线性动力学和非线性动力学。
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11非线性药物动力学
非线性药物动力学过程特征
非线性动力学药物若低剂量给药或体内血 药浓度较低时，药物的消除为一级动力学
当浓度增大到一定程度时，消除过程达饱 和，消除速率逐渐接近常数Vm，药物的消 除为零级动力学，曲线接近于一水平线
当血药浓度介于两种情况之间时，消除为 非线性过程, 可以认为，一级过程与零级过 程是非线性过程的两个特例。
口服三种不同剂量阿司匹林的消除曲线
案例二分析
阿司匹林在体内是经酶代谢由尿排出体外的，是典型酶饱 和非线性消除动力学实例。 小剂量给药时(0.25 g)，由于酶的活性与数量充足，未出现 饱和现象，其消除为一级动力学过程；当服用剂量较大 (≥1.0g)时，初始阶段消除过程在高剂量下酶达到饱和，表 现为零级消除，随着体内药量下降，消除过程逐渐脱离饱 和状态，体内药量降低到一定程度后，又恢复一级动力学 消除。 三种不同剂量消除曲线尾端均为直线且相互平行，直线部 分的消除半衰期基本相同，但总剂量的消除半衰期不同(分 别为3.5h、7.2h、8.0h)，表明动力学参数t1/2随剂量的增加 而增加。
药物代谢物的组成、比例可因剂量改变而变化
案例二
左图为服用不同剂量阿司 匹林(0.25g、1.0g 及1.5g) 的消除曲线。直线部分消 除半衰期基本相同(t1/2分 别是3.1h、3.2h、3.2h)， 总剂量的消除半衰期分别 为3.5h、7.2h、8.0h。 问题： 1. 随给药剂量的增加半衰 期如何变化？ 2. 血药浓度、AUC是否按 剂量增加比例增加？
C中
(µmol· ml-1)
C t
0.500 1.515 1.961 2.208
1 C / t
2.000 0.660 0.510 0.453
1 / C中
非线性动力学
t∈R
x∈ Rn
的解，则显然它是不仅是时间的函数，而且也是初值的函数，即解随着初值的改变而改变， 可以将解记为
φ(t, x0 )
当 x0 是 R n 中的某一点时，φ (t, x0 ) 代表了 1 条解轨线，而
{φ(t, x0 ) x0 ∈ D}
则代表了一族轨线。将φ看成是一个映射，即
φ : R× Rn → Rn
运动行为，它在物理上对应了这样的一个观点：在系统的最初阶段，系统由于外界的初始干 扰，将呈现相当复杂的运动形式，但随着时间的延续，运动将进入平稳状态，而这种平稳状 态体现了动态系统的本质结构。
微分方程解的最终形态通常有： (1) 平衡点 (2) 周期解 (3) 拟周期解 (4) 混沌解
6.4.1 平衡点
图 6-7 所示是 2 维线性系统的相轨线，坐标原点是系统的平衡点，图 6-7a、b 中的平衡 点是稳定的，称为稳定结点，图 6-7c 中的平衡点是不稳定的，称为鞍点。
图 6-7 2 维线性系统的相轨线
6.5.2 任意解的稳定性
设 x = ψ (t)是微分方程 x& = F(t, x)
第 6 章 非线性动力学
-0.5
-1
-1.5
0.5
1
1.5
图 6-2 例 1 相图
例2
如图 6-3 所示是微分方程
&y& + 0.2 y& + y = 0
在相平面 (x1, x2 ) ，
x1 = y
x2 = y&
上的轨线图，平衡点为 (0,0)，当 t → ∞ 时，解轨线趋于平衡点。
0.6 0.4 0.2
-0.6
-0.4
-0.2 -0.2
动力学分类
动力学分类
动力学分类是指将动力学现象按照其特征进行分类。
动力学是研究物体运动的学科，其中包括力学、热力学、电磁学等分支。
根据物体的运动状态、受力情况以及周围环境等因素，动力学现象可以分为以下几类：
1. 直线运动：物体在直线上做匀速或变速运动的现象，如自由落体运动、平抛运动等。
