功能轻度障碍时，药物维持量减为正常量的2/3～1/2，或 给药间隔时间延长至正常的1.5～2倍； 2.中度障碍时，药物维持量减为正常量的1/2～1/5，或给药间隔 延长至正常的2～5倍； 3.重度肾功能障碍时，药物维持量减为正常量的1/5～1/10，或 给药间隔延长至正常的5～10倍
药物在体内蓄积
第二节 肾脏功能异常时人体临床药物代谢动力学 肾脏功能异常影响肾小球滤过率及肾血流量、肾小管分 泌以及肾小管重吸收，从而改变药代动力学过程
（一）药物的吸收减少以及生物利用度改变
肾功能 障碍 肾功能 障碍
尿 毒 症
胃 炎
消化道管 壁水肿
药物的吸 收减少
肾脏对废物 的排泄功能 下降
生物利用度降低
第13章 疾病状态下的 临床药物代谢 动力学
概述
生理条件的改变 病理改变
直接影响药物的 体内过程
对药物代谢动力学的影响较大的疾病
1，肝功能障碍 2，肾功能障碍 3，充血性心力衰竭 4，内分泌疾病
第一节 肝功能异常时临床药物代谢 动力学的改变 肝脏疾病时影响药物代谢动力学的因素 1. CYP含量和活性下降
哌唑嗪
米帕明 氢化可的 松 螺内酯
利多卡因
色甘酸钠 多塞平 去甲替林
硫酸甘油
普萘洛尔 左旋多巴 丙米嗪
乙酰氨基 酚 氯美噻唑
咪达唑仑 甲睾酮
基于药代动力学的改变，肝疾患用药时的注意事项
1.药物的肝清除率下降、 2.蛋白结合降低 3.Cmax和AUC增大 4.药物的血浆半衰期延长 为了安全有效用药，肝病时应对其剂量进行 调整
3．生物转化 甲亢 肝药酶活 性增加 药物代谢 速度加快 清除率加大， 半衰期缩短
普萘洛尔及美托洛尔的清除率可增加约50％ 甲低 代谢速度减慢、清除率降低、半衰期延长 原因与肝药酶活性下降、肝、肾血流量降低有关 如安替比林、普萘洛尔、丙硫氧嘧啶等药物的半衰期 可延长
4．排泄
甲亢
常用的调整剂量方法
1,减少给药剂量而给药间隔时间不变 2,延长给药间隔时间而剂量不变 3,既减少给药剂量又延长给药间隔
无论哪一种方法都需计算出剂量调整系数(dosage adjustment coefficients)，即肾脏排出给药剂量的 百分数(或分数)
剂量调整系数的计算公式 剂量调整系数=1-F(1- CLcr/100)
表观分布容积减少
给充血性心力衰竭病人投与利多卡因后，其表 观分布容积约减少50％
(三)药物的代谢能力下降
充血性心 力衰竭 肝脏淤血、 低血氧症 营养不良 CYP活 性下降 肝内在 清除率 下降
氨替比林的血浆清除率下降19％， 半衰期延长40％。AUC增大32％
(四)脏器血流减少，药物消除变慢
肝血流量减少 肝药酶活性降低， 利多卡因 消除速率下降 肝清除率下降， 总体清除率减少 血中浓度上升
肾功不全时消除半衰期发生变化的药物
消除半衰期（hr） 药物 阿莫西林 头孢呋辛 庆大霉素 红霉素 四环素 环丙沙星 氧氟沙星 氟康唑
肾功正常者
1.0 1.6 2.7 1.8 6.0 4.6 5.5 25.0
肾功不全者
12.5 14.0 42.0 3.2 65.0 8.0 32.5 125.0
地高辛
当fu×CLint>>Q时，根据式1， CLH＝Q
即药物的肝清除率与肝血流量相等。 符合这种条件的药物被称为肝血流限速药物 （flow－limited drug） 当fu×CLint<<Q时，根据式1，CLH＝fu×CLint
符合这种条件的药物被称为肝代谢活性限速药物（capacity －limited drug）
二、 肝清除率下降 肝疾患时肝清除率明显降低 肝硬化时由于肝细胞广泛被破坏，导致CYP 的量和功能明显降低，肝内在清除率下降 肝血流量大幅度下降
肝硬化时半衰期延长的药物
正常人（h） 氯霉素 4.6 地西泮 46.6 茶碱 6.0 加大了药物中毒的危险性
肝硬化（h） 10.45 105.6 28.8
肾局部的肾素、血管紧张素被激活，使肾小球输出 小动脉的收缩程度大于输入小动脉，导致肾小球高 压、肾小球滤过率明显减少而使药物的排泄降低
第四节 内分泌疾病的药物代谢动力学
一、甲状腺疾病的药物代谢动力学
主要包括甲状腺功能亢进(甲亢）和甲状腺功能低下 （甲低）
1．吸收 甲亢 1）胃排空速度加快 普萘洛尔、对乙酰氨基酚等药物在小肠的吸收加快