2. 曲线运动：物体在曲线上做运动的现象，如卫星围绕地球的运动、汽车在弯道上的运动等。
3. 往复运动：物体在两个位置之间来回反复运动的现象，如钟摆的摆动、弹簧振子的振动等。
4. 静力学现象：物体处于静止状态的现象，如桥梁的平衡、建筑物的稳定等。
5. 动力学现象：物体处于运动状态的现象，如飞机在飞行、汽车在行驶等。
6. 非线性动力学现象：物体运动状态随时间的变化不符合线性规律的现象，如混沌现象等。
动力学分类可以帮助我们更好地理解物体的运动规律，对于工程设计、物理学研究等领域都有着重要的应用。
- 1 -。
第十一章 非线性动力学
可饱和的代谢过程；酶诱导；较高剂量时 的肝中毒；肝血流的变化；代谢物的抑制 作用
二、非线性药物动力学特点与识别
特点：
药物消除为非一级动力学，遵从米氏方程 AUC与剂量不成正比 消除半衰期随剂量增大而延长，剂量增加至一定 程度时，半衰期急剧增大 动力学过程可能会受到合并用药的影响 代谢物的组成比例受剂量的影响
当C0>>Km时, t1/2=C0/(2Vm) 当Km>>C0时, t1/2=0.693Km/Vm
清除率Cl
dX dt Cl C VmC dX dt ( dC dt ) V V Km C Vm V Cl Km C
当C>>Km时, Cl与C成反比：CL=Vm*V/C 当Km>>C时, Cl与C无关： CL=Vm*V/Km
线性动力学
血药浓度与剂量呈正比 ； AUC与剂量呈正比；t1/2、k、 V、Cl与剂量无关
非线性动力学
Dose-dependant PK 动力学参数与剂量有关 存在饱和现象
k
AUC
t1/2
X0
X0
X0
注：图中实线表示非线性，虚线表示线性非线性药代动力学主要见于：
与药物代谢有关的可饱和的酶代谢过程； 与药物吸收、排泄有关的可饱和的载体转 运过程； 与药物分布有关的可饱和的血浆/组织蛋白 结合过程； 酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。
五、非线性动力学参数的求算
1. Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算
dC Vm C dt K m C
Lineweaver-Burk方程式： Hanes-Woolf方程式： Eadie-Hofstee方程式：
非线性药物动力学
非线性药物动力学的识别
静脉注射高中低3种剂量 高、中、低三种不同剂量，单次用药后的t1/2是否基本一致。如基本一 致则属于线性动力学药物，如t1/2明显随剂量的增加而延长，则属于非线性 动力学药物。
1、t1/2判断
2、AUC判断
可用单剂用药AUC0-或多剂用药达稳态后的AUC0- 线性：符合一级速率过程，AUC=C0/k,故AUC/剂量 高、中、低三种剂量比 值基本相等 非线性：根据非线性动力学特征，AUC/剂量 高、中、低三种剂量比值不等， 随剂量增高比值显著增大
3、Css判断
线性：Css/剂量 高、中、低三种剂量比值基本相等 非线性：Css/剂量 高、中、低三种剂量比值不等，随剂量增高比值显著增 大
4、血药浓度/剂量判断 高、中、低不同剂量给药后，取血样时间t相同，以血药浓度/剂量的比 值对时间t作图。 线性： 高、中、低三条线基本重合 非线性：高、中、低三条线不重合，如静脉给药
非线性药物动力学 (nonlinear pharmacokinetics)
掌握：
1.非线性药物动力学特点
2. 非线性药物学识别
非线性动力学
少数药物如苯妥英、双香豆素、阿司匹林、乙醇 的动力学行为遵循零级动力学或米氏动力学，即 非线性动力学。
这类药物在临床应用时应特别审慎，剂量的少许 增加会引起血药浓度的急剧增加，从而导致药物 中毒。
血 药 浓 度 /剂 量
血 药 浓 度 /剂 量
高 中
低
O
线性三条线基本重高 Leabharlann 低非线性三条线不重t
O
t
新药I期临床实验要在健康志愿者中进行耐受性 试验和药代动力学试验，均需进行高、中、低 三个不同剂量单次给药和连续给药试验，则可 用药代动力学试验所得的参数判断被试验药物
第十一章 非线性药物动力学
第十一章 非线性药物动力学
第一节 概述 第二节 非线性药物动力学方程 第三节 函数方程及Vm和Km的计算 第四节 动力学参数的计算
1
第一节 概述
一、非线性药物动力学定义：
药物的体内过程不服从一级速度过程，为遵循米 氏方程的动力学过程，称为非线性动力学，也称 剂量依赖药物动力学、饱和动力学或容量限制动 力学
4）从药－时曲线中求算动力学参数，从药动学参数的
改变中评价非线性
9
第二节 非线性药物动力学方程
Michealis-Menten方程及意义
dc vm c dt km c
dc ：药物在t 时间的下降速率 dt
vm ：酶促过程理论最大速率
k m ：米氏常数，即达最大速率一半时的血药浓度
10
vm 越大，酶活性越强，难以达到饱和
cdt km c dc vm
取从0─∞积分：
cdt
0 ( vm c )dt
0
c0
vm
则有：
AUC
c02 2vm
c0 vm
km
即AUC与剂量的平方成正比，剂量增大使AUC超比例增大。
27
本章要求
1、掌握非线性药物动力学的定义，特点与识别方法 2、熟悉非线性动力学的参数Vm与Km的估算方法 3、熟悉非线性药物动力学与线性药物动力学的清除
km 越小，剂量对酶饱和影响越大，剂量对非线
性形成有显著作用
vm km
也称药物固有的清除率（Cl int ）
11
当Ｃ很小时，km c
则有：
dc vm c k c dt km
（线性过程）
当Ｃ很大时， c km
则有：
dc dt
vm c c
vm
第一节 概述 第二节 非线性药物动力学方程 第三节 函数方程及Vm和Km的计算 第四节 动力学参数的计算
1
第一节 概述
一、非线性药物动力学定义：
药物的体内过程不服从一级速度过程，为遵循米 氏方程的动力学过程，称为非线性动力学，也称 剂量依赖药物动力学、饱和动力学或容量限制动 力学
4）从药－时曲线中求算动力学参数，从药动学参数的
改变中评价非线性
9
第二节 非线性药物动力学方程
Michealis-Menten方程及意义
dc vm c dt km c
dc ：药物在t 时间的下降速率 dt
vm ：酶促过程理论最大速率
k m ：米氏常数，即达最大速率一半时的血药浓度
10
vm 越大，酶活性越强，难以达到饱和
cdt km c dc vm
取从0─∞积分：
cdt
0 ( vm c )dt
0
c0
vm
则有：
AUC
c02 2vm
c0 vm
km
即AUC与剂量的平方成正比，剂量增大使AUC超比例增大。
27
本章要求
1、掌握非线性药物动力学的定义，特点与识别方法 2、熟悉非线性动力学的参数Vm与Km的估算方法 3、熟悉非线性药物动力学与线性药物动力学的清除
km 越小，剂量对酶饱和影响越大，剂量对非线
性形成有显著作用
vm km
也称药物固有的清除率（Cl int ）
11
当Ｃ很小时，km c
则有：
dc vm c k c dt km
（线性过程）
当Ｃ很大时， c km
则有：
dc dt
vm c c
vm
线性动力学和非线性动力学。
该直线的截距为 ，斜率为 ，由斜率
1
和截距即可求出 V和m
Km
的数值V。m
km Vm
将（9）式两边同时乘以Cm，即得到HanesWoolf公式：
Cm C
t
1 Vm
Cm
km Vm
（10）
以
Cm C
Cm 作图，可以得到一条斜率为
t
1 Vm
截距为 km 的直线，从而可求出Vm、Km等参数。
Vm
例如：一个体重50kg的患者，静脉注射0.5g水 杨酸钠，于不同时间血样品测得血药浓度见表 1，求Vm、Km。
级动力学过程。见图 2.
图2
第三节
血药浓度与时间关系 及参数的计算
一、血药浓度与时间的关系
具非线性消除动力学特点的药物，静脉注射给药 后，血药浓度的经时过程可通过MichaelisMenten方程的积分式来表达。
将(1)式移项，可得：
dC C
(C
K
m
)
Vm
dt
（4）
上式积分后得 ：
C Km ln C Vm.t i （5）
非线性药物动力学的这些特征，主要与药物在高 浓度条件下形成体内药物代谢酶或载体的饱和过 程有关。
非线性药物动力学过程，药物 在较大剂量时的表观消除速率 常数与小剂量时不同，因此不 能根据小剂量时所估算的常数 预估血药浓度。
因为：
具有非线性药物动 力学特征的药物
一般在高浓度下达到饱和过程，则消除减慢。
注意
具有非线性消除过程的药物在体内系统中 的参数Km、Vm，在一定条件下是个常数， 但由于药物体内分布或其他因素受到影响 而变化时，这些参数亦会随之变化。
二、米氏过程的药物动力学特征
动力学模型
动力学模型动力学模型是指应用动力学原理，将某一场景表现为数学模型的一种技术。
它既可以为科学研究服务，也可以为工程实践服务。
动力学模型的核心思想是利用科学原理建立数学模型，将大量复杂的实际过程归纳为数学问题，从而解决实际问题，更快、更有效地获得结果。
一般而言，动力学模型可以分为四类：简单动力学模型、线性动力学模型、非线性动力学模型和复杂动力学模型。
简单动力学模型是指只涉及简单的物理或动力学原理，可以由一组简单的微分方程描述的模型。
简单动力学模型的设计通常不需要进行大量计算，可以快速获得解决方案。
线性动力学模型是指只涉及线性动力学原理，可以由一组线性微分方程描述的模型。
线性动力学模型的设计可以采用现成的解法方法，可以计算出系统的完整状态信息。
非线性动力学模型是指涉及非线性动力学原理，可以由一组非线性微分方程描述的模型。
有关非线性动力学模型的设计，常常需要采用复杂的数值方法，可以模拟系统的时变状态。
最后，复杂动力学模型是指涉及复杂的物理或动力学原理，可以由一组复杂的微分方程描述的模型。
复杂动力学模型的设计常常需要采用系统化的研究方法，并根据实际情况进行调整，以实现较好的结果。
动力学模型可以有效地模拟各种复杂的动态系统，使用它可以确定系统的数学模型，从而更好地了解系统的运行特性，这样可以根据实际情况，有针对性地改变系统的参数，使系统具有最佳性能。
而且，由于采用了动力学模型，可以以更简单快捷的方式用数学形式表达实际情况，进而更好地理解系统的运行特性，从而得出更精准的结论。
此外，动力学模型不仅可以用于系统的分析与模拟，也可以用于系统的解决实际问题，如指导运动、动态控制、设计新服务等。
例如，可以采用动力学模型来分析机器人操作的理想运动轨迹，以达到最佳的操作性能；也可以采用动力学模型来建立一个动态控制系统，以高效地提高操作效率；此外，动力学模型还可以用于交通系统的规划与设计，以促进人们的出行效率。
从以上分析可以看出，动力学模型在各种领域中具有重要的意义。
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当血液中药物浓度下降到一定程度，即转运或消 除过程逐渐脱离饱和过程，此时其消除速度受血 药浓度影响，但下降速度仍不与血浆浓度成正比。
当血浆浓度继续下降到一定值时，血药浓度下降 速度与血药浓度成正比，此时表现出来的特征为 线性特征，如图1。
10mg 1mg
100mg
图1
图中：1mg表示最小剂量即Km>>C的情况，体内 药量和血药浓度下降为一级动力学过程，斜率为Vm/2.303Km；
第11章
BENKE
非线性药物动力学
黄桂华
主要内容
第一节 第二节 第三节
第四节
概述 非线性药物动力学方程 血药浓度与时间关系及参数Km和Vm 的计算 药物动力学参数的计算
第一节 概 述
1.非线性药物动力学的概念 2.非线性药物动力学的特点 3.非线性药物动力学的识别
在药物动力学的研究过程中，不少研究者积累了大 量的研究资料，
产物抑制过程能引起非线性药物动力学。
当一种药物能够诱发自身代谢时，也可产生非线性 药物动力学。
大剂量的消除速率比小剂量的消除速率低，是产 物抑制所导致的非线性药物动力学的典型特征之一。
在零级动力学中消除速率与剂量无关。
在产物抑制所导致的非线性药物动力学中，随剂量 增加，血药浓度衰减速率降低，半衰期延长。
乙酰水杨酸（阿司匹林）、地高辛、肝素、华 法林钠、乙醇、苯妥英、苯海拉明、氯喹、氢 泼尼松、乙酰唑胺、对氨水杨酸等。
非线性药物动力学的特点：
(1)血药浓度和AUC与剂量不成正比； (2)药物的消除不呈现一级动力学特征，即消除动力 学是非线性的； (3)当剂量增加时，消除半衰期延长； (4)其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学 过程； (5)药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。
从中发现有些药物的生物转化、肾小管排泄和胆汁 分泌等均涉及到酶和载体的影响，
从而得出线性动力学无法解释的过程，
由此逐渐形成了药物动力学的两个现代概念-----线 性动力学和非线性动力学。
线性药物动力学的基本特征是血药浓度与体内药物 量（包括各组织间转运量）成正比。
在线性药物动力学中有三个基本假设： (1) 吸收速度为零级或一级速率过程； (2) 药物分布相很快完成(与消除相相比)； (3) 药物在体内消除属一级速率过程。
按下述方式处理数据，进行识别：
香豆素
双香豆素是一种特殊例子。 双香豆素是由产物抑制所导致的非线性药
物动力学的典型药物，当分别静注150mg、 286 mg 及600mg后，发现t1/2从l0h分别增加 到18h及32h，但所有剂量下双香豆素的血 药浓度时程仍为一级动力学。
现已发现下列药物都有与水杨酸相似，可归纳 为非线性动力学的范畴，用非线性动力学模型 来解释。
一般情况下，具有非线性药物动力学特征的药物， 当小剂量给药时，血药浓度较低（ Km>>C ），米 氏动力学过程可以用一级动力学来近似描述；当剂 量增大，体内药物浓度增加时，仍然按一级动力学 过程给药，势必引起中毒反应。
非线性药物动力学的识别方法：
静脉注射一系列不同剂量(如高、中、低三个剂 量)的药物，可得到不同剂量在各个取样点的血 药浓度，即 (ti，Ci)对应数据组。
当药物浓度较高而出现饱和(酶或载体)时的 速率过程称之为非线性速率过程，即受酶活 力限制的速率过程，又叫米曼氏动力学过程。
（Michaelis-Menten）
在多数情况下，涉及容量限制过程的药物 均可显示非线性动力学性质。
容量限制性来自代谢酶及载体系统的饱和性。
载体系统即药物转运过程中(如主动转运、胆汁 排泄、肾小管主动分泌)涉及的载体系统。
非线性药物动力学的这些特征，主要与药物在高 浓度条件下形成体内药物代谢酶或载体的饱和过 程有关。
非线性药物动力学过程，药物 在较大剂量时的表观消除速率 常数与小剂量时不同，因此不 能根据小剂量时所估算的常数 预估血药浓度。
因为：
具有非线性药物动 力学特征的药物
一般在高浓度下达到饱和过程，则消除减慢。
表1：列出了水杨酸和阿司匹 林随给药剂量变化而出现的药 物半衰期变化情况
表1 水杨酸和阿司匹林半衰期的剂量依赖性
药物 水杨酸
阿司匹林
给药剂量(g)
0.25
剂 1.30 量 10-20 增 1.00 加
1.30
给药途径 iv iv iv
oral
t1/2(h)
2.4 半
6.1 衰
19.1
期 延
5.0 长
一是药物降解的酶被饱和 二是与主动转运有关的药物通
过选择膜的载体被饱和。
除容量限定性因素外，引起非线性动力学尚有 其它一些因素，包括代谢产物抑制和酶诱导等。
某些药物的代谢产物消除较慢，当达到足够高的血 药浓度时可竞争性抑制催化原形药物代谢的酶，从 而能够抑制原形药物的自身代谢，此即所谓产物抑 制(product inhibition)。
100mg表示最高剂量所产生的初浓度大大超过Km， 所以开始时血药浓度以恒速下降（零级动力学）。
这些曲线表明：药物初浓度下降50％所需要的时 间（t1/2）并非与剂量无关，事实上将随剂量的增 加而延长。
此图还表明：不管药物开始的剂量是多少，当血药 浓度下降到很低时（比Km低得多），药物的消除 即为一级动力学过程，此时与剂量无关。
通常，在治疗浓度或无明显毒性的血药浓度范围内， 多数药物的的体内过程都属于线性药物动力学的范 畴,药物动力学可用一级或线性过程来表征。
但是，有些药物的体内过程，并不符合上述线性药 物动力学的三个基本假设之一，呈现与线性动力学 不同的药物动力学特征，这种药物动力学特征称为 非线性药物动力学。
非线性药物动力学的概念：
通常体内酶的活性以及载体数量均有一定限度， 当给药剂量及其所产生的体内浓度超过一定的限 度时，酶的催化能力和载体转运能力即达饱和， 故其动力学呈现明显的剂量(浓度)依赖性。
基于上述原因，非线性药物动 力学又称为容量限制动力学、
饱和动力学以及剂量依赖动 力学等。
1965年Levy从文献中发现，水 杨酸盐的消除半衰期随给药剂 量的增加而延长。
当血浆浓度继续下降到一定值时，血药浓度下降 速度与血药浓度成正比，此时表现出来的特征为 线性特征，如图1。
10mg 1mg
100mg
图1
图中：1mg表示最小剂量即Km>>C的情况，体内 药量和血药浓度下降为一级动力学过程，斜率为Vm/2.303Km；
第11章
BENKE
非线性药物动力学
黄桂华
主要内容
第一节 第二节 第三节
第四节
概述 非线性药物动力学方程 血药浓度与时间关系及参数Km和Vm 的计算 药物动力学参数的计算
第一节 概 述
1.非线性药物动力学的概念 2.非线性药物动力学的特点 3.非线性药物动力学的识别
在药物动力学的研究过程中，不少研究者积累了大 量的研究资料，
产物抑制过程能引起非线性药物动力学。
当一种药物能够诱发自身代谢时，也可产生非线性 药物动力学。
大剂量的消除速率比小剂量的消除速率低，是产 物抑制所导致的非线性药物动力学的典型特征之一。
在零级动力学中消除速率与剂量无关。
在产物抑制所导致的非线性药物动力学中，随剂量 增加，血药浓度衰减速率降低，半衰期延长。
乙酰水杨酸（阿司匹林）、地高辛、肝素、华 法林钠、乙醇、苯妥英、苯海拉明、氯喹、氢 泼尼松、乙酰唑胺、对氨水杨酸等。
非线性药物动力学的特点：
(1)血药浓度和AUC与剂量不成正比； (2)药物的消除不呈现一级动力学特征，即消除动力 学是非线性的； (3)当剂量增加时，消除半衰期延长； (4)其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学 过程； (5)药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。
从中发现有些药物的生物转化、肾小管排泄和胆汁 分泌等均涉及到酶和载体的影响，
从而得出线性动力学无法解释的过程，
由此逐渐形成了药物动力学的两个现代概念-----线 性动力学和非线性动力学。
线性药物动力学的基本特征是血药浓度与体内药物 量（包括各组织间转运量）成正比。
在线性药物动力学中有三个基本假设： (1) 吸收速度为零级或一级速率过程； (2) 药物分布相很快完成(与消除相相比)； (3) 药物在体内消除属一级速率过程。
按下述方式处理数据，进行识别：
香豆素
双香豆素是一种特殊例子。 双香豆素是由产物抑制所导致的非线性药
物动力学的典型药物，当分别静注150mg、 286 mg 及600mg后，发现t1/2从l0h分别增加 到18h及32h，但所有剂量下双香豆素的血 药浓度时程仍为一级动力学。
现已发现下列药物都有与水杨酸相似，可归纳 为非线性动力学的范畴，用非线性动力学模型 来解释。
一般情况下，具有非线性药物动力学特征的药物， 当小剂量给药时，血药浓度较低（ Km>>C ），米 氏动力学过程可以用一级动力学来近似描述；当剂 量增大，体内药物浓度增加时，仍然按一级动力学 过程给药，势必引起中毒反应。
非线性药物动力学的识别方法：
静脉注射一系列不同剂量(如高、中、低三个剂 量)的药物，可得到不同剂量在各个取样点的血 药浓度，即 (ti，Ci)对应数据组。
当药物浓度较高而出现饱和(酶或载体)时的 速率过程称之为非线性速率过程，即受酶活 力限制的速率过程，又叫米曼氏动力学过程。
（Michaelis-Menten）
在多数情况下，涉及容量限制过程的药物 均可显示非线性动力学性质。
容量限制性来自代谢酶及载体系统的饱和性。
载体系统即药物转运过程中(如主动转运、胆汁 排泄、肾小管主动分泌)涉及的载体系统。
非线性药物动力学的这些特征，主要与药物在高 浓度条件下形成体内药物代谢酶或载体的饱和过 程有关。
非线性药物动力学过程，药物 在较大剂量时的表观消除速率 常数与小剂量时不同，因此不 能根据小剂量时所估算的常数 预估血药浓度。
因为：
具有非线性药物动 力学特征的药物
一般在高浓度下达到饱和过程，则消除减慢。
表1：列出了水杨酸和阿司匹 林随给药剂量变化而出现的药 物半衰期变化情况
表1 水杨酸和阿司匹林半衰期的剂量依赖性
药物 水杨酸
阿司匹林
给药剂量(g)
0.25
剂 1.30 量 10-20 增 1.00 加
1.30
给药途径 iv iv iv
oral
t1/2(h)
2.4 半
6.1 衰
19.1
期 延
5.0 长
一是药物降解的酶被饱和 二是与主动转运有关的药物通
过选择膜的载体被饱和。
除容量限定性因素外，引起非线性动力学尚有 其它一些因素，包括代谢产物抑制和酶诱导等。
某些药物的代谢产物消除较慢，当达到足够高的血 药浓度时可竞争性抑制催化原形药物代谢的酶，从 而能够抑制原形药物的自身代谢，此即所谓产物抑 制(product inhibition)。
100mg表示最高剂量所产生的初浓度大大超过Km， 所以开始时血药浓度以恒速下降（零级动力学）。
这些曲线表明：药物初浓度下降50％所需要的时 间（t1/2）并非与剂量无关，事实上将随剂量的增 加而延长。
此图还表明：不管药物开始的剂量是多少，当血药 浓度下降到很低时（比Km低得多），药物的消除 即为一级动力学过程，此时与剂量无关。
通常，在治疗浓度或无明显毒性的血药浓度范围内， 多数药物的的体内过程都属于线性药物动力学的范 畴,药物动力学可用一级或线性过程来表征。
但是，有些药物的体内过程，并不符合上述线性药 物动力学的三个基本假设之一，呈现与线性动力学 不同的药物动力学特征，这种药物动力学特征称为 非线性药物动力学。
非线性药物动力学的概念：
通常体内酶的活性以及载体数量均有一定限度， 当给药剂量及其所产生的体内浓度超过一定的限 度时，酶的催化能力和载体转运能力即达饱和， 故其动力学呈现明显的剂量(浓度)依赖性。
基于上述原因，非线性药物动 力学又称为容量限制动力学、
饱和动力学以及剂量依赖动 力学等。
1965年Levy从文献中发现，水 杨酸盐的消除半衰期随给药剂 量的增加而延长